Gemcitabină Stada 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Prospect Gemcitabină Stada 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Producator: Stada Arzneimittel AG

Clasa ATC: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10646/2018/01-02-03-04 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Gemcitabină Stada 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine gemcitabină 38 mg (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).

Fiecare flacon a 5,26 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină

echivalent cu gemcitabină 200 mg.

Fiecare flacon a 26,3 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină

echivalent cu gemcitabină 1000 mg.

Fiecare flacon a 39,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină

echivalent cu gemcitabină 1500 mg.

Fiecare flacon a 52,6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină

echivalent cu gemcitabină 2000 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare flacon conține sodiu 3,32 mg/ml (0,144 mmol/ml) și etanol 96% 421 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede incoloră până la uşor gălbuie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Gemcitabina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat local sau metastatic, în

asociere cu cisplatina.

Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local

sau metastatic.

Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu

carcinom pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic. Gemcitabina în

monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.

Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom

ovarian epitelial avansat local sau metastatic, care au prezentant o recădere după un interval fără

recidive de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.

Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul cancerului de sân inoperabil,

recurent local sau metastatic care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul

anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii din punct

de vedere clinic.

4.2 Doze şi mod de administrare

Gemcitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist în utilizarea chimioterapiei

antineoplazice.

Doze

Cancer de vezică urinară

Administrare în asociere

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata

de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în

asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 1 după

gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă.

Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul

toxicităţii individuale.

Cancer pancreatic

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata

de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după care

urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,

timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare

ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.

Cancer pulmonar fără celule mici

Monoterapie

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata

de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1

săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se poate efectua

la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.

Administrare în asociere

Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie

intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile). Reducerea

dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii

individuale.

Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75-100 mg/m2 o dată la fiecare 3 săptămâni.

Cancer de sân

Administrare în asociere

Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1

sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină

(1250 mg/m2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui

ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în

funcţie de gradul toxicităţii individuale. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu gemcitabină +

paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel puţin 1500

(x 106/l).

Cancer ovarian

Administrare în asociere

Gemcitabină în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2 în

perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina

va fi administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba

concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml minut. Reducerea dozelor se poate

efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.

Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei datorită toxicităţii

Modificarea dozei datorită toxicităţii non-hematologice

Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiei renale şi

hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. Reducerea dozelor se poate efectua la

fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale. În general, în

cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia simptomelor de greaţă/vărsături,

administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia

medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când medicul apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă

rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.

Modificarea dozei datorită toxicităţii hematologice

Iniţierea unui ciclu

Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat

hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu,

pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 106/l) şi un număr de

trombocite de 100000 (x 106/l).

În timpul unui ciclu

Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu

recomandările din tabelele următoare:

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în

cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerulvezicii urinare, NSCLCşi cancerul pancreatic

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza

(x 106/l) (x 106/l) standard de gemcitabină(%)

> 1000 şi > 100000 100

500-1000 sau 50000-100000 75

<500 sau < 50000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului decât atunci când numărul absolut de granulocite atinge

cel puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite atinge 50000 (x 106/l).

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de

tratament pentru cancer de sân

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza

(x 106/l) (x 106/l) standard de gemcitabină(%)

> 1200 şi > 75000 100

1000-<1200 sau 50000-75000 75

700-<1000 şi ≥50000 50

<700 sau <50000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului

următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de

trombocite atinge 100000 (x 106/l).

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu

de tratament pentru cancer ovarian

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza

(x 106/l) (x 106/l) standard de gemcitabină(%)

> 1500 şi > 100000 100

1000-1500 sau 75000-100000 50

<1000 sau < 75000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului

următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de

trombocite atinge 100000 (x 106/l).

Modificările dozei datorită toxicităţii hematologice în ciclurile următoare, pentru toate indicaţiile

Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului, în cazul

următoarelor toxicităţi hematologice:

 Număr absolut de granulocite < 500 x 106/l pentru mai mult de 5 zile

 Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile

 Neutropenie febrilă

 Număr de trombocite < 25000 x 106/l

 Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână datorită toxicităţii.

Mod de administrare

Gemcitabină concentrat pentru soluţie perfuzabilă este bine tolerat în timpul perfuzării şi poate fi

administrat ambulatoriu. În general, dacă apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi

administrată într-un alt vas de sânge. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea, vezi pct. 6.6.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece

există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate

la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienți vârstnici (cu vârsta >65 ani)

Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze

că sunt necesare modificări ale dozei la pacienții vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor

pacienţilor (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani)

Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită

datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

 Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

 Alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

S–a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc

toxicitatea.

Toxicitate hematologică

Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie,

trombocitopenie şi anemie.

Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind

numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea

tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este identificată supresia medulară indusă

medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu

determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.

După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate

continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.

Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare

atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.

Insuficienţă hepatică și renală

Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectarea funcţiei

renale, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind

dozele indicate la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, alcoolism

sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.

Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste

virusologice).

Radioterapie concomitentă

Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată toxicitate

(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).

Vaccinuri cu virusuri vii

Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi

cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).

Sindrom encefalopatic posterior reversibil

Cazuri de sindrom encefalopatic posterior reversibil (SEPR) cu consecințe potențial severe au fost

raportate la pacienții tratați cu gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente

chimioterapice. La majoritatea pacienților tratați cu gemcitabină și care au prezentat SEPR au fost

raportate hipertensiune arterială acută și activitate convulsivă, dar pot fi prezente și alte simptome,

cum ar fi cefalee, letargie, confuzie și pierderea vederii. Confirmarea diagnosticului se face în mod

optim prin tehnici de imagistică prin rezonanță magnetică. SEPR a fost în general reversibil prin

aplicarea de măsuri suportive corespunzătoare. Dacă în timpul tratamentului cu gemcitabină apare

SEPR, tratamentul trebuie întrerupt permanent și trebuie adoptate măsuri suportive, inclusiv controlul

tensiunii arteriale și tratament anti convulsiv.

Afectare cardiovasculară

Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente

cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.

Sindrom de extravazare capilară

Sindromul de extravazare capilară a fost raportat la pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau

în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecţiunea este, de obicei, tratabilă

dacă este diagnosticată într-un stadiu timpuriu şi tratată corespunzător, dar au fost raportate cazuri

letale. Afecţiunea implică hiperpermeabilitate capilară sistemică, având ca rezultat o ieşire a fluidelor

şi a proteinelor plasmatice prin peretele capilar în interstiţiu. Caracteristicile clinice includ edem

generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune arterială severă, insuficienţă renală

acută şi edem pulmonar. În cazul în care sindromul de extravazare capilară apare în timpul

tratamentului, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri suportive.

Sindromul de extravazare capilară poate să apară în ciclurile de tratament târzii şi a fost asociat în

literatura de specialitate cu sindromul de detresă respiratorie la adult.

Afectare pulmonară

Legat de tratamentul cu gemcitabină au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem

pulmonar, pneumonie interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA). Dacă apar

astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea

precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.

Afectare renală

Sindrom hemolitic uremic

Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic uremic (SHU) au fost raportate rar (date apărute

după punerea pe piață) la pacienţii trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o tulburare care

poate pune viața în pericol. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie

a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite

de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat

dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea

tratamentului şi poate fi necesară dializa.

Fertilitate

În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii

masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în

timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind

crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a

infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).

Excipienți

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu 7,6 mmol (175 mg) pentru o doză de 2 g. A se avea în vedere la

pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Etanol

Acest medicament contine 421 mg etanol 96%. Acest lucru poate determina reacții adverse legate de

alcool dacă nu este diluat corespunzător. Instrucțiunile privind diluția medicamentului trebuie urmate

cu atenție (vezi pct. 6.6).Acesta poate de asemenea afecta pacienţii care suferă de alcoolism si de

asemnea trebuie avută precauţie in administratrea medicamentului la femeile insărcinate si de

asemenea la pacienţii cu risc cum ar fi pacienţii cu insuficienţă hepatică sau epilepsie. Trebuie luate în

considerare posibilele efecte asupra sistemului nervos central și alte efecte.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).

Radioterapie

Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) – Toxicitatea asociată cu

această terapia multimodală este dependentă de mai mulţi factori diferiţi, incluzând doza de

gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a

radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile pre-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina

are activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m2 a

fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutiv la

pacienţi cu cancer bronho-pulmonar fără celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub

formă de mucozite severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai ales la pacienţii la

care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm3). Studiile ulterioare

au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă

cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de fază II realizat în cancerul pulmonar fără

celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s-a efectuat în asociere cu administrarea de

gemcitabină (600 mg/m2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă

stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu radioterapia

în toate tipurile de tumori.

Terapie secvenţială (administrare la interval > 7 zile) – Analiza datelor nu indică vreo creştere a

toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,

în afară de reactivarea efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu

gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână

după iradiere.

Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi

pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.

Alte interacţiuni

Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului

de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.

Cantitatea de alcool din acest medicament poate influenţa efectul altor medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcină

Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au

evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în

studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul

sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână

gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi

acest lucru se întâmplă.

Alăptare

Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu

pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.

Fertilitate

În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii

masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în

timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind

crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a

infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special

în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să

folosească utilaje până când se poate stabili că nu devin somnolenţi.

Cantitatea de alcool din acest medicament poate influenţa capacitatea dumneavoastra de a conduce

vehicule şi folosirea utilajelor

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu

sau fără vărsături, creşterea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline,

raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50%

dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la

pacienţii cu cancer bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la

aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzare şi intervalul

dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de

trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).

Date din studii clinice

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>

(≥1/1000 şi <1>

Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date din studiile clinice. În cadrul fiecărei

grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente

 Leucopenie (neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4

= 6%).

Supresia medulară este de obicei uşoară până la

moderată şi afectează, în special numărul de granulocite

(vezi pct. 4.2 și 4.4)

 Trombocitopenie

 Anemie

Frecvente

 Neutropenie febrilă

Foarte rare

 Trombocitoză

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare

 Reacţie anafilactoidă

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente

 Anorexie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente

 Cefalee

 Insomnie

 Somnolenţă

Mai puțin frecvente

Accident vascular cerebral

Foarte rare

 Sindrom encefalopatic posterior reversibil (vezi

pct. 4.4)

Tulburări cardiace Mai puțin frecvente

 Aritmii, predominant supraventriculare

 Insuficiență cardiacă

Rare

 Infarct miocardic

Tulburări vasculare Rare

 Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă

 Hipotensiune arterială

Foarte rare

 Sindrom de extravazare capilară (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte frecvente

mediastinale  Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară

tratament

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

Frecvente

 Tuse

 Rinită

Mai puţin frecvente

 Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)

 Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitor, dar

poate necesita tratament parenteral

Rare

 Edem pulmonar

 Sindrom de detresă respiratorie a adultului (vezi

pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente

 Vărsături

 Greaţă

Frecvente

 Diaree

 Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale

 Constipaţie

Foarte rare

 Colită ischemică

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente

 Creştere a valorilor transaminazelor hepatice

(ASAT şi ALAT) şi a fosfatazei alcaline

Frecvente

 Creştere a bilirubinemiei

Mai puțin frecvente

 Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficiență

hepatică și deces

Rare

 Creştere a valorilor gama-glutamiltransferazei

(GGT)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte frecvente

subcutanat  Erupţie cutanată tranzitorie de natură alergică

asociată frecvent cu prurit

 Alopecie

Frecvente

 Prurit

 Transpiraţii

Rare

 Reacții cutanate severe, incluzând descuamări şi

erupţii cutanate buloase

 Ulceraţii

 Formare de vezicule şi leziuni cutanate

 Descuamare

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

Foarte rare

 Necroliză epidermică toxică

 Sindrom Stevens-Johnson

Tulburări musculo-scheletice şi ale Frecvente

ţesutului conjunctiv  Dorsalgie

 Mialgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente

 Hematurie

 Proteinurie uşoară

Mai puțin frecvente

 Insuficiență renală (vezi pct. 4.4)

 Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de Foarte frecvente

administrare  Simptome asemănătoare gripei – cele mai

frecvente simptome sunt: febră, cefalee, frisoane,

mialgie, astenie şi anorexie. Tuse, rinită, stare

generală de rău, transpiraţii şi tulburări de somn

au fost, de asemenea, raportate.

 Edeme/edeme periferice-inclusiv edem facial.

Edemele sunt de obicei reversibile după

întreruperea tratamentului.

Frecvente

 Febră

 Astenie

 Frisoane

Rare

 Reacţii la nivelul locului de injectare – în

principal uşoare

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de Rare

procedurile utilizate  Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).

 Reactivarea leziunilor post-iradiere

Administrarea în asociere în cancerul mamar

Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când

gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse

nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Oboseala şi

neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.

Oboseala, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel

Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu paclitaxel Braţul de tratament cu gemcitabină

(N=259) plus paclitaxel (N=262)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Paraclinice

Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)

Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)

Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6) 82 (31,3) 45 (17,2)*

Clinice

Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)

Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)

Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0

Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6(2,3) 1 (0,4)

Neuropatie 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)

senzorială

*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul

de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.

Administrarea în asociere în cancerul vezicii urinare

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină

Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu MVAC Braţul de tratament gemcitabină plus

(metotrexat, vinblastină, cisplatină

doxorubicină şi cisplatină) (N=200)

(N=196)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Paraclinice

Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)

Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)

Clinice

Greaţă şi vărsături 37 (19) 3(2) 44(22) 0 (0)

Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)

Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)

Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)

Administrarea în asociere în cancerul ovarian

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină

Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu carboplatină Braţul de tratament cu gemcitabină

(N=174) plus carboplatină

(N=175)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Paraclinice

Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)

Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)

Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)

Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84(48,0) 9 (5,1)

Clinice

Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)

Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)

Infecţie fără 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)

neutropenie

Neuropatia senzorială a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de

monoterapie cu carboplatină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*

4.9 Supradozaj

Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m2

administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat

toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie

monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie

tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.

Citotoxicitatea în culturi celulare

Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale de

rozătoare şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază astfel că aceasta este citotoxică în

principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând, în

anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea

gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.

Acţiunea antitumorală în modelele non-clinice

În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de

administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o

activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu

administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale

care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.

Mecanism de acţiune

Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este

metabolizată intracelular de către nucleozid–kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi

trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,

printr-un dublu mecanism de acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă

ribonucleotid–reductaza, enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc

dezoxinucleozid–trifosfaţii destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP

determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea

rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).

În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,

scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–

polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de

ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se

adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei

de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce

în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.

Date clinice

Cancer de vezică urinară

Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule

tranziţionale avansat local sau metastatic a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe

de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină

(MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al

timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%,

respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al

toxicităţii mai bun decât MVAC.

Cancer pancreatic

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau

metastatic, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns semnificativă statistic mai mare în ceea ce

priveşte beneficiul clinic în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De

asemenea, a fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la

0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii

mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină

comparativ cu cei trataţi cu 5-fluorouracil.

Cancer pulmonar fără celule mici

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local

sau metastatic, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ

statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost

observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni

(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la

7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ

cu cei trataţi cu cisplatină.

Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,

asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului

comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost obsevată o

prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la

pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.

În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.

Carcinom ovarian

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial

avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de

platină au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină

(Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la

8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb.

Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul

de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni

(Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.

Cancer de sân

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacienţi cu cancer de sân inoperabil, avansat

local sau metastatic care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în

asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia

documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu

gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea

generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii

trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a

fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de

femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi,

aproximativ 45% aveau cancer pulmonar fără celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu cancer

pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi

2592 mg/m2 care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.

Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost

cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de

1000 mg/m2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea

perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.

Distribuţie

Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2

pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%).

Volumul de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în

compartimentul periferic nu a fost dependent de sex.

Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.

Timp de înjumătăţire plasmatică: Acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.

Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un

interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul

administrării repetate, o dată pe săptămână.

Metabolizare

Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.

Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină

(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti

metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–

2’,2’–difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.

Eliminare

Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi

vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ

25% mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru

bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m2, administrată

sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu

necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.

Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.

Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m2.

În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină

administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în

materiile fecale.

Cinetica dFdCTP

Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la

aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:

dozele între 35 şi 350 mg/m2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.

La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt

care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.

Timpul de înjumătăţire prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.

Cinetica dFdU

Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata

de 30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.

Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.

Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică

prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).

Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.

Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (între 11 şi 22 l/m2)

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).

Distribuţia tisulară: largă.

Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m2 (între 1 şi 4 l/oră/ m2).

Excreţie urinară: integral.

Gemcitabină în asociere cu paclitaxel

Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.

Gemcitabină în asociere cu carboplatină

În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.

Insuficienţă renală

Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte

marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi

câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare

şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.

Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al

micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze

potenţialul carcinogen.

În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii

masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s–a observat vreun efect al

gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.

Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de

exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a

dezvoltării peri- şi post-natale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Etanol 96%

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Ambalajul original: 5 ani.

Soluţia perfuzabilă

A fost demonstrată stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare după diluarea în soluţie

de clorură de sodiu 0,9% pentru 3 zile la 2°C până la 8°C sau la 30°C.

Din punct de vedere microbiologic soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată

imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu

trebuie să fie, în mod normal, mai mari de 24 ore la 2°C până la 8°C, cu excepţia cazului în care

diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere sau diluare vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi cu capsă de aluminiu.

Mărimea ambalajelor

Un flacon a 5,26 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 200 mg.

Un flacon a 26,3 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină

1000 mg.

Un flacon a 39,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină

1500 mg.

Un flacon a 52,6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină

2000 mg.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Gemcitabină Stada 38 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare

(vezi pct. 4.4 ). Se recomandă utilizarea unor vene mari pentru perfuzie pentru a preveni deteriorarea

vasului și extravazarea.

Manipulare

Când se prepară şi se elimină soluţiile perfuzabile trebuie respectate precauţiile uzuale de siguranţă

pentru medicamentele citostatice. Femeile gravide nu ar trebui să manipuleze acest medicament.

Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-o cameră izolată şi trebuie purtată îmbrăcăminte de

protecţie şi mănuşi. Dacă nu există cameră izolată, echipamentul de protecţie va fi suplimentat cu o

mască şi ochelari de protecţie.

Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate să apară o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat şi

cu grijă cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este

vărsată pe piele, se clăteşte cu grijă cu apă din abundenţă.

Instrucţiuni privind diluarea

Singurul solvent aprobat pentru diluarea concentratului steril de gemcitabină concentrat pentru soluție

perfuzabilă este soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi).

Următoarele instrucțiuni de diluare trebuie respectate cu strictețe pentru a evita evenimentele adverse.

1. Se utilizează tehnicile aseptice în timpul diluării gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă

intravenoasă.

2. Gemcitabină Stada concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră sau uşor

gălbuie care conţine 38 mg/ml gemcitabină. Cantitatea totală a concentratului pentru soluție

perfuzabilă necesară pentru un singur pacient trebuie diluată într-un volum adecvat de soluţie

injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi) pentru a evita reacțiile adverse

datorate conținutului de etanol și perfuzatătimp de 30 de minute. Soluția diluată este o soluție clară,

incoloră până la uşor gălbuie.

3. Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate

vizual pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. Dacă se observă

particule, nu se administrează.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Stada Arzneimittel AG

Stadastraße 2-18, D-61118 Bad Vilbel

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10646/2018/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare-August 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2018