Gemcitabină SUN 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Prospect Gemcitabină SUN 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Producator: Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Clasa ATC: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6278/2014/01 Anexa 2

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Gemcitabină SUN 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine gemcitabină 1 g (sub formă de clorhidrat).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare flacon conţine sodiu 17,5 mg.

Un ml soluţie perfuzabilă reconstituită conţine gemcitabină 38 mg (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Masă compactă liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat

local sau metastazat.

Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local sau

metastazat.

Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu carcinom

pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat local sau metastazat. Gemcitabina în

monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.

Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom

ovarian epitelial avansat local sau metastazat, care au prezentant o recădere după un interval liber de cel

puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.

Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu cancer de sân

inoperabil, recurent local sau metastazat care a recidivat după terapia adjuvantă/neoadjuvantă.

Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii

din punct de vedere clinic.

4.2 Doze şi mod de administrare

Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specialist în utilizarea chimioterapiei

antineoplazice.

Doze

Cancer de vezică urinară

Administrare în asociere

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata

de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în

asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 1 după

gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă.

Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de

toxicitate pe care îl manifestă pacientul.

Cancer pancreatic

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata

de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după care

urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,

timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare

ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul.

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici

Monoterapie

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata

de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1

săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se poate efectua

la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă

pacientul.

Administrare în asociere

Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie

intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile). Reducerea dozelor

se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl

manifestă pacientul. Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75-100 mg/m2 o dată la fiecare 3

săptămâni.

Cancer de sân

Administrare în asociere

Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1

sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină (1250 mg/m2)

sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile.

Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de

toxicitate pe care îl manifestă pacientul. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu gemcitabină +

paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel puţin 1500 (x

106/l).

Cancer ovarian

Administrare în asociere

Gemcitabină în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2 în

perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina va fi

administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba concentraţiei

plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se poate efectua la

fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul.

Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei din cauza toxicităţii

Modificarea dozei din cauza toxicităţii non-hematologice

Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiei renale şi hepatice,

pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu

sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul. În general,

în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia simptomelor de greaţă/vărsături,

administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia

medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când medicul apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă

rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.

Modificarea dozei din cauza toxicităţii hematologice

Iniţierea unui ciclu

Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat

hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu,

pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 106/l) şi un număr de

trombocite de 100000 (x 106/l).

În timpul unui ciclu

Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu

recomandările din tabelele următoare:

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în

cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerul vezicii urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza

(x 106/l) (x 106/l) standard de Gemcitabină

SUN (%)

> 1000 şi > 100000 100

500-1000 sau 50000-100000 75

<500 sau < 50000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului decât atunci când numărul absolut de granulocite atinge

cel puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite atinge 50000 (x 106/l).

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de

tratament pentru cancer de sân

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza

(x 106/l) (x 106/l) standard de Gemcitabină

SUN (%)

> 1200 şi > 75000 100

1000-<1200 sau 50000-75000 75

700-<1000 şi ≥50000 50

<700 sau <50000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului

următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de

trombocite atinge 100000 (x 106/l).

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu

de tratament pentru cancer ovarian

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza

(x 106/l) (x 106/l) standard de Gemcitabină

SUN (%)

> 1500 şi ≥ 100000 100

1000-1500 sau 75000-100000 50

<1000 sau < 75000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului

următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de

trombocite atinge 100000 (x 106/l).

Modificările dozei din cauza toxicităţii hematologice în ciclurile următoare, pentru toate indicaţiile

Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului, în cazul

următoarelor toxicităţi hematologice:

• Număr absolut de granulocite < 500 x 106/l pentru mai mult de 5 zile

• Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile

• Neutropenie febrilă

• Număr de trombocite < 25000 x 106/l

• Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână din cauza toxicităţii.

Mod de administrare

Gemcitabină SUN este bine tolerat în timpul perfuzării şi poate fi administrat ambulatoriu. În general,

dacă apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi reîncepută într-un alt vas de sânge. Pacientul

trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece există

date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste

grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienți vârstnici (cu vârsta >65 ani)

Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze că

sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor (vezi

pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani)

Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită

datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptarea (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

S-a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc

toxicitatea.

Toxicitate hematologică

Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie, trombocitopenie

şi anemie.

Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind

numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului

sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă medicamentos (vezi pct.

4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu determină reducerea dozei sau,

rar, întreruperea tratamentului.

După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate

continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.

Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare

atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.

Insuficienţă hepatică şi renală

Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectarea funcţiei

renale, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind

dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism sau

ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.

Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste

virusologice).

Radioterapie concomitentă

Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤ 7 zile): a fost raportată toxicitate

(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).

Vaccinuri cu virusuri vii

Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi

cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă

Cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) cu consecinţe potenţial severe au fost

raportate la pacienţi care au primit gemcitabină ca agent unic sau în asociere cu alţi agenţi chimioterapici.

Hipertensiune acută şi activitate convulsivă au fost semnalate la majoritatea pacienţilor care au primit

gemcitabină şi care au prezentat SEPR, dar ar putea fi prezente şi alte simptome, precum dureri de cap,

letargie, confuzie şi orbire. Diagnosticul este confirmat optim cu ajutorul imagisticii prin rezonanţă

magnetică (RMN). SEPR a fost, în general, reversibil prin instituirea de măsuri de susţinere adecvate.

Tratamentul cu gemcitabină trebuie întrerupt definitiv şi trebuie aplicate măsuri de susţinere, incluzând

controlul tensiunii arteriale şi terapia anticonvulsivă, dacă SEPR apare în timpul terapiei.

Cardiovascular

Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente

cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.

Sindromul de extravazare capilară

Sindromul de extravazare capilară a fost raportat la pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau

în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Afecţiunea este, de obicei, tratabilă dacă este

diagnosticată într-un stadiu timpuriu şi tratată corespunzător, dar au fost raportate cazuri letale.

Afecţiunea implică creşterea sistemică a permeabilităţii capilare, având ca rezultat o ieşire a fluidelor şi

a proteinelor plasmatice prin peretele capilar în interstiţiu. Modificările de laborator includ edem

generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipertensiune arterială severă, insuficienţă renală

acută şi edem pulmonar. În cazul în care sindromul de extravazare capilară apare în timpul tratamentului,

administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri suportive. Sindromul de

extravazare capilară poate să apară în ciclurile de tratament târzii şi a fost asociat în literatura de

specialitate cu sindromul de detresă respiratorie la adult.

Pulmonar

Legat de tratamentul cu gemcitabină au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem

pulmonar, pneumonie interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA).

Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină.

Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.

Renal

Sindrom hemolitic uremic

Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) au fost raportate (date după punerea

pe piață) rar la pacienţii trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o afecţiune care poate pune viaţa

în pericol. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei

hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de

trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat

dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea

tratamentului şi poate fi necesară dializa.

Fertilitate

În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la

şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze

în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind

crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii

datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conţine

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).

Radioterapie

Radioterapie concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) – Toxicitatea asociată cu

această terapie multimodală este dependentă de mai mulţi factori diferiţi, incluzând doza de gemcitabină,

frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, ţesutul

ţintă şi volumul ţintă. Studiile pre-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina are activitate

radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m2 a fost administrată

concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutiv la pacienţi cu cancer

bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub formă de

mucozite severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai ales la pacienţii care au primit

doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm3). Studiile ulterioare au indicat că este

posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice

predictibile, cum este de exemplu studiul de fază II realizat în cancerul pulmonar fără celule mici, în

care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s-a efectuat în asociere cu administrarea de gemcitabină (600

mg/m2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul

terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile

de tumori.

Terapie secvenţială (administrare la interval > 7 zile) – Analiza datelor nu indică vreo creştere a toxicităţii

atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere, cu excepţia

unor cazuri de reactivare a efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu

gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână după

iradiere.

Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu, esofagită, colită şi

pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.

Alte interacţiuni

Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului

de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcină

Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat

efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în studiile la

animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu

excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în timpul

tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se întâmplă.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu

pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.

Fertilitatea

În studiile cu privire la toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la

şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze

în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind

crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii

datorate tratamentului cu gemcitabină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special în

asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să

folosească utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu Gemcitabină SUN includ: greaţă

cu sau fără vărsături, creşterea transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline, raportate

la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50% dintre

pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii

cu cancer bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la aproximativ 25%

dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul dintre

doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de trombocite,

leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).

Date din studii clinice

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>

(≥1/1000 şi <1>

nu poate fi estimată din datele disponibile).

Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date din studiile clinice. În cadrul fiecărei

grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

Infecţii şi infestări Frecvente

• Infecții

Cu frecvenţă necunoscută

• Sepsis

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente

• Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad

4 = 6%).

Supresia medulară este de obicei uşoară până la

moderată şi afectează în special numărul de granulocite

(vezi pct. 4.2 și 4.4)

• Trombocitopenie

• Anemie

Frecvente

• Neutropenie febrilă

Foarte rare

• Trombocitoză

• Microangiopatie trombotică

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare

• Reacţie anafilactoidă

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente

• Anorexie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente

• Cefalee

• Insomnie

• Somnolenţă

Mai puţin frecvente

• Accident vascular cerebral

Foarte rare

• Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă

(vezi pct. 4.4)

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente

• Aritmii, predominant de natură supraventriculară

• Insuficienţă cardiacă

Rare

• Infarct miocardic

Tulburări vasculare Rare

• Semne clinice de vasculită periferică şi

gangrenă

• Hipotensiune arterială

Foarte rare

• Sindrom de extravazare capilară (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte frecvente

mediastinale • Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid

fară tratament

Frecvente

• Tuse

• Rinită

Mai puţin frecvente

• Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)

• Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitor, dar

poate necesita tratament parenteral

Rare

• Edem pulmonar

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

• Sindromul de detresă respiratorie acută a

adultului (vezi pct. 4.4)

Cu frecvență necunoscută

• Eozinofilie pulmonară

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente

• Vărsături

• Greaţă

Frecvente

• Diaree

• Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale

• Constipaţie

Foarte rare

• Colită ischemică

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente

• Creşterea transaminazelor hepatice (ASAT şi

ALAT) şi a fosfatazei alcaline

Frecvente

• Creşterea bilirubinei

Mai puţin frecvente

• Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă

hepatică şi deces

Rare

• Creşterea gama-glutamiltransferazei (GGT)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte frecvente

subcutanat • Erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică

asociate frecvent cu prurit

• Alopecie

Frecvente

• Prurit

• Transpiraţii

Rare

• Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi

erupţii buloase cutanate

• Ulceraţii

• Formarea de vezicule şi leziuni cutanate

• Descuamare

Foarte rare

• Necroliză epidermică toxică

• Sindrom Stevens-Johnson

Cu frecvenţă necunoscută

• Pseudocelulită

Tulburări musculo-scheletice şi ale Frecvente

ţesutului conjunctiv • Dorsalgii

• Mialgii

Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente

• Hematurie

• Proteinurie uşoară

Mai puţin frecvente

• Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)

• Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de Foarte frecvente

administrare • Simptome pseudo-gripale – cele mai frecvente

simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie,

astenie şi anorexie. Tusea, rinita, starea generală

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

de rău, transpiraţiile şi tulburările de somn au

fost, de asemenea, raportate.

• Edeme/edeme periferice-inclusiv edemul facial.

Edemele sunt de obicei reversibile după

întreruperea tratamentului.

Frecvente

• Febră

• Astenie

• Frisoane

Rare

• Reacţii la nivelul locului de injectare – în

principal uşoare

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate Rare

de • Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).

procedurile utilizate • Reactivarea leziunilor post-iradiere

Administrarea în asociere în tratamentul cancerului de sân

Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când

gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse

nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi

neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.

Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel

Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu paclitaxel Braţul de tratament cu gemcitabină

(N=259) plus paclitaxel (N=262)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Biochimice

Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)

Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)

Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6) 82 (31,3) 45 (17,2)*

Non-biochimice

Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)

Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)

Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0

Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)

Neuropatie 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)

senzorială

*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul

de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.

Administrarea în asociere în cancerul vezicii urinare

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină

Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu MVAC Braţul de tratament gemcitabină

(metotrexat, vinblastină, plus cisplatină

doxorubicină şi cisplatină) (N=200)

(N=196)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Biochimice

Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)

Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)

Non-biochimice

Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)

Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)

Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)

Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)

Administrarea în asociere în tratamentul cancerului ovarian

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină

Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu carboplatină Braţul de tratament cu gemcitabină

(N=174) plus carboplatină

(N=175)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Biochimice

Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)

Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)

Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)

Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)

Non-biochimice

Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)

Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)

Infecţie fără 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)

neutropenie

Neuropatia senzorială a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de

monoterapie cu carboplatină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m2

administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat

toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie

monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie

tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.

Citotoxicitatea în culturi celulare

Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule de rozătoare

şi de celule tumorale umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază astfel că aceasta este

citotoxică în principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular),

blocând, în anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro,

citotoxicitatea gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.

Activitate antitumorală în modelele non-clinice

În modelele tumorale la animale, activitatea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de

administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o

activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu administrare

la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale care prezintă o

activitate antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.

Mecanism de acţiune

Metabolism celular şi mecanism de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este

metabolizată intracelular de către nucleozid–kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi trifosfat

(dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN, prin dublă

acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid–reductaza, enzima unică

responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid–trifosfaţii destinaţi sintezei ADN.

Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în

general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea

sa în ADN (auto-potenţializare).

În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,

scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–

polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de ADN

în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se adaugă

un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei de ADN

(terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce în aparenţă

procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.

Date clinice

Cancer de vezică urinară

Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule

tranziţionale avansat local sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe

de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină

(MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al timpului

până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%, respectiv 45,7%,

p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al toxicităţii mai bun

decât MVAC.

Cancer pancreatic

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau

metastazat, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai

mare în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost observată

o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea

logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni

(valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei trataţi cu 5-

fluorouracil.

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local sau

metastazat, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ statistic

mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost observată

o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (valoarea

logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 7,6 la 9,1 luni

(valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu

cisplatină.

Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,

asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului

comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată o

prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la

pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.

În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.

Carcinom ovarian

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial avansat

local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină au fost

randomizaţi pentru a li se administra tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină

(Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6

luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb.

Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul de

tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni (Cb)

(p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.

Cancer de sân

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacienţi cu cancer de sân inoperabil, avansat local

sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în asociere cu

paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia documentată a

bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel

comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea generală a fost de 18,6 luni,

respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii trataţi cu

gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a fost 41,4%,

respectiv de 26,2% (p=0,0002).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de femei

şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45%

aveau cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu cancer pancreatic.

Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi 2592 mg/m2

care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.

Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost

cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de 1000

mg/m2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea perfuziei

şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.

Distribuţie

Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2

pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul

periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de

sex.

Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.

Timp de înjumătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex. Pentru

schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un interval de

5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul administrării repetate,

o dată pe săptămână.

Metabolizare

Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.

Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină

(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti

metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–2’,2’–

difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.

Excreţie

Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi

vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25%

mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi

pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m2, administrată sub formă

de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită

scăderi ale dozei de gemcitabină. Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.

Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m2.

În timpul săptămânii după administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină

administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în

materiile fecale.

Cinetica dFdCTP

Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la

aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:

dozele între 35 şi 350 mg/m2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.

La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt

care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.

Cinetica dFdU

Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de

30 de minute de 1 g gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.

Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.

Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică

prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).

Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.

Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (între 11 şi 22 l/m2)

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).

Distribuţia tisulară: largă.

Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).

Excreţie urinară: integral.

Gemcitabină în asociere cu paclitaxel

Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.

Gemcitabină în asociere cu carboplatină

În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.

Insuficienţă renală

Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte

marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi câini,

principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare şi doză

şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.

Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al

micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze

potenţialul carcinogen.

În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la

şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s-a observat vreun efect al

gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.

Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de

exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a

dezvoltării peri- şi postnatale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol (E 421)

Acetat de sodiu trihidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Ambalat pentru comercializare:

3 ani

După reconstituire:

Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului în utilizare a fost demonstrată pentru 24 de ore, la

temperatura de 30C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul nu este

utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului devin

responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperatura de

30C.

Soluţia de gemcitabină reconstituită nu trebuie păstrată la frigider, deoarece poate să apară cristalizarea.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile după reconstituire de păstrare ale medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon profilat a 50 ml, din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop din cauciuc brombutilic şi cu capsă

de 20 mm.

Mărimea ambalajului: un flacon a 50 ml.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Reconstituirea soluţiei

Soluţia salină izotonă fără conservanţi este singurul solvent aprobat pentru reconstituirea soluţiei

perfuzabile de gemcitabină. Cu toate că nu s-au observat incompatibilităţi, amestecarea gemcitabinei cu

alte substanţe pe parcursul reconstituirii sau administrării nu este recomandată. După diluare, limita

superioară a concentraţiei de gemcitabină este 38 mg/ml. Diluarea în concentraţii de peste 38 mg/ml

poate determina dizolvare incompletă şi trebuie evitată.

Pentru reconstituirea medicamentului, se adaugă 25 ml (min.) de soluţie de clorură de sodiu 0,9%

(obţinându-se o concentraţie finală de 38 mg/ml şi un volum de dezlocuire de 1,3 ml). Pe parcursul

reconstituirii soluţiei, solventul trebuie adăugat lent pe peretele flaconului. Apoi se agită pentru

dizolvare. Este posibilă diluarea suplimentară cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%.

După diluare, soluţia perfuzabilă trebuie inspectată vizual pentru observarea particulelor şi a

modificărilor de culoare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, care să nu conţină practic particule în

suspensie.

Manipulare

Trebuie luate măsurile standard de precauţie pentru reconstituirea medicamentelor citotoxice. Prepararea

soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuată de către personal specializat calificat,

care să cunoască medicamentele utilizate, în condiţii care să garanteze protecţia mediului şi, în special,

protecţia personalului care manipulează medicamentele. Este necesar un spaţiu de preparare destinat

exclusiv acestui scop. Este interzis ca în această zonă să se fumeze, mănânce sau bea.

Personalul trebuie să dispună de materiale de manipulare adecvate, mai ales halate de protecţie cu

mâneci lungi, măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi sterile de unică folosinţă, apărători

de protecţie pentru zona de lucru şi saci de colectare a deşeurilor.

Preparatele citotoxice nu trebuie manipulate de personalul medical aflat în stare de graviditate .

Dacă medicamentul ajunge în contact cu ochii, poate apărea o iritaţie severă. În acest caz, ochii trebuie

clătiţi imediat cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, adresaţi-vă unui medic. Dacă soluţia este

vărsată pe piele, clătiţi zona afectată cu apă din abundenţă. Excreţiile şi vărsăturile trebuie manipulate

cu atenţie.

Eliminare

Toate articolele utilizate pentru preparare şi administrare sau care intră în alt mod în contact cu

gemcitabina trebuie să fie eliminate în conformitate cu procedurile standard ale spitalului aplicabile

medicamentelor citotoxice, respectând legislaţia în vigoare cu privire la eliminarea reziduurilor

periculoase.

7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Țările de Jos

8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

6278/2014/01

9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data reînnoirii autorizaţiei Martie 2014

10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2023