Prospect Grafalon 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Producator: Neovii Biotech GmbH
Clasa ATC: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA04.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7711/2015/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Grafalon 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat conţine 20 mg imunoglobulină de iepure anti-limfocite T umane.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluție limpede până la ușor opalescentă și incoloră până la galben deschis, inodor, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Grafalon este indicat, în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, pentru supresia
celulelor imunocompetente care constituie cauza rejecţiei acute sau a bolii grefă-contra-gazdă.
De obicei, este administrat pentru următoarele indicaţii:
Prevenirea rejecţiei acute de transplant la pacienţi supuşi unor transplanturi alogenice de organe solide.
Grafalon este indicat, în asociere cu alte medicamente imunosupresoare (de exemplu glucocorticosteroizi,
antagonişti ai purinei, inhibitori ai calcineurinei sau inhibitori ai mTOR), pentru intensificarea
imunosupresiei apărute în urma transplantului alogenic de organe solide.
Tratamentul rejecţiei acute rezistente la corticosteroizi, apărută în urma transplantului alogenic de organe
solide
Grafalon este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de rejecţie rezistentă la corticosteroizi, după
transplantul alogenic de organe solide, dacă efectul terapeutic al metilprednisolonului s-a dovedit a fi
nesatisfăcător.
Prevenirea bolii grefă-contra-gazdă (BGCG) la adulţi, după transplantul de celule stem (TCS) alogene
Grafalon este indicat pentru prevenirea bolii grefă-contra-gazdă (BGCG) la adulţi cu afecţiuni
maligne hematologice, în urma transplantului de celule stem de la donatori neînrudiţi, compatibili, în
asociere cu profilaxia standard cu ciclosporină A/metotrexat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Grafalon trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în utilizarea tratamentelor imunosupresoare.
Grafalon trebuie administrat sub control medical calificat.
Doza recomandată
Doza de Grafalon depinde de indicaţie. Recomandările privind dozele depind de greutate.
Prevenirea rejecţiei acute de transplant la pacienţi supuşi unor transplanturi alogenice de organe solide
Intervalul de dozaj recomandat pentru Grafalon este de 2 – 5 mg/kg şi zi. Dozele cele mai frecvente aparţin
intervalului 3 – 4 mg/kg şi zi. Tratamentul trebuie început în ziua efectuării transplantului, pre-, intra- sau
imediat postoperator. În funcţie de starea pacientului, doza zilnică selectată şi regimul imunosupresor
concomitent, durata recomandată a tratamentului este cuprinsă în intervalul 5 – 14 zile.
Tratamentul rejecţiei acute rezistente la corticosteroizi, apărută în urma transplantului alogenic de organe
solide
Intervalul de dozaj recomandat pentru Grafalon este de 3 – 5 mg/kg şi zi. Dozajele cele mai frecvente sunt
cuprinse în intervalul 3 – 4 mg/kg şi zi. Durata tratamentului variază în funcţie de organul transplantat şi de
răspunsul clinic, de obicei fiind cuprinsă între 5 şi 14 zile.
Prevenirea bolii grefă-contra-gazdă (BGCG) la adulţi, după transplantul de celule stem (TCS) alogene
Ca parte a regimurilor de condiţionare mieloablative pentru transplantul de celule stem, doza de Grafalon
recomandată este de 20 mg/kg şi zi, administrată de obicei cu 3 zile înainte până la cu o zi înaintea TCS.
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind
dozele. Informațiile disponibile indică faptul că pacienții copii și adolescenți nu necesită scheme de dozare
diferite de cele pentru pacienții adulți.
Mod de administrare
Grafalon este un concentrat hipotonic de soluţie perfuzabilă cu pH de 3,7 ± 0,3 şi nu este
destinat injectării directe. Produsul trebuie diluat în soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
înaintea administrării pe cale intravenoasă la pacient. Este recomandat un raport de diluție de 1:7 (pentru 1
ml de Grafalon se adaugă 6 ml de soluție de clorură de sodiu) pentru a asigura nivelul necesar de
osmolalitate. În caz de diluții mai mari și astfel valori pH mai ridicate ale soluției de perfuzie, se pot forma
particule. Nu este permisă utilizarea soluţiilor care conţin particule vizibile.
Timpul standard de perfuzie în transplantul de organe solide este de 4 ore, în timp ce în
transplantul de celule stem se recomandă o durată de perfuzie de 4 până la 12 ore. În cazul
administrării intraoperatorii, de obicei s-a utilizat un timp de perfuzie de 0,5 – 2 ore.
În timpul administrării, pacientul trebuie monitorizat strict în vederea identificării simptomelor de
hipersensibilitate sau anafilaxie. Prima doză de Grafalon trebuie administrată cu o viteză redusă de perfuzie
în primele 30 minute. Dacă nu apar simptome de intoleranţă, viteza perfuziei poate fi crescută. În cazul
reacţiilor anafilactice sau anafilactoide, medicul responsabil trebuie să fie pregătit pentru a acţiona cu
promptitudine în cazul unui asemenea eveniment, şi se impune aplicarea tratamentului medical
corespunzător.
În alternativă la perfuzia printr-un cateter venos central, se poate alege o venă periferică mare, cu flux
crescut. Pentru a ameliora toleranţa sistemică şi locală se recomandă administrarea metilprednisolonului
şi/sau a antihistaminicelor. Trebuie luate în considerare aplicarea măsurilor igienice standard la locul
injectării, reducerea vitezei de perfuzie şi/sau modificarea locului de acces venos.
Heparina sodică nu trebuie adăugată la soluţia perfuzabilă de Grafalon sau administrată pe aceeaşi cale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).
Grafalon este contraindicat la pacienţii cu infecţii bacteriene, virale sau micotice şi parazitare, care nu sunt
sub control terapeutic adecvat.
Grafalon este contraindicat la pacienţii cu transplant de organe solide care prezintă trombocitopenie severă,
sub 50000 trombocite/l, deoarece Grafalon poate accentua trombocitopenia şi prin urmare poate creşte
riscul de hemoragie.
Grafalon este contraindicat la pacienţi cu tumori maligne, cu excepţia cazurilor în care transplantul de celule
stem este efectuat ca parte a tratamentului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii cărora li se administrează Grafalon trebuie trataţi în unităţi prevăzute cu personal şi care dispun de
laborator adecvat şi resurse medicale de suport pentru a asigura tratamentul de urgenţă, dacă este necesar.
Tratamentul cu Grafalon trebuie administrat şi monitorizat sub control medical calificat.
Reacţii de hipersensibilitate
S-au raportat reacţii de hipersensibilitate în cazul administrării Grafalon.
Înaintea primei administrări a Grafalon, se recomandă să se determine dacă pacientul are în antecedente o
predispoziţie la alergii, în special la proteine de iepure.
În cazul repetării expunerii sub forma tratamentului repetat cu Grafalon sau cu produse care conţin
imunoglobuline de iepure de la alţi producători, există un risc crescut de apariţie a unei reacţii anafilactice
datorită sensibilizării posibile în timpul tratamentului precedent.
Trombocitopenie severă
Tratamentul cu Grafalon trebuie întrerupt sau oprit la pacienţii cu transplant de organe solide care prezintă
trombocitopenie severă (sub 50000 trombocite/l), deoarece Grafalon poate accentua trombocitopenia şi prin
urmare poate creşte riscul de hemoragie. Personalul clinicii trebuie să fie pregătit în vederea aplicării
măsurilor de urgenţă corespunzătoare.
Tulburări hepatice
Grafalon trebuie administrat cu atenţie specială la pacienţii cu hepatopatii. Coagulopatiile preexistente pot
constitui factori agravanţi. Se recomandă monitorizarea atentă a trombocitelor şi a parametrilor de coagulare.
Tulburări cardiovasculare
Grafalon trebuie administrat cu atenţie specială la pacienţii cu tulburări cardiovasculare cunoscute sau
suspectate. La pacienţii cu hipotensiune arterială sau decompensare cardiacă cu simptome ortostatice (de
exemplu pierderea conştienţei, stare de slăbiciune, vărsături, greaţă) trebuie luată în considerare încetinirea
sau întreruperea perfuziei.
Infecţii
În general, terapia imunosupresoare creşte riscul de infecţii. Pacienţii cărora li se administrează Grafalon
prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor bacteriene, virale, micotice şi/sau parazitare. Sunt indicate
monitorizarea şi măsurile de tratament adecvate.
Vaccinare
În timpul tratamentului cu Grafalon, pacienţii trebuie atenţionaţi cu privire la faptul că vaccinările cu virusuri
inactivate pot fi mai puţin eficace. Vaccinările cu virusuri vii atenuate sunt contraindicate la pacienţii cu
imunosupresie.
Atenţionare cu privire la agenţii infecţioşi
Măsurile standard de prevenire a infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor preparate din
componente umane includ selecţia donatorilor, screening-ul donărilor individuale în vederea identificării
markerilor specifici de infecţie şi includerea etapelor eficace de fabricare pentru inactivarea sau eliminarea
virusurilor. Cu toate acestea, când se administrează medicamente preparate din componente umane, nu se
poate exclude complet posibilitatea transmiterii agenţilor infecţioşi. Acest aspect este, de asemenea, valabil
în cazul virusurilor sau al altor agenţi patogeni necunoscuţi sau nou-apăruţi.
Măsurile întreprinse pentru Grafalon sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate, cum sunt virusul
imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC), precum și în cazul
virusurilor neîncapsulate, pentru virusul hepatitei A şi parvovirusul B19.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.
Medicamente imunosupresoare
Pe lângă Grafalon, se administrează concomitent, de rutină, alte medicamente imunosupresoare.
Nu s-au observat interacţiuni directe între Grafalon şi corticosteroizi, antagonişti ai purinei,
inhibitori ai calcineurinei sau inhibitori ai mTOR. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a
acestor medicamente poate creşte riscul de infecţie, trombocitopenie şi anemie. Prin urmare, pacienţii
cărora li se administrează tratamente imunosupresoare asociate trebuie monitorizaţi atent şi se
recomandă adaptarea adecvată a regimului terapeutic.
Vaccinare
Vaccinările cu virusuri vii atenuate sunt contraindicate la pacienţii cu imunosupresie. Răspunsul anticorpic la
alte vaccinuri poate fi diminuat (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu sunt disponibile date cu privire la animale. Nu sunt disponibile date clinice privind administrarea la femei
gravide sau care alăptează.
Sarcina
Riscul potenţial pentru făt este necunoscut. Medicamentul trebuie prescris cu prudenţă la femeile gravide.
Alăptarea
Cu toate acestea, este posibil ca imunoglobulinele umane să străbată bariera placentară sau să fie excretate
prin laptele matern. Prin urmare, decizia de administrare la femeile gravide sau care alăptează trebuie făcută
de către medicul curant şi trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului beneficiu/risc.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Grafalon este un produs pe bază de imunoglobuline, cu proprietăţi imunosupresoare. Reacţiile adverse
binecunoscute, specifice clasei, includ simptome legate de eliberarea de citokine, reacţii de hipersensibilitate
cum sunt anafilaxia şi alte reacţii alergice, sensibilitate crescută la infecţii şi apariţia tumorilor maligne.
Natura şi frecvenţa reacţiilor adverse descrise la acest punct au fost analizate într-o analiză integrată privind
siguranţa, pe baza a 6 studii clinice în care au fost incluşi 242 pacienţi cu indicaţii privind prevenirea rejecţiei
la pacienţii cu transplant renal (136 pacienţi) şi pregătirea înaintea transplantului alogen de celule stem (106
pacienţi). 94% dintre pacienţii analizaţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Modelul reacţiilor adverse
raportate reflectă în parte complicaţiile frecvente care apar în mod obişnuit după procedurile respective, după
transplant renal (infecţie la nivelul tractului urinar, insuficienţă renală) şi după transplantul alogen de celule
stem (pancitopenie, inflamaţie la nivelul mucoasei).
În tabelul de mai jos, reacţiile adverse raportate în cazul Grafalon sunt enumerate şi clasificate în funcţie de
frecvenţă şi de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Grupele de frecvenţă sunt definite conform
convenţiei următoare:
foarte frecvente (1/10),
frecvente (1/100 şi <1>
mai puţin frecvente (1/1000 şi <1>
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţii adverse în cazul Grafalon
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente infecţie cu CMV (citomegalvirus)*, infecţii ale tractului urinar*
Frecvente sepsis bacterian**, pneumonie**, pielonefrită*, infecţie herpetică,
gripă, candidoză orală, bronşită, rinită, sinuzită, rinofaringită, infecţii
ale pielii
Mai puţin frecvente infecţie la locul introducerii cateterului, infecţie cu virusul Epstein-
Barr, infecţie gastro-intestinală, erizipel, infecţii ale plăgii
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Frecvente tulburări limfoproliferative*
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente anemie
Frecvente pancitopenie**, trombocitopenie, leucopenie
Mai puţin frecvente policitemie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente şoc anafilactic**, reacţie anafilactică, hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente hiperlipidemie
Mai puţin frecvente retenţie de lichide, hipercolesterolemie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente cefalee, tremor
Frecvente parestezie
Tulburări oculare
Frecvente fotofobie
Tulburări cardiace
Frecvente tahicardie
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hiperemie facială
Frecvente hipotensiune arterială*, boală veno-ocluzivă, hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente şoc**, limfocel
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente dispnee
Frecvente tuse, epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente vărsături, greaţă, diaree, dureri abdominale
Frecvente stomatită
Mai puţin frecvente hernie inghinală*, esofagită de reflux, dispepsie
Tulburări hepatobiliare
Frecvente hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente eritem, prurit, erupţii cutanate
Mai puţin frecvente erupţii provocate de medicament
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente mialgie, artralgie, durere lombară, rigiditate musculo-scheletică
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente necroză tubulară renală*, hematurie
Mai puţin frecvente insuficienţă renală**, necroză renală*
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente pirexie**, frisoane
Frecvente astenie, durere toracică, hipertermie, inflamaţia mucoaselor, edem
periferic
Mai puţin frecvente edem
Investigaţii diagnostice
Frecvente creşterea concentraţiilor serice ale creatininei, prezenţa antigenului
virusului citomegalic, creşterea valorilor proteinei C-reactive
Mai puţin frecvente creşterea concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice
* reacţie gravă
** reacţie gravă, în cazuri individuale cu evoluţie letală
Reacţii adverse de interes special
Simptome legate de eliberarea de citokine
Aceste reacţii apar datorită eliberării de citokine şi includ febră, frisoane, cefalee, greaţă, vărsături, tahicardie
şi modificări circulatorii. Aceste reacţii pot fi rezumate sub forma nosologică de sindrom de eliberare de
citokine. Aceste reacţii se observă frecvent în timpul sau după administrarea Grafalon.
De obicei, simptomele sunt uşor de tratat. Se pot administra medicamente profilactice pentru ameliorarea
acestor simptome.
Reacţii de hipersensibilitate
Înainte şi după administrarea medicamentului se observă frecvent reacţii cum sunt hiperemie facială, erupţii
cutanate, eritem, edem, dispnee cu sau fără bronhospasm şi tuse. De obicei, aceste reacţii răspund bine la
tratament. Administrarea medicaţiei profilactice corespunzătoare poate ameliora aceste simptome. Apariţia
anafilaxiei/şocului anafilactic impune oprirea imediată a perfuziei. Boala serului, observată când Grafalon
este administrat pentru tratament de lungă durată şi la un dozaj mai mic, este rareori severă şi de obicei
răspunde bine la tratamentul simptomatic.
Modificări hematologice
După administrarea Grafalon se observă frecvent modificări tranzitorii ale numărului trombocitelor şi
leucocitelor, în alte circumstanţe documentate ca trombocitopenie şi leucopenie.
Anemia se observă foarte frecvent după administrarea Grafalon.
Infecţii
Pacienţii cărora li se administrează tratamente imunosupresoare au o sensibilitate crescută la infecţii. În
primul an după transplantul de organe solide, majoritatea pacienţilor cărora li s-a administrat Grafalon au
dezvoltat infecţii de origine bacteriană, virală sau micotică. Infecţia de tract urinar este o infecţie bacteriană
foarte frecventă; infecţiile virale foarte frecvente sunt provocate de virusul citomegalic (CMV). Infecţiile
raportate frecvent includ sepsis bacterian, pneumonie bacteriană, pielonefrită, infecţii virale herpetice şi
candidoză orală. Infecţiile cu virus Epstein-Barr (VEB), pneumonia cu CMV şi gastroenterita cu CMV sunt
infecţii virale mai puţin frecvente. Candidoza sistemică este o infecţie fungică mai puţin frecventă.
Majoritatea infecţiilor răspund de obicei la tratament. Au existat raportări izolate privind infecţii cu risc vital
sau chiar letale. Monitorizarea adecvată şi tratamentul profilactic pot reduce frecvenţa infecţiilor.
Tumori maligne
Incidenţa tumorilor maligne apărute după tratamentul cu Grafalon este în general scăzută conform studiilor şi
publicaţiilor şi este comparabilă cu incidenţa observată în cazul altor asocieri de medicamente
imunosupresoare. Boala limfoproliferativă post-transplant a fost raportată exclusiv la pacienţii cărora li s-a
efectuat transplant alogen de celule stem (1,7%).
Alte reacţii importante din punct de vedere medical
S-au raportat cazuri rare (mai puţin de 1 la 1000 pacienţi) de hemoliză în legătură cu administrarea Grafalon,
iar în cazuri izolate s-a raportat deces.
Copii și adolescenți
Datele disponibile în prezent sunt limitate. Informațiile disponibile indică faptul că profilul de siguranță al
Grafalon la pacienții copii și adolescenți nu este fundamental diferit de cel observat la adulți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitive-lor Medicale din România http://www.anm.ro/.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj se recomandă utilizarea imediată a antibioticelor cu spectru larg, antimicoticelor şi
tratamentului antiviral. Tratamentul cu Grafalon trebuie întrerupt şi orice alt tratament imunosupresor
concomitent trebuie adaptat în funcţie de hemogramă (în particular, leucocite şi limfocite). Se impune
monitorizarea strictă a numărului trombocitelor şi iniţierea unui tratament substitutiv dacă este necesar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA04.
Grafalon este o globulină de iepure anti-limfocite T umane cu activitatate imunosupresoare. Grafalon este
izolat din serul de iepure imunizat cu limfoblaşti T umani, aparţinând liniei celulare umane Jurkat.
Grafalon este descris ca fiind o soluţie de anticorpi policlonali anti-limfocite T, acţionează direct pe celulele
T, rezultatul fiind o depleţie a acestora.
Studiu privind transplantul de celule stem
Rezultatele unui studiu de urmărire privind transplantul de celule stem, cu durata de doi ani, cu grefe
de la donatori neînrudiţi, compatibili, au arătat că frecvenţa bolii grefă-contra-gazdă acute (BGCGa),
cronice (BGCGc) şi a mortalităţii datorate BGCG a fost scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat
Grafalon, pe lângă profilaxia standard pentru BGCG.
Metode
S-a efectuat un studiu prospectiv, deschis, multicentric, în 10 ţări şi 31 de centre din Europa.
202 pacienţi adulţi cu afecţiuni maligne hematologice au fost repartizaţi randomizat, central, în grupe
de tratament cărora li s-au administrat ciclosporină şi metotrexat, cu sau fără adăugarea suplimentară
de Grafalon. Grafalon în doză de 20 mg/kg a fost administrat cu 3 zile, cu 2 zile şi cu o
zi înaintea TCS. La 201 pacienţi cărora li s-a efectuat transplant cu sânge periferic (n=164; 82%) sau
cu grefe de măduvă osoasă (n=37; 18%) de la donatori neînrudiţi, după condiţionare mieloablativă, s-a
efectuat un set complet de analize, aceştia fiind analizaţi în funcţie de tratamentul repartizat în mod
randomizat (Grafalon n=103, control n=98). Criteriul final principal de evaluare a fost
insuccesul tratamentului precoce: BGCGa severă de grad III-IV sau deces în decurs de 100 de zile de
la efectuarea transplantului.
Rezultate
Adăugarea Grafalon la profilaxia standard pentru BGCG a determinat o scădere a frecvenţei
tuturor formelor de BGCG: BGCGa (grupe de severitate I-IV, II-IV şi III-IV) şi BGCGc (grupe de
severitate, limitată şi extensivă). Nu au existat diferenţe între grupele de tratament cu privire la
recidive, mortalitatea în absenţa recidivelor şi supravieţuirea globală.
Criteriul final principal de evaluare: Frecvenţa insuccesului tratamentului precoce a fost de 21,4%, în
comparaţie cu 34,7% în grupul de control (raportul probabilităţilor ajustat 0,56, IÎ [0,28–1,11];
p=0,0983).
Frecvenţa cumulativă a BGCGa de gradul III–IV a fost de 11,7% în grupul cu Grafalon faţă de
25,5% în grupul de control (riscul relativ ajustat [RR] 0,48, IÎ [0,24-0,96]; p=0,0392). Frecvenţa
cumulativă a BGCGa de gradul II–IV a fost de 33,0% în grupul cu Grafalon faţă de 52,0% în
grupul de control (RR ajustat 0,55, IÎ [0,35-0,85]; p=0,0077).
Frecvenţa cumulativă pe durata de 2 ani a BGCG cronice a fost de 12,2% faţă de 45,0% (RR ajustat
0,196, IÎ [0,10-0,39]; p<0,0001).
Figura 1 Riscul relativ în cazul administrării Grafalon în comparaţie cu grupul de control
pentru parametrii de eficacitate primară şi secundară ajustaţi în funcţie de sursa de
celule stem şi de statusul bolii (valoare de referinţă şi 95%IÎ)
Copii și adolescenți
S-au publicat multiple rapoarte cu privire la utilizarea Grafalon la copii. Aceste rapoarte reflectă experiența
clinică vastă privind utilizarea acestui produs la pacienții copii și adolescenți și sugerează că profilurile de
siguranță și eficacitate la pacienții copii și adolescenți nu sunt fundamental diferite de cele observate la
adulți.
Cu toate acestea, nu există un consens clar cu privire la schema de dozare la copii și adolescenți. La fel ca la
adulți, dozele pentru copii și adolescenți depind de indicație, de schema de administrare, de asocierea cu alte
medicamente imunosupresoare. Acest lucru trebuie luat în considerare de către medici înainte de a decide
schema adecvată de dozare la copii și adolescenți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Grafalon, administrat intravenos, are o biodisponibilitate de 100%.
Grafalon, ca şi celelalte proteine, este supus metabolismului proteic, fără produşi de metabolism
nefiziologici. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al Grafalon este de aproximativ 14 zile (în
cazul administrării de 4 mg/kg timp de 7 zile).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Testele de toxicitate acută au fost efectuate pe iepure şi pe maimuţa Rhesus.
La iepure, chiar după administrarea intravenoasă a câte 900 mg/kg, nu s-au demonstrat modificări patologice
în testele clinice sau hematologice.
La maimuţa Rhesus, după o administrare a câte 100 mg/kg, numai în primele trei zile s-a constatat o uşoară
inhibiţie motorie, o modificare în hemograma granulocitelor neutrofile şi o scădere temporară a
reticulocitelor şi trombocitelor.
Testele de toxicitate sub-acută (cronică) au fost efectuate pe maimuţa Rhesus. Administrarea intravenoasă a
300 şi 500 mg/kg /zi a condus la moartea animalelor în ziua a 7-a (300 mg) şi în ziua a 5-a (500 mg).
Simptomatologia toxică a indicat un şoc anafilactic cu colaps circulator, ca principală cauză a morţii.
Comparativ cu lotul martor, în lotul la care s-a administrat Grafalon, s-a constatat o scădere a numărului
limfocitelor. Din punct de vedere histologic şi hematologic nu au apărut modificări. La nici unul dintre
animalele supuse experimentului, nu s-a constatat activarea organelor limfatice.
În studiile efectuate pe pisici (cărora li s-a administrat Grafalon) nu s-au constatat modificări la nivelul
sistemului nervos central. În cazul pisicilor anesteziate, care au primit Grafalon, nu au apărut efecte
secundare cardio-vasculare.
În plus, Grafalon nu are efect mutagen, lucru demonstrat în trei teste in-vitro diferite, cu şi fără activare
metabolică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat
Acid fosforic (85%) (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Grafalon concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu glucoză, sânge, derivate de sânge,
soluţii care conţin lipide şi heparină sodică.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul în ambalajul intact: 3 ani
Stabilitatea chimică și fizică de utilizare a soluției diluate a fost demonstrată pentru 24 de ore la temperatura
ambiantă. Totuși, din punct de vedere microbiologic, produsul diluat trebuie utilizat imediat. În cazul în care
acesta nu este utilizat imediat, utilizatorul este răspunzător pentru durata și condițiile de păstrare până în
momentul utilizării.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
Pentru instrucţiuni privind prepararea şi administrarea medicamentului, vezi pct. 4.2.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Neovii Biotech GmbH
Am Haag 6+7
82166 Gräfelfing
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7711/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 1998
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2021
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.