Gemcitabină Accord 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Prospect Gemcitabină Accord 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Producator: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Clasa ATC: antineoplazice, analogi ai bazelor pirimidinice. Codul ATC: L01BC05

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11693/2019/01-02-03-04 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor

produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Gemcitabină Accord 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine clorhidrat de gemcitabină echivalent la gemcitabină 100 mg.

Fiecare flacon a 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină

echivalent la gemcitabină 200 mg.

Fiecare flacon a 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină

echivalent la gemcitabină 1000 mg.

Fiecare flacon a 15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină

echivalent la gemcitabină 1500 mg.

Fiecare flacon a 20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină

echivalent la gemcitabină 2000 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

sodiu 9,192 mg/ml (0,4 mmol/ml)

etanol anhidru 440 mg/ml (44 % m/v)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede incoloră până la slab galbenă. pH aproximativ 6,0 – 7,5 şi osmolaritatea soluţiei

reconstituite aproximativ 270 – 330 mOsm/l, după diluare cu soluţie de clorură de sodiu 0,9 % la o

concentraţie de 0,1 mg/ml.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Gemcitabina este indicată pentru tratamentul neoplasmului de vezică urinară avansat loco-regional sau

metastazat, administrată în asociere cu cisplatina.

Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom de pancreas avansat loco-

regional sau metastazat.

Gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii

cu carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat loco-regional sau

metastazat. Gemcitabina administrată în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici

sau la cei cu indice de performanţă 2.

Gemcitabina administrată în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu

carcinom ovarian epitelial avansat loco-regional sau metastazat, care au prezentant o recădere după un

interval fără recidive de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi pe bază de platină.

Gemcitabina administrată în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul neoplasmului mamar

inoperabil, recurent local sau metastazat care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă.

Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii

din punct de vedere clinic.

4.2 Doze şi mod de administrare

Gemcitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist în utilizarea chimioterapiei

antineoplazice.

Dozele recomandate:

Neoplasm de vezică urinară

Administrare în asociere

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata

de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în

asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 1 după

gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă.

Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul

toxicităţii prezentate individual

Neoplasm de pancreas

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata

de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după care

urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,

timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare

ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii prezentate individual.

Carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici

Monoterapie

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata

de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1

săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se poate efectua

la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii prezentate individual.

Administrare în asociere

Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie

intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile). Reducerea

dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii

individuale.

Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75-100 mg/m2 o dată la 3 săptămâni.

Neoplasm mamar

Administrare în asociere

Gemcitabina administrată în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175

mg/m2) în ziua 1 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de

gemcitabină (1250 mg/m2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8

ale fiecărui ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi

ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii prezentate individual. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu

gemcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de

minimum 1500 (x 106/l).

Neoplasm ovarian

Administrare în asociere

Gemcitabină administrată în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină

1000 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile.

Carboplatina va fi administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub

curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml•minut. Reducerea dozelor se

poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii prezentate

individual.

Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei din cauza toxicităţii

Modificarea dozei din cauza toxicităţii non-hematologice

Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi

hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică.

Gemcitabina Accord 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 440 mg

per ml de concentrat. Trebuie să se ţină cont de acest aspect în cazul grupurilor de pacienţi cu risc

crescut, cum sunt pacienţii cu patologii hepatice sau epilepsie (vezi şi pct. 4.4).

Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul

toxicităţii prezentate individual. În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4),

cu excepţia simptomelor de greaţă/vărsături, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar

sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când

medicul apreciază că toxicitatea s-a rezolvat. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi

paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor

respective.

Modificarea dozei din cauza toxicităţii hematologice

Iniţierea unui ciclu

Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat

hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu,

pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de minimum 1500 (x 106/l) şi un număr de

trombocite de 100000 (x 106/l).

În timpul unui ciclu

Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu

recomandările din tabelele următoare:

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu

cisplatină, în cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasmul de vezică urinară,

NSCLC şi neoplasm de pancreas

Număr absolut de Număr de trombocite Procent din doza standard de

granulocite (x 106/l) (x 106/l) gemcitabină (%)

> 1000 şi > 100000 100

500-1000 sau 50000-100000 75

< 500 sau < 50000 Omiterea dozei*

* Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului cu excepţia cazului în care numărul absolut de

granulocite atinge minimum 500 (x106/l) şi numărul de trombocite atinge 50000 (x106/l).

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui

ciclu de tratament pentru neoplasmul mamar

Număr absolut de Număr de trombocite Procent din doza standard de

granulocite (x 106/l) (x 106/l) GEMCITABINĂ (%)

≥ 1200 şi > 75000 100

1000- < 1200 sau 50000-75000 75

700- < 1000 şi ≥ 50000 50

< 700 sau < 50,000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului următor,

atunci când numărul absolut de granulocite atinge minimum 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite

atinge 100000 (x106/l).

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui

ciclu de tratament pentru neoplasm ovarian

Număr absolut de Număr de trombocite (x Procent din doza standard de

granulocite (x 106/l) 106/l) GEMCITABINĂ (%)

> 1500 şi ≥ 100000 100

1000-1500 sau 75000-100000 50

< 1000 sau < 75000 Omiterea dozei *

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului următor,

atunci când numărul absolut de granulocite atinge minimum 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite

atinge 100000 (x106/l).

Modificările dozei din cauza toxicităţii hematologice, efectuată în ciclurile următoare, pentru toate

indicaţiile

Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la iniţierea ciclului, în cazul

următoarelor toxicităţi hematologice:

 Număr absolut de granulocite < 500 x 106/l pentru mai mult de 5 zile

 Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile

 Neutropenie febrilă

 Număr de trombocite < 25000 x 106/l

 Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână din cauza toxicităţii.

Mod de administrare

Gemcitabină concentrat pentru soluţie perfuzabilă este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi

administrată ambulatoriu. În general, în cazul în care apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat

şi administrată într-un alt vas de sânge. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea, vezi pct. 6.6.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece

există date insuficiente obţinute din studiile clinice pentru a permite recomandări clare cu privire la

dozele indicate la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţi vârstnici (cu vârsta >65 ani)

Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze

că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor

(vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani)

Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza

datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.

Atenţie la concentraţie (100 mg/ml), pentru a preveni supradozajul cu potenţial letal.

Gemcitabina Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie să fie diluată. Cantitatea totală de

Gemcitabină Accord 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru fiecare pacient

trebuie diluată cu cel puţin 500 ml de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) până se atinge

concentraţia finală de 0,1 până la 9 mg/ml. (Vezi pct. 6.6 pentru instrucţiunile de diluare).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Gemcitabina Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluată corespunzător înainte de

utilizare. Concentraţia de gemcitabină din Gemcitabina Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă

diferă de concentraţia altor medicamente pe bază de gemcitabină (vezi pct. 6.6 pentru instrucţiunile de

diluare).

Atenţie la concentraţie (100mg/ml), pentru a preveni supradozajul cu potenţial letal.

Gemcitabina Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie să fie diluată. Cantitatea totală de

Gemcitabină Accord 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru fiecare pacient

trebuie diluată cu cel puţin 500 ml de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) până se atinge

concentraţia finală de 0,1 până la 9 mg/ml. (Vezi pct. 6.6 pentru instrucţiunile de diluare).

S-a demonstrat că prelungirea timpului de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc

toxicitatea.

Toxicitate hematologică

Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie,

trombocitopenie şi anemie.

Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind

numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului

sau modificarea acestuia în cazul în care este identificată supresia medulară indusă medicamentos

(vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu determină

reducerea dozei sau, rareori, întreruperea tratamentului.

După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate

continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată, tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.

Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare

atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.

Insuficienţă hepatică

Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism

cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente. Trebuie

efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiilor renale şi hepatice (inclusiv teste virusologice).

Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu insuficienţă

renală, deoarece există date insuficiente provenite din studiile clinice pentru a permite recomandări

clare privind dozele indicate la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Radioterapie efectuată concomitent

Radioterapia efectuată concomitent (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată

toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).

Vaccinuri cu virusuri vii

Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi

cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).

Sistem cardiovascular

Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente

cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.

Sindromul de extravazare capilară (SEC)

Sindromul de extravazare capilară a fost raportat la pacienții care au primit gemcitabina în

monoterapie sau în asocierea cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecțiunea este, în general,

tratabilă dacă este diagnosticată în stadiu incipient și gestionată corespunzător, dar au fost raportate și

cazuri letale. Sindromul implică hiperpermeabilitate capilară sistemică în timpul căreia fluidele și

proteinele din spațiul intravascular se scurg în spațiul interstițial. Manifestările clinice includ edem

generalizat, creștere în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune arterială severă, insuficiență renală

acută si edem pulmonar. Dacă în timpul terapiei apare sindromul de extravazare capilară, tratamentul

cu gemcitabină trebuie întrerupt și trebuie implementate măsuri de susținere. Sindromul de extravazare

capilară poate surveni în timpul ciclurilor ulterioare de tratament şi a fost asociat în literatura de

specialitate cu sindromul de detresă respiratorie a adultului.

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) a fost raportat, de asemenea, la pacienţii

cărora li s-a administrat gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice. SEPR este

un sindrom clinic-radiologic rar cu disfuncție corticală reversibilă și edem subcortical care include o

serie de caracteristici clinice precum afectarea stării de conștiență, convulsii, cefalee, tulburări de

vedere, semne neurologice focale și hipertensiune arterială acută. Acest eveniment este potential

reversibil dacă este recunoscut imediat și este tratat cu măsuri de susținere, controlul tensiunii arteriale,

terapie anticonvulsivanta, și/sau corectarea cauzei în sine (de exemplu întreruperea tratamentului cu

agentul determinant) pentru a evita orice afectare a sistemului nervos central (SNC) sau decesul.

Anomaliile clinice și rezultatele investigațiilor prin rezonanță magnetică nucleară (RMN) asociate sunt

rezolvate în zile până la săptămâni, dacă sunt administrate adecvat. SEPR poate apărea mai târziu în

ciclurile de tratament. Afecțiuni incluzând infecții/sepsis/șoc septic/preeclampsie/eclampsie și boli

autoimune, insuficiență renală cronică și hipertensiune arterială cronică au fost asociate cu SEPR.

Pacienții tratați cu alte medicamente chimioterapice asociate cu SEPR pot fi supuși riscului de a

dezvolta SEPR.

Sistem pulmonar

În relaţie cu tratamentul cu gemcitabină au fost raportate reacţii pulmonare, uneori severe (cum sunt

edemul pulmonar, pneumonia interstiţială sau sindromul de detresă respiratorie al adultului (SDRA).

Etiologia acestor reacţii este necunoscută. În cazul în care apar astfel de reacţii, trebuie luată în

considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere a

funcţiilor vitale poate favoriza ameliorarea stării pacientului.

Sistem renal

Sindromul hemolitic uremic

Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic uremic (SHU) au fost raportate rar (date post

comercializare) la pacienţii trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o afecțiune care poate pune

viața în pericol. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie ale anemiei

hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de

trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat

dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea

tratamentului şi poate fi necesară dializa.

Fertilitate

În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la

şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu

procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere

privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a

infertilităţii cauzate de tratamentul cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).

Sodiu

Gemcitabină Accord 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 206 mg (9,0

mmol) per doză maximă zilnică (2250 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care

urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Etanol

Gemcitabina Accord 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 440 mg

per ml de concentrat. Poate fi nociv pentru pacienţii cunoscuţi cu etilism cronic şi trebuie să se ţină

cont de acest aspect în cazul grupurilor de pacienţi cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu patologii

hepatice sau epilepsie. Trebuie avute în vedere posibilele efecte asupra sistemului nervos central,

precum şi alte efecte.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).

Radioterapie

Terapia administrată concomitent (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) – Toxicitatea

asociată cu această terapia multimodală este dependentă de mai mulţi factori diferiţi, incluzând doza

de gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a

radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile non-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina

are activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m2 a

fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutiv la

pacienţi cu carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, s-au observat efecte toxice

semnificative sub formă de mucozite severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai

ales la pacienţii la care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm3).

Studiile ulterioare au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu

radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de fază II realizat

în carcinomul bronho- pulmonar altul decât cel cu celule mici, în care radioterapia toracică în doze de

66 Gy s-a efectuat în asociere cu administrarea de gemcitabină (600 mg/m2 de 4 ori) şi cisplatină (80

mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic optim pentru

administrarea gemcitabinei în monoterapie în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori.

Terapie secvenţială (administrare la interval > 7 zile) – Analiza datelor nu indică vreo creştere a

toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,

în afară de reactivarea efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu gemcitabină

poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână după iradiere.

Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi

pneumonie) în asociere atât cu terapia administrată concomitent cât şi cu cea secvenţială cu

gemcitabină.

Alte interacţiuni

Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, din cauza

riscului de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.

Cantitatea de alcool din acest medicament poate influenţa efectele altor medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcină

Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile efectuate la animale au

evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în

urma studiilor efectuate la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie

utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate

să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant

dacă totuşi acest lucru se întâmplă.

Alăptare

Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu

pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.

Fertilitate

În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la

şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu

procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere

privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a

infertilităţii cauzate de tratamentul cu gemcitabină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de

a folosi utilaje.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special

în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să

folosească utilaje până când se poate stabili că nu devin somnolenţi.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu sau

fără vărsături, creşterea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline,

raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50%

dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la

pacienţii cu carcinom bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la

aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzare şi intervalul

dintre dozele administrate (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale

numărului de trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).

Date obţinute din studiile clinice

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>

(≥1/1000 şi <1>

Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date obţinute din studiile clinice. În

cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente

limfatice  Leucopenie (neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4 =

6%).

Supresia medulară este de obicei uşoară până la moderată şi

afectează, în special numărul de granulocite (vezi pct. 4.2 și

4.4).

 Trombocitopenie

 Anemie

Frecvente

 Neutropenie febrilă

Foarte rare

 Trombocitoză

 Microangiopatie trombotică

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare

 Reacţie anafilactoidă

Infecții și infestări Frecvente

 Infecții

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

Cu frecvență necunoscută

 Sepsis

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente

 Anorexie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente

 Cefalee

 Insomnie

 Somnolenţă

Mai puţin frecvente

 Accident cerebrovascular

Foarte rare

 Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă

(vezi pct.4.4)

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente

 Aritmii, predominant de natură supraventriculară

 Insuficienţă cardiacă

Rare

 Infarct miocardic

Tulburări vasculare Rare

 Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă

 Hipotensiune arterială

Foarte rare

 Sindrom de extravazare capilară (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte frecvente

mediastinale  Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară

tratament

Frecvente

 Tuse

 Rinită

Mai puţin frecvente

 Pneumonită interstiţială (vezi pct. 4.4)

 Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitor, dar poate

necesita tratament parenteral.

Rare

 Edem pulmonar

 Sindrom de detresă respiratorie a adultului (vezi pct.

4.4.)

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente

 Vărsături

 Greaţă

Frecvente

 Diaree

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

 Stomatită şi ulceraţii bucale

 Constipaţie

Foarte rare

 Colită ischemică

Tulburări hepato-biliare Foarte frecvente

 Creştere a valorilor transaminazelor hepatice (ASAT

şi ALAT) şi a fosfatazei alcaline

Frecvente

 Creştere a bilirubinemiei

Mai puţin frecvente

 Hepatotoxicitate severă, inclusiv insuficienţă

hepatică şi deces

Rare

 Creştere a valorilor gama-glutamiltransferazei (GGT)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte frecvente

subcutanat  Erupţie cutanată tranzitorie de natură alergică

asociată frecvent cu prurit

 Alopecie

Frecvente

 Prurit

 Transpiraţii

Rare

 Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi

erupţii buloase cutanate

 Ulceraţii

 Formare de vezicule şi leziuni cutanate

 Descuamare

Foarte rare

 Necroliză epidermică toxică

 Sindrom Stevens-Johnson

Cu frecvență necunoscută

 Pseudocelulită

Tulburări musculo-scheletice şi Frecvente

ale ţesutului conjunctiv  Dorsalgie

 Mialgie

Tulburări renale şi ale căilor Foarte frecvente

urinare  Hematurie

 Uşoară proteinurie

Mai puţin frecvente

 Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)

 Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente

locului de administrare  Simptome asemănătoare gripei – cele mai frecvente

simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie, astenie şi

anorexie. Au fost, de asemenea, raportate tuse, rinită, stare

generală de rău, transpiraţii şi tulburări de somn.

 Edeme/edeme periferice -inclusiv edem facial.

Edemele sunt de obicei reversibile după întreruperea

tratamentului.

Frecvente

 Febră

 Astenie

 Frisoane

Rare

 Reacţii la nivelul locului de injectare – în principal

uşoare.

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii Rare

legate de procedurile utilizate  Toxicitate cauzată de iradiere (vezi pct. 4.5).

 Reactivarea leziunilor de iradiere

Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului mamar

Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când

gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse

nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi

neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.

Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.

Reacţii adverse de grad 3 şi 4

Paclitaxel versus gemcitabină plus paclitaxel

Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu Braţul de tratament cu

paclitaxel gemcitabină plus paclitaxel

(N=259) (N=262)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Paraclinice

Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)

Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)

Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*

Clinice

Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)

Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)

Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0

Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)

Neuropatie senzitivă 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)

*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul

de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.

Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului de vezică urinară

Reacţii adverse de grad 3 şi 4

MVAC versus gemcitabină plus cisplatină

Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu MVAC Braţul de tratament

(metotrexat, vinblastină, gemcitabină plus cisplatină

doxorubicină şi cisplatină) (N=200)

(N=196)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Paraclinice

Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)

Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)

Clinice

Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)

Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)

Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)

Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)

Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului ovarian

Reacţii adverse de grad 3 şi 4

Carboplatină versus gemcitabină plus carboplatină

Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu Braţul de tratament cu

carboplatină gemcitabină plus carboplatină

(N=174) (N=175)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Paraclinice

Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)

Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)

Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)

Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)

Clinice

Hemoragie 0 (0) 0 (0) 3 (1,8) 0 (0)

Neutropenie febrilă 0 (0) 0 (0) 2 (1,1) 0 (0)

Infecţie fără 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (0,6)

neutropenie

Neuropatia senzitivă a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de

monoterapie cu carboplatină.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată, prin intermediul sistemul

național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected]

4.9 Supradozaj

Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m2

administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat

toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. În cazul în care se suspectează supradozajul,

pacientul trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar,

se instituie tratament de susţinere a funcţiilor vitale.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, analogi ai bazelor pirimidinice. Codul ATC: L01BC05

Activitatea citotoxică în culturi celulare

Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale de

rozătoare şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astfel că aceasta este citotoxică în

principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând, în

anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G /S. In vitro, citotoxicitatea

gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.

Activitatea antitumorală în modelele non-clinice

În modelele tumorale la animale, activitatea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de

administrare.

Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o activitate

antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu administrare la

intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non-letale care prezintă o

activitate antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.

Mecanism de acţiune

Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este

metabolizată intracelular de către nucleozid-kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi

trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,

printr-un dublu mecanism de acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă

ribonucleotid-reductaza, enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc

dezoxinucleozid-trifosfaţii destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP

determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea

rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).

În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,

scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN-

polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de

ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se

adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei

de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce

în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.

Date clinice

Neoplasm de vezică urinară

Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule

tranziţionale avansat loco-regional sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele

două braţe de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/

adriamicină/cisplatină (MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8

luni, p=0,547), al timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns

(49,4%, respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un

profil al toxicităţii mai bun decât MVAC.

Neoplasm de pancreas

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu neoplasm de pancreas avansat loco-

regional sau metastazat, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns semnificativă statistic mai mare în

ceea ce priveşte beneficiul clinic în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022).

De asemenea, a fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de

la 0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii

mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină

comparativ cu cei trataţi cu 5-fluorouracil.

Carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat loco-

regional sau metastazat, gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de

răspuns semnificativ statistic mai mare comparativ cu cisplatina administrată în monoterapie (31,0%,

respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la

progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă

statistic a supravieţuirii mediane de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi

cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu cisplatină. Într-un alt studiu randomizat de fază

III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV, asocierea gemcitabină şi cisplatină a

demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului comparativ cu asocierea cisplatină şi

etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a

timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la pacienţii trataţi cu

gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină. În ambele studii s-a demonstrat

că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.

Carcinom ovarian

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial

avansat loco-regional care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi

de platină au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină

(Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6

luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb.

Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul

de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni

(Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.

Neoplasm mamar

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil, avansat

loco-regional sau metastazat, care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina

administrată în asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până

la progresia documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii

trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese,

supravieţuirea generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR

0,82) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata

generală de răspuns a fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de

femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ

45% aveau carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu

neoplasm de pancreas. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în

intervalul 500 şi 2592 mg/m2 care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.

Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost

cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după administrarea

unei doze de 1000 mg/m2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după

finalizarea perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.

Distribuţie

Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2 pentru

bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%).

Volumul de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în

compartimentul periferic nu a fost dependent de sex.

Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.

Timp de înjumătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute, depinzând de vârstă şi sex.

Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un

interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul

administrării repetate, o dată pe săptămână.

Metabolizare

Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin-dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.

Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono-, di- şi trifosfaţi de gemcitabină

(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti

metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’-dezoxi-2’,2’-

difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.

Eliminare

Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi

vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ

25% mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru

bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m2, administrată

sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu

necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.

Excreţie urinară: mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.

Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m2.

În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92% până la 98% din doza de gemcitabină

administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în

materiile fecale.

Cinetica dFdCTP

Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la

aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:

dozele între 35 şi 350 mg/m2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.

La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt

care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.

Cinetica dFdU

Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de

30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.

Concentraţiile plasmatice minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare

aparentă.

Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică

prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).

Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.

Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (între 11 şi 22 l/m2)

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vss) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).

Distribuţia tisulară: largă.

Clearance-ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m2 (între 1 şi 4 l/oră/ m2).

Excreţie urinară: integral.

Gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel

Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.

Gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină

În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.

Insuficienţă renală

Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/minut şi 80 ml/minut) nu are

efecte marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi

câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare

şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.

Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al

micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze

potenţialul carcinogen.

În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la

şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s-a observat vreun efect al

gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.

Evaluarea studiilor experimentale efectuate la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de

reproducere, de exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei

sarcinii şi a dezvoltării peri- şi post-natale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Macrogol 300

Propilenglicol

Etanol anhidru

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Containerele de PVC pot contamina cu DEHP (di(2-etilhexil)ftalat) soluţia diluată de gemcitabină

concentrat pentru soluţie perfuzabilă păstrată în containere din policlorură de vinil plastifiată. Prin

urmare, pentru prepararea, păstrarea şi administrarea soluţiei diluate trebuie să se utilizeze

echipamente care nu conţin policlorură de vinil.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Ambalajul original:

2 ani.

După deschidere, înainte de diluare:

Fiecare flacon este pentru o singură utilizare şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este

utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.

După diluare:

A fost demonstrată stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare după diluarea în soluţie

de clorură de sodiu 0,9% pentru 60 zile la 25°C şi 2°C până la 8°C.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată

imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu

trebuie să aibă o durată mai mare de 24 ore la 2°C până la 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a

avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere sau după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la slab galbenă. Este ambalat în flacoane a 2 ml din

sticlă incoloră de tip I, prevăzute cu dop din cauciuc de 13 mm şi cu capsă detaşabilă din aluminiu de

13 mm.

Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la slab galbenă. Este ambalat în flacoane a 10 ml

din sticlă incoloră de tip I, prevăzute cu dop din cauciuc de 20 mm şi cu capsă detaşabilă din aluminiu

de 20 mm.

Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la slab galbenă. Este ambalat în flacoane a 15 ml

din sticlă incoloră de tip I, prevăzute cu dop din cauciuc de 20 mm şi cu capsă detaşabilă din aluminiu

de 20 mm.

Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la slab galbenă. Este ambalat în flacoane a 20 ml

din sticlă incoloră de tip I, prevăzute cu dop din cauciuc de 20 mm şi cu capsă detaşabilă din aluminiu

de 20 mm.

Mărimi de ambalaj

Flacon 1 x 2 ml

Flacon 1 x 10 ml

Flacon 1 x 15 ml

Flacon 1 x 20 ml

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Manipulare

Când se prepară şi se elimină soluţiile perfuzabile trebuie respectate precauţiile uzuale de siguranţă

pentru medicamentele citotoxice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-o cameră izolată

şi trebuie purtată îmbrăcăminte de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există cameră izolată, echipamentul de

protecţie va fi suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie.

Dacă preparatul intră în contact cu ochii, poate să apară o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat şi

cu grijă cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este

vărsată pe piele, se clăteşte cu grijă cu apă din abundenţă.

Instrucţiuni privind diluarea

Singurul solvent aprobat pentru diluarea concentratului steril de gemcitabină este soluţia injectabilă de

clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi).

 Se utilizează tehnicile aseptice pentru prepararea gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă

intravenoasă.

 Gemcitabina concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră până la slab

galbenă, cu o concentraţie de gemcitabină 100 mg/ml. Cantitatea totală de Gemcitabină

concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru fiecare pacient trebuie diluată în soluţie

sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Se poate dilua suplimentar cu acelaşi solvent până la

o concentraţie finală de 0,1 până la 9 mg/ml. Concentrația soluției finale diluate utilizând doza

maximă de gemcitabină (~2,25) trebuie să fie de 0,1 până la 9 mg/ml. Concentrația de 4,5

mg/ml (obținută cu 500 mg soluție de solvent) până la 9 mg/ml (obținută cu 250 mg soluție de

solvent) corespunde unei osmolarități de aproximativ 1000 mOsm/kg până la 1700 mOsm/kg.

Soluţia diluată este limpede, incoloră până la slab galbenă.

 Pentru prepararea, păstrarea şi administrarea soluţiei diluate trebuie să se utilizeze echipamente

care nu conţin policlorură de vinil.

Prepararea soluţiei perfuzabile

Gemcitabina Accord 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 100 mg per

ml de soluţie concentrată. Soluţia concentrată trebuie diluată înainte de administrare.

Dacă flacoanele se păstrează în condiţii de refrigerare, numărul necesar de cutii de Gemcitabina 100

mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie păstrate la temperaturi sub 25°C timp de 5 minute

înainte de utilizare. Este posibil să fie nevoie de mai mult de un flacon de Gemcitabina Accord 100

mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient.

Printr-o tehnică aseptică, se extrage cu ajutorul unei seringi calibrate cantitatea necesară de

Gemcitabina 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Cantitatea necesară de Gemcitabina Accord 100 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă se

injectează într-o pungă pentru perfuzie, conţinând soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Agitaţi manual punga pentru perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Se poate dilua suplimentar cu acelaşi

solvent până la o concentraţie finală de 0,1 până la 9 mg/ml.

Similar tuturor medicamentelor destinate administrării parenterale, înainte de administrare

Gemcitabina soluţie perfuzabilă trebuie inspectată vizual pentru observarea particulelor şi a

modificărilor de culoare. În cazul în care se observă particule, nu se administrează. (Vezi pct. 6.3

pentru data de expirare după prima deschidere sau după diluare)

Gemcitabina concentrat pentru soluţie perfuzabilă este strict pentru o singură utilizare. Orice

medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa,

Polonia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11693/2019/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: iulie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2020