Prospect Granegis 1 mg comprimate filmate
Producator: Egis Pharmaceuticals PLC
Clasa ATC: Antiemetice și antivomitive, Antagonişti ai serotoninei (5HT ), codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4306/2012/01-02-03 Anexa 2
4307/2012/01-02-03
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Granegis 1 mg comprimate filmate
Granegis 2 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 1 mg sub formă de clorhidrat de granisetron.
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 2 mg sub formă de clorhidrat de granisetron.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 69,38 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 138,76 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Granegis 1 mg: comprimate filmate biconvexe, triunghiulare, de culoare albă, marcate cu „G1” pe una
din feţe.
Granegis 2 mg : comprimate filmate biconvexe, triunghiulare, de culoare albă, marcate cu „G2” pe una
din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Granegis comprimate filmate este indicat la adulți pentru prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi
vărsăturilor acute asociate tratamentului chimioterapiei şi radioterapiei.
Granegis comprimate filmate este indicat la adulţi pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor
întârziate asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
1 mg de două ori pe zi sau 2 mg o dată pe zi, timp de până la o săptămână după radioterapie sau
chimioterapie. Prima doză de Granegis trebuie administrată cu 1 oră înainte de iniţierea terapiei.
Dexametazona a fost utilizată concomitent în doze de până la 20 mg o dată pe zi, administrate pe cale
orală.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea granisetron comprimate la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Nu există date disponibile.
Vârstnici şi insuficienţă renală
Nu sunt necesare precauţii speciale privind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţa crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu
tulburări hepatice. Având în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron
trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece granisetronul poate reduce motilitatea intestinului subţire inferior, pacienţii cu simptome de
obstrucţie intestinală (sub)-acută trebuie monitorizaţi după administrarea acestuia.
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3, şi în cazul granisetron,au fost raportate modificări ale
ECG incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienții cu aritmii preexistente sau tulburări de
conducere cardiacă pot apărea consecinţe clinice. Ca urmare, este necesară precauţie la pacienţii cu
factori de risc cardiac, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie cardiotoxică şi/sau pacienţii
cu tulburări electrolitice concomitente (vezi pct. 4.5).
A fost raportată sensibilitatea încrucişată între antagoniştii receptorilor 5-HT3 (de exemplu dolasetron,
ondansetron).
Lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per fiecare comprimat, adică practic
”nu conține sodiu”.
Sindrom serotoninergic
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic asociate cu utilizarea antagoniștilor receptorilor 5-
HT3, administrați în monoterapie, dar în special concomitent cu alte medicamente serotoninergice
(inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și
noradrenalinei (IRSN)). Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienților cu simptome similare
sindromului serotoninergic.
Copii şi adolescenţi
Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea acestor comprimate la copii şi
adolescenţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre
care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT şi/sau că sunt aritmogene, acestea pot avea consecinţe
clinice (vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la subiecţi sănătoşi nu au evidenţiat nicio interacţiune între granisetron şi
benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină).
În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente între granisetron şi chimioterapii
emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile la pacienţii anesteziaţi.
Medicamente serotoninergice (de exemplu ISRS și IRSN):
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic ulterior utilizării concomitente de antagoniști ai
receptorilor 5-HT3 și alte medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS și IRSN) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea granisetron la femei gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au
evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură
de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea granisetron în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă granisetron sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de precauţie,
alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Granegis.
Fertilitatea
La şobolani, granisetron nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Granegis nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la Granegis sunt cefaleea şi constipaţia, care pot fi
tranzitorii. În cazul Granegis au fost raportate modificări ale ECG, incluzând prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În următorul tabel sunt enumerate reacţiile adverse provenite din studii clinice şi din experienţa de
după punerea pe piaţă a Granegis şi a altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3.
Categoriile de frecvenţă sunt după cum urmează:
Foarte frecvente: ≥ 1/10;
Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10;
Mai puţin frecvente: ≥ 1/1 000 şi < 1/100;
Rare: ≥ 1/10 000 şi < 1/1 000;
Foarte rare: < 1/10 000 ;
Cu frecvență necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile.
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu
anafilaxie, urticarie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Reacţii extrapiramidale
Mai puțin frecvente Sindrom serotoninergic (vezi de asemenea
pct. 4.4 și 4.5)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Constipaţie
Frecvente Diaree
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori crescute ale transaminazelor hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
*Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s-a administrat terapie cu comparator.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Similar altor antagoniști ai receptorilor 5-HT3, au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic
(incluzând alterarea statusului mental, disfuncție autonomă și anomalii neuromusculare) ca urmare a
utilizării concomitente de granisetron și alte medicamente serotoninergice (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
e-mail: [email protected].
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot specific pentru Granegis.
În cazul supradozajului cu comprimate trebuie instituit tratamentul simptomatic.
A fost raportată administrarea unor doze de până la 38,5 mg granisetron sub forma unei singure
injecţii, cu simptome de cefalee uşoară, fără a fi observate alte tulburări.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice și antivomitive, Antagonişti ai serotoninei (5HT ), codul ATC:
A04AA02
Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină
Serotonina este principalul neurotransmiţător responsabil pentru emeza de după chimio- sau
radioterapie. Receptorii 5-HT3 sunt localizaţi în trei zone: terminaţiile nervului vag de la nivelul
tractului gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizate în area postrema şi nucleus
tractus solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator ascendent este
localizat la capătul caudal al ventriculului IV (area postrema). Acestei structuri îi lipseşte o barieră
hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât şi în lichidul
cefalorahidian. Centrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului cerebral. Primeşte
semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal vagal şi simpatic
din intestin.
După expunerea la radiaţii sau la medicamente citotoxice, serotonina (5-HT) este eliberată din celulele
enterocromafine în mucoasa intestinului subţire, care este adiacentă neuronilor aferenţi vagali la
nivelul cărora sunt localizaţi receptorii 5-HT3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin
intermediul receptorilor 5-HT3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin
intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema.
Mecanism de acţiune
Granisetronul este un antiemetic potent şi un antagonist cu selectivitate înaltă faţă de receptorii
5-hidroxitriptamină (5-HT3). Studiile de legare de radioligand au demonstrat că granisetron are o
afinitate neglijabilă pentru alte tipuri de receptori, inclusiv cei serotoninergici 5-HT, şi situsurile de
legare D2 pentru dopamină.
Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie şi radioterapie
S-a demonstrat că granisetron administrat oral previne greaţa şi vărsăturile asociate chimioterapiei la
adulţi.
Greaţa şi vărsăturile postoperatorii
S-a demonstrat că granisetron administrat oral este eficace în prevenirea şi tratamentul stării de greaţă
şi vărsăturilor postoperatorii la adulţi.
Proprietăţi farmacologice ale granisetron
A fost raportată interacţiunea cu neurotropice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale
asupra citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Studiile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora
dintre cele mai importante medicamente narcotice) nu este modificată de granisetron. Deşi s-a
demonstrat că ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetron in vitro, această acţiune
nu este considerată relevantă clinic.
Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5-HT3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4),
acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de semnificaţie clinică la
subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor
clinice la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc
intervalul QT (vezi pct. 4.5).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica după administrarea orală este liniară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi. Este
evident din programul extensiv de stabilire a dozei că eficacitatea antiemetică nu se corelează în mod
neechivoc cu dozele administrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetron.
O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce
priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns la tratament, cât şi durata controlului simptomelor.
Absorbţie
Absorbţia granisetronului este rapidă şi completă după administrarea orală, cu toate că
biodisponibilitatea orală este redusă până la aproximativ 60%, ca urmare a metabolizării la primul pasaj
hepatic. În general, biodisponibilitatea după administrare orală nu este influenţată de alimente.
Distribuţie
Granisetron se distribuie în proporţie mare, cu un volum mediu de distribuţie de aproximativ 3 l/kg.
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare
Granisetron este metabolizat în principal la nivel hepatic prin oxidare urmată de conjugare. Compuşii
majori rezultaţi sunt 7-OH-granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au fost
observate proprietăţi antiemetice pentru 7-OH-granisetron şi indazolin N-demetil granisetron, este
puţin probabil ca aceştia să contribuie semnificativ la activitatea farmacologică a granisetron la om.
Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a granisetron
este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de subfamilia 3A a citocromului P450
(vezi pct. 4.5).
Eliminare
Eliminarea se realizează predominant prin metabolizare hepatică. Excreţia urinară de granisetron
nemodificat este în medie de 12% din doza administrată, iar cea a metaboliţilor este de 47% din doza
administrată. Restul se excretă prin materiile fecale, sub formă de metaboliţi. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică după administrarea orală şi intravenoasă este de aproximativ 9 ore, cu o mare
variabilitate interindividuală.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, datele arată că parametrii farmacocinetici după
administrarea intravenoasă în doză unică sunt, în general, similari celor obţinuţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică secundară afectării hepatice de cauză neoplazică, clearance-ul
plasmatic total după administrarea unei doze intravenoase a fost de aproximativ două ori mai mic
comparativ cu cel al pacienţilor fără afectare hepatică. În pofida acestor modificări, nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Aceste comprimate nu sunt recomandate pentru utilizare la copii și adolescenți.
Pacienți vârstnici
La pacienţi vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, parametrii farmacocinetici au
fost în aceleaşi limite ca la pacienţii non-vârstnici.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere şi genotoxicitatea. Studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om atunci când este utilizat în dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, atunci când este
administrat în doze mai mari şi timp îndelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus.
Un studiu realizat pe canale ionice ale celulei miocardice umane reproduse genetic a arătat că
granisetron are potenţialul de a afecta repolarizarea cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu HERG.
S-a arătat că granisetronul blochează ambele canale de sodiu şi de potasiu, care este posibil să afecteze
atât depolarizarea cât şi repolarizarea prin prelungirea intervalelor PR, QRS şi QT. Aceste date ajută la
clarificarea mecanismelor de acţiune moleculare prin care apar anumite modificări ale ECG (în special
prelungirea QT şi QRS) asociate cu această clasă de medicamente. Oricum, nu există modificări ale
frecvenţei cardiace, tensiunii arteriale sau semne ECG. Dacă totuşi apar unele modificări de regulă
sunt nesemnificative clinic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină PH 101
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Hipromeloză 2910 5 cP
Stearat de magneziu
Film:
Opadry alb II 85F 18378 conţinând:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere PVC(alb)/Al a câte 5, 10 şi 100 (10 x 10) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4306/2012/01-03
4307/2012/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2024