Prospect Galsya 8 mg capsule cu eliberare prelungită
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto
Clasa ATC: psihoanaleptice, medicamente anti-demenţă, codul ATC: N06DA04.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8710/2016/01-18 Anexa 2
8711/2016/01-18
8712/2016/01-18
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Galsya 8 mg capsule cu eliberare prelungită
Galsya 16 mg capsule cu eliberare prelungită
Galsya 24 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Galsya 8 mg: fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine galantamină 8 mg (sub formă de bromhidrat).
Galsya 16 mg: fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine galantamină 16 mg (sub formă de bromhidrat).
Galsya 24 mg: fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine galantamină 24 mg (sub formă de bromhidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare prelungită
Galsya 8 mg: capsulă albă, mărimea 2 (lungime: 17,6 mm – 18,4 mm), inscripţionată cu „G8“ pe capac.
Conţine nucleul unui comprimat cu eliberare prelungită, oval, de culoare albă.
Galsya 16 mg: capsulă roz, mărimea 1 (lungime: 19,0 mm – 19,8 mm), inscripţionată cu „G16“ pe capac.
Conţine două nuclee ale unui comprimat cu eliberare prelungită, ovale, de culoare albă.
Galsya 24 mg: capsulă roz-portocalie, mărimea 0 el (lungime: 23,8 mm – 24,6 mm), inscripţionată cu „G24“
pe capac. Conţine trei nuclee ale unui comprimat cu eliberare prelungită, ovale, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Galsya este indicat pentru tratamentul simptomatic al demenţei Alzheimer, forme uşoare şi moderat-severe.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/Vârstnici
Înainte de iniţierea tratamentului
Diagnosticul de demenţă de tip Alzheimer trebuie pus corect, în conformitate cu ghidurile clinice actuale
(vezi pct. 4.4).
Doza iniţială
Doza iniţială recomandată este de 8 mg/zi timp de 4 săptămâni.
Doza de întreţinere
- Tolerabilitatea şi dozarea galantaminei trebuie să fie reevaluate în mod periodic, de preferat în cursul
primelor trei luni de tratament. După aceea, beneficiul clinic al galantaminei şi tolerabilitatea
pacientului la tratament trebuie reevaluate în mod regulat, în concordanţă cu ghidurile terapeutice
actuale. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât beneficiul terapeutic este favorabil şi
pacientul tolerează tratamentul cu galantamină. Întreruperea tratamentului cu galantamină trebuie luată
în considerare atunci când nu se mai evidenţiază efect terapeutic sau atunci când pacientul nu tolerează
tratamentul.
- Doza de întreţinere iniţială este de 16 mg/zi, iar pacienţii trebuie menţinuţi pe 16 mg/zi, timp de cel
puţin 4 săptămâni.
- O creştere a dozei de întreţinere la 24 mg/zi poate fi luată în considerare în mod individual, după
evaluarea adecvată a beneficiului clinic şi a tolerabilităţii.
- La anumiţi pacienţi la care nu se observă o creştere a răspunsului sau care nu tolerează doza de 24 mg
pe zi trebuie luată în considerare reducerea dozei la 16 mg pe zi.
Întreruperea tratamentului
- Nu există efect de rebound după întreruperea bruscă a tratamentului (de exemplu înainte de o
intervenţie chirurgicală).
Trecerea la Galsya capsule cu eliberare prelungită de la comprimate de galantamină
Se recomandă administrarea aceleiaşi doze zilnice totale de galantamină. Pacienţii care trec la administrarea
unei doze unice zilnice, trebuie să utilizeze ultima doză de galantamină comprimate în seara dinaintea
începerii tratamentului cu Galsya capsule cu eliberare prelungită, o dată pe zi, dimineaţa.
Insuficienţă renală
Concentrațiile plasmatice ale galantaminei pot fi crescute la pacienții cu insuficiență renală moderată până la
severă.
La pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mare de 9 ml/min nu este necesară ajustarea dozei.
La pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 9 ml/min, utilizarea galantaminei este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Insuficiență hepatică
Valorile plasmatice ale concentrației de galantamină pot fi crescute la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată până la severă (vezi pct. 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), având la bază datele de
farmacocinetică, se recomandă iniţierea tratamentului cu o capsulă cu eliberare prelungită de 8 mg, o dată pe
zi, la interval de 48 ore, de preferat dimineaţa, timp de o săptămână. După aceea, pacienţii vor utiliza doza de
8 mg o dată pe zi, timp de 4 săptămâni. La aceşti pacienţi, doza zilnică nu trebuie să depăşească 16 mg.
Utilizarea galantaminei este contraindicată la pacienții cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh mai
mare de 9) (vezi pct 4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei.
Tratament concomitent
La pacienţii trataţi cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP2D6 sau CYP3A4, poate fi luată în considerare
reducerea dozelor (vezi pct 4.5).
Copii şi adolescenţi
La copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, nu există indicaţie de tratament.
Mod de administrare
Galsya capsule cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi, dimineaţa, de preferat împreună cu
alimente. Capsulele trebuie înghițite întregi, cu lichide. Capsulele nu trebuie mestecate sau zdrobite.
La pacienţii cu dificultăţi la înghiţire: capsula poate fi deschisă, iar conţinutul poate fi înghițit cu lichid.
Conţinutul capsulei (nucleele comprimatelor) nu trebuie mestecat sau zdrobit.
Pacientul trebuie să consume o cantitate suficientă de lichide în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Deoarece nu există date disponibile despre utilizarea galantaminei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
(scor Child-Pugh mai mare de 9) şi la pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 9 ml/min),
galantamina este contraindicată la aceşti pacienţi. Galantamina este contraindicată la pacienţii care au
disfuncţii semnificative atât renale, cât şi hepatice.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tipuri de demență
Galsya este indicat pentru pacienţii cu formă uşoară până la moderat-severă de demenţă de tip Alzheimer.
Efectul benefic al galantaminei la pacienţii cu alte tipuri de demenţă sau alte forme de deficit de memorie nu
a fost demonstrat. În două studii clinice cu durată de doi ani la subiecţi cu aşa numit deficit cognitiv minor
(tipuri uşoare de deficit de memorie, care nu îndeplinesc criteriile demenţei de tip Alzheimer), tratamentul cu
galantamină nu a demonstrat niciun beneficiu în încetinirea declinului cognitiv, sau în reducerea conversiei
clinice la demenţă. Rata mortalităţii în grupul tratat cu galantamină a fost semnificativ mai mare decât în
grupul placebo, 14/1026 (1,4%) la grupul cu galantamină şi 3/1,022 (0,3%) pacienţi la grupul cu placebo.
Decesele au avut cauze variate. Aproximativ jumătate dintre decesele din grupul galantaminei au survenit ca
rezultat al unor cauze cardiovasculare variate (infarct de miocard, accident vascular cerebral şi moarte
subită). Relevanţa acestei constatări pentru tratamentul pacienţilor cu demenţă Alzheimer este necunoscută.
În studiile pe termen lung, randomizate și controlate cu placebo la 2045 pacienți cu boală Alzheimer ușoară
până la moderată nu s-a observat o creștere a ratei mortalității în grupul tratat cu galantamină. Rata
mortalităţii în grupul tratat cu placebo a fost semnificativ crescută comparativ cu grupul tratat cu
galantamină. Au fost înregistrate 56 decese din 1021 pacienți în grupul tratat cu placebo (5.5%) și 33 decese
din 1024 pacienți (3.2%) din grupul tratat cu galantamină (IÎ 95% și risc 0,58 [0,37 – 0,89]; p=0,011).
Diagnosticul de demenţă Alzheimer trebuie formulat în conformitate cu criteriile actuale, de către medici cu
experienţă în acest domeniu. Tratamentul cu galantamină se va face sub supravegherea unui medic şi trebuie
iniţiat doar dacă există un însoţitor care să monitorizeze în mod periodic ingerarea medicamentului de către
pacient.
Reacții adverse cutanate grave
La pacienții în tratament cu galantamină au fost raportate reacții cutanate grave (sindrom Stevens Johnson și
pustuloză exantematoasă generalizată acută) (vezi pct 4.8). Se recomandă informarea pacienților cu privire la
semnele reacțiilor cutanate severe și necesitatea întreruperii tratamentului cu galantamină la prima apariție a
erupției cutanate.
Monitorizarea greutății corporale
Pacienţii cu boală Alzheimer scad în greutate. Tratamentul cu inhibitori de colinesterază, inclusiv
galantamină, este asociat cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului, greutatea
pacientului trebuie monitorizată.
Situații care necesită precauție
Similar altor colinomimetice, galantamina se va administra cu prudenţă în următoarele situaţii:
Afecţiuni cardiovasculare
Din cauza acţiunii lor farmacologice, colinomimeticele pot avea efecte vagotonice asupra frecvenţei
cardiace, inclusiv bradicardie și toate tipurile de bloc atrioventricular (vezi pct. 4.8). Riscul potenţial poate fi
deosebit de important la pacienţii cu “boală de nod sinusal” sau cu alte tulburări de conducere
supraventriculare sau la cei care utilizează concomitent medicamente care reduc semnificativ frecvenţa
cardiacă, cum sunt digoxina şi beta-blocantele sau pentru pacienţii cu o tulburare electrolitică necorectată (de
exemplu hiperpotasemia, hipopotasemia).
De aceea este necesară prudenţă la administrarea galantaminei la pacienţii cu boli cardiovasculare, de
exemplu în perioada imediată post-infarct miocardic, fibrilaţie atrială nou instalată, bloc cardiac de gradul II
sau superior, angină pectorală instabilă sau insuficienţă cardiacă congestivă, în special clasa NYHA III-IV.
Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc la pacienți care utilizau doze terapeutice de
galantamină și cazuri de torsadă a vârfurilor asociate cu supradozele (vezi pct. 4.9). Prin urmare, galantamina
trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu prelungire a intervalului QTc, la pacienții tratați cu medicamente
care afectează intervalul QTc sau la pacienții cu boală cardiacă preexistentă relevantă sau cu perturbări
electrolitice.
Într-o analiză a studiilor controlate placebo la pacienţii cu demenţă Alzheimer trataţi cu galantamină s-a
observat o incidenţă crescută a unor reacții adverse (vezi pct. 4.8).
Afecţiuni gastrointestinale
Este necesară monitorizarea simptomelor pacienţilor cu risc crescut de a dezvolta ulcer peptic, de exemplu la
cei cu istoric de boală ulceroasă sau la cei predispuşi la aceste afecţiuni, inclusiv pacienţii care utilizează
concomitent medicamente antiiflamatorii nesteroidiene (AINS). Utilizarea galantaminei nu este recomandată
la pacienţii cu obstrucţie gastrointestinală sau la cei care sunt în recuperare dupa o intervenţie chirurgicală
gastrointestinală.
Afecţiuni neurologice
Au fost raportate convulsii asociate administrării galantaminei (vezi pct. 4.8). Activitatea convulsivantă
poate fi, de asemenea, o manifestare a bolii Alzheimer. O creştere a tonusului colinergic poate agrava
simptomele parkinsoniene legate de tulburările extrapiramidale (vezi pct. 4.8).
Într-o analiză a studiilor controlate cu placebo la pacienţii cu demenţă Alzheimer trataţi cu galantamină au
fost observate mai puțin frecvent evenimente cerebrovasculare. (vezi pct. 4.8). Trebuie să se ţină seama de
acest aspect atunci când se administrează galantamină pacienţilor cu boli cerebrovasculare.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Colinomimeticele trebuie recomandate cu prudenţă la pacienţii cu istoric de astm bronșic sever sau boală
pulmonară obstructivă ori infecţii pulmonare active (de exemplu pneumonia).
Tulburări renale şi urinare
Utilizarea galantaminei nu este recomandată la pacienţii cu obstrucție a fluxului urinar sau care sunt în
convalescenţă după o intervenţie chirurgicală la nivelul vezicii urinare.
Intervenții medicale și chirurgicale
Galantamina, fiind o substanţă colinomimetică, este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip
succinilcolinic în timpul anesteziei, în special în cazurile de deficienţă de pseudocolinesterază.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă cu eliberare prelungită, adică
poate fi considerat „fără sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Din cauza mecanismului său de acţiune, galantamina nu trebuie administrată concomitent cu alte
colinomimetice (ca, de exemplu, ambenonium, donezepil, neostigmină, piridostigmină, rivastigimină sau
pilocarpină administrată pe cale sistemică). Galantamina are potenţialul de a antagoniza efectul medicaţiei
anticolinergice. Dacă medicaţia anticolinergică de tip atropinic trebuie întreruptă brusc, există riscul potenţial
de exacerbare a efectelor galantaminei. După cum este de aşteptat în cazul colinomimeticelor, este posibilă o
interacțiune farmacodinamică cu medicamente care reduc semnificativ frecvenţa cardiacă, cum sunt
digoxină, betablocante, unele blocante ale canalelor de calciu şi amiodaronă. Prudenţa este necesară şi în
cazul medicamentelor cu potenţial de apariţie a torsadei vârfurilor. În asemenea cazuri trebuie recomandată
o ECG.
Galantamina, fiind o substanţă colinomimetică, este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip
succinilcolinic în timpul anesteziei, în special în cazurile de deficienţă de pseudocolinesterază.
Interacţiuni farmacocinetice
În eliminarea galantaminei sunt implicate multiple căi metabolice şi excreţia renală. Posibilitatea unor
interacţiuni clinic relevante este scăzută. Totuşi, apariţia unor interacţiuni semnificative poate fi relevantă
clinic în cazuri individuale.
Administrarea concomitentă cu alimentele încetineşte rata de absorbţie a galantaminei, dar nu afectează
gradul de absorbţie. Este recomandat ca Galsya să fie luat împreună cu alimente, pentru a minimiza efectele
secundare colinergice.
Efectul altor medicamente asupra metabolizării galantaminei
Studiile formale de interacţiune au arătat o creştere a biodisponibilităţii galantaminei cu aproximativ 40% în
timpul administrării concomitente de paroxetină (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2D6) şi cu 30% şi
12% în timpul tratamentului concomitent cu ketoconazol şi, respectiv, eritromicină (ambii inhibitori ai
izoenzimei CYP3A4). De aceea, în timpul iniţierii tratamentului cu inhibitori puternici ai izoenzimei
CYP2D6 (de exemplu chinidina, paroxetina, fluoxetina) sau izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ketoconazol
sau ritonavir) pacienţii pot prezenta o creştere a incidenţei reacţiilor secundare colinergice, predominant
greaţă şi vărsături. În aceste condiţii, în funcţie de toleranţă, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de
întreţinere de galantamină (vezi pct. 4.2).
Administrarea memantinei, un antagonist al receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA), în doză de 10 mg o
dată pe zi, timp de două zile, urmată de 10 mg de două ori pe zi, timp de 12 zile, nu a avut efect asupra
farmacocineticii galantaminei capsule cu eliberare prelungită de 16 mg, administrată o dată pe zi, la starea de
echilibru.
Efectul galantaminei asupra metabolismului altor medicamente
Dozele terapeutice de galantamină de 24 mg/zi nu au determinat niciun efect asupra cineticii digoxinei, cu
toate că pot apărea interacţiuni farmacodinamice (vezi, de asemenea, paragraful anterior, Interacţiuni
farmacodinamice).
Dozele terapeutice de galantamină de 24 mg/zi nu au avut niciun efect asupra cineticii şi timpului de
protrombină al warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru galantamină nu sunt disponibile date clinice privind sarcinile expuse riscului. Studiile la animale
evidenţiază toxicitate aupra funcției de reproducere (vezi pct 5.3). Se recomandă precauţie la prescrierea
medicamentului la femeile gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă galantamina se elimină în laptele matern şi nu există studii la femeile care alăptează. De
aceea, femeile tratate cu galantamină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Efectul galantaminei asupra fertilității umane nu a fost evaluat.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Galantamina prezintă o influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Simptomele includ ameţeli şi somnolenţă, în special în timpul primelor săptămâni după
iniţierea tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul următor reflectă datele obținute cu galantamină în opt studii clinice (N = 6502) controlate cu
placebo, dublu-orb, cinci studii clinice deschise (N = 1454), și din rapoarte de după punerea pe piață a
medicamentului.
Cele mai frecvente reacţii adverse observate au fost greaţă (21%) şi vărsături (11%). Aceste reacţii adverse
au apărut mai ales la creşterea dozei, au durat mai puţin de o săptămână în cele mai multe cazuri şi la
majoritatea pacienţilor a fost un singur episod. În aceste cazuri poate fi utilă prescrierea de antiemetice şi
asigurarea unui aport adecvat de lichide.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, placebo-controlat, profilul de siguranță în tratamentul cu doză
zilnică unică de galantamină capsule cu eliberare prelungită a fost similar ca frecvenţă şi natură cu cel
observat în cazul comprimatelor.
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 și <1>
- Mai puţin frecvente (1/1000 și <1>
- Rare (1/10000 și <1>
- Foarte rare (<1>
- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Sisteme şi organe Frecvenţa RA
Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare
frecvente
Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate
imunitar
Tulburări metabolice şi de Scădere a apetitului Deshidratare
nutriţie alimentar
Tulburări psihice Halucinaţii, Halucinaţii vizuale,
depresie halucinaţii auditive
Tulburări ale sistemului Sincopă, Parestezii, disgeuzie,
nervos ameţeli, hipersomnie,
tremor, convulsii*, tulburări
cefalee, extrapiramidale
somnolenţă,
letargie
Tulburări oculare Vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi Tinitus
vestibulare
Tulburări cardiace Bradicardie Extrasistole Bloc
supraventriculare, atrioventric
bloc atrioventricular ular total
de gradul I,
bradicardie sinusală,
palpitaţii
Tulburări vasculare Hipertensiune Hipotensiune
arterială arterială,
Eritem facial
Tulburări gastro- Vărsături, Durere abdominală, Eructaţii
intestinale greaţă durere abdominală
superioară, diaree,
dispepsie,
disconfort
abdominal
Tulburări hepatobiliare Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale Hiperhidroză Sindrom
ţesutului subcutanat Stevens-
Johnson,
pustuloză
exantemato
asă
generalizat
ă acută,
eritem
polimorf
Tulburări musculo- Spasme musculare Slăbiciune musculară
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări generale şi la Fatigabilitate,
nivelul locului de astenie,
administrare indispoziţie
Investigaţii diagnostice Scădere a greutăţii Creştere a
corporale concentraţiilor
plasmatice ale
enzimelor hepatice
Leziuni, intoxicaţii şi Cădere, leziuni
complicaţii legate de
procedurile utilizate
* Reacţiile adverse de clasă raportate la medicamentele antidemenţă de tip inhibitor al acetilcolinesterazei includ
convulsii/crize convulsive (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Se consideră că semnele şi simptomele unui supradozaj semnificativ al galantaminei sunt similare celor
cauzate de supradozajul altor colinomimetice. Aceste efecte implică în general sistemul nervos central,
sistemul nervos parasimpatic şi sinapsele neuromusculare. În plus faţă de slăbiciune musculară sau
fasciculaţii, pot apărea toate sau doar unele dintre semnele crizei colinergice: greaţă severă, vărsături, crampe
gastro-intestinale, sialoree, lăcrimare, urinare, defecare, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială,
colaps şi convulsii. Slăbiciunea musculară accentuată, împreună cu hipersecreţiile traheale şi bronhospasmul
pot duce la compromiterea, cu risc vital, a căilor aeriene.
În rapoartele după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost înregistrate: torsada vârfurilor, alungirea
intervalului QT, bradicardie, tahicardie ventriculară şi scurtă pierdere a stării de conştienţă, determinate de
ingestia inadecvată de galantamină. Într-un caz a fost cunoscută doza ingerată: 8 comprimate a 4 mg (în total,
32 mg) administrate într-o singură zi.
Alte două cazuri de ingestie accidentală a dozei de 32 mg galantamină (cu greaţă, vărsături şi xerostomie,
respectiv greaţă, vărsături şi dureri toracice substernale) şi unul de ingestie a dozei de 40 mg galantamină
(vărsături) au dus la spitalizare pentru perioadă scurtă, pentru observaţie, ulterior rezultând recuperare totală.
Un pacient căruia îi fusese prescrisă doza de 24 mg/zi şi care avea istoric de halucinaţii în ultimii doi ani, a
utilizat 24 mg de două ori pe zi, timp de 34 zile şi a dezvoltat halucinaţii, necesitând spitalizare. Un alt
pacient, căruia i s-a prescris soluţie orală 16 mg/zi, a ingerat din neatenţie 160 mg (40 ml) acuzând, la o oră
după administrare, hipersudoraţie, vărsături, bradicardie şi aproape sincopă, necesitând tratament spitalicesc.
Simptomatologia s-a remis după 24 ore.
Tratament
Ca în orice caz de supradozaj, se recomandă măsuri generale de susţinere. În cazurile severe, pot fi utilizate
anticolinergice, cum este atropina, ca antidot general pentru colinomimetice. Este recomandată o doză
iniţială de 0,5 mg – 1,0 mg administrată intravenos, apoi doze consecutive, în funcţie de răspunsul clinic.
Deoarece strategia de tratament a supradozajului este în continuă evoluţie, se recomandă contactarea unui
centru de urgenţă, pentru aflarea ultimelor recomandări de tratament ale supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, medicamente anti-demenţă, codul ATC: N06DA04.
Mecanism de acțiune
Galantamina, un alcaloid terţiar, este un inhibitor selectiv, competitiv şi reversibil al acetilcolinesterazei. In
plus, galantamina intensifică acţiunea intrinsecă a acetilcolinei asupra receptorilor nicotinici, probabil prin
legarea de un situs alosteric al receptorului. Ca urmare, poate fi obţinută o creştere a activității în sistemul
colinergic, asociată cu îmbunătăţirea funcţiei cognitive, la pacienţii cu demenţă de tip Alzheimer.
Studii clinice
Galsya a fost dezvoltat la început sub formă de comprimate cu eliberare imediată pentru administrare de
două ori pe zi. Dozele eficace de galantamină în aceste studii clinice placebo-controlate cu o durată de 5 luni
până la 6 luni au fost de 16 mg, 24 mg şi 32 mg/zi. Dintre aceste doze, cele de 16 şi 24 mg/zi au fost
apreciate a avea cel mai bun raport beneficiu/risc şi au fost reţinute ca doze de întreţinere recomandate.
Eficacitatea galantaminei a fost demonstrată folosind măsurarea rezultatelor care evaluează cele trei
complexe majore de simptome ale bolii şi o scală globală: ADAS-Cog/11 (măsurarea funcţiei cognitive pe
bază de performanţă), DAD și Inventarul-ADCS-ADL (măsurători ale activităţilor zilnice de bază şi
instrumentale), Inventarul Neuropsihiatric (o scală care măsoară tulburările de comportament) şi CIBIC-plus
(o evaluare globală făcută de un medic şi pe baza unui interviu clinic cu pacientul şi însoţitorul).
Analiza combinată a pacienţilor care răspund la tratament pe baza unei ameliorări de cel puţin 4
puncte în ADAS-Cog/11 comparativ cu valoarea iniţială şi CIBIC-plus neschimbat + ameliorat (1-4) şi
scorul DAD/ADL neschimbat + ameliorat (vezi tabelul de mai jos).
Cel puţin 4 puncte îmbunătăţire faţă de valoarea iniţială în ADAS-Cog/11 şi
CIBIC-plus nemodificat + îmbunătăţit
Schimbare în DAD ≥ 0 Schimbare în inventarul ADCS/ADL ≥ 0
GAL-USA-1 şi GAL-INT-1 (Luna 6) GAL-USA-10 (Luna 5)
Tratament
n (%) Comparaţia cu placebo n (%) Comparaţia cu placebo
pacienţi Dif (95% Valoarea pacienţi Dif (95%IÎ) Valoarea
care au IÎ) p† care au p†
n răspuns n răspuns
ITT clasic
Placebo 422 21 (5,0) 273 18 (6,6)
Gal 16 mg/zi 266 39 (14,7) 8,1 (3,13) 0,003
Gal 24 mg/zi 424 60 (14,2) 9,2 (5,13) <0,001 262 40 (15,3) 8,7 (3,14) 0,002
Trad. LOCF*
Placebo 412 23 (5,6) 261 17 (6,5)
Gal 16 mg/zi 253 36 (14,2) 7,7 (2,13) 0,005
Gal 24 mg/zi 399 58 (14,5) 8,9 (5,13) <0,001 253 40 (15,8) 9,3 (4,15) 0,001
* ITT: Intent To Treat
†Test CMH al diferenţei faţă de placebo
*LOCF: Ultima observaţie urmărită prospectiv
Eficacitatea galantaminei capsule cu eliberare prelungită a fost studiată într-un studiu clinic randomizat,
dublu-orb, controlat placebo, GAL-INT-10, folosind o treaptă de 4 săptămâni în escaladarea dozelor, un
regim flexibil de dozaj de 16 mg/zi sau 24 mg/zi, pe o durată de tratament de 6 luni. Comprimate cu eliberare
imediată de galantamină au fost adăugate ca un braţ de control pozitiv. Eficacitatea a fost evaluată folosind
scalele ADAS-Cog/11 şi CIBIC-plus drept criterii primare compuse de eficacitate şi scalele ADCS-ADL şi
NPI drept criterii finale secundare. Galantamină capsule cu eliberare prelungită (Gal-PR) au demonstrat
ameliorări semnificative statistic în scorul ADAS-Cog/11 comparativ cu placebo, dar nu au fost diferite
statistic în scorul CIBIC-plus comparativ cu placebo. Rezultatele pe scala ADCS-ADL au fost, statistic
semnificativ, mai bune comparativ cu placebo la săptămâna 26.
Analiza combinată a pacienţilor care au răspuns în săptămâna 26 pe baza unei ameliorări de cel puţin
4 puncte faţă de valoarea iniţială în ADAS-Cog/11, scorul total ADL nemodificat + ameliorat (≥ 0) şi
nici o deteriorare în Scorul CIBIC-plus (1-4) (vezi tabelul de mai jos).
GAL-INT-10 Placebo GAL-IR* GAL-PR** Valoarea-p
(n = 245) (n = 225) (n = 238) (GAL-PR** vs. Placebo)
Răspuns compus: n (%) 20 (8,2) 43 (19,1) 38 (16,0) 0,008
* Comprimate cu eliberare imediată
** Capsule cu eliberare prelungită.
Demenţa vasculară sau boala Alzheimer şi boală cerebrovasculară concomitentă
Rezultatele unui studiu de 26 săptămâni, dublu orb, placebo-controlat, în care au fost incluşi pacienţi cu
demenţă vasculară şi cu boală Alzheimer şi boală cerebrovasculară concomitentă (“demenţă mixtă”), indică
faptul că efectul simptomatic al galantaminei se menţine la pacienţii cu boală Alzheimer şi boală
cerebrovasculară concomitentă (vezi pct. 4.4). Într-o analiză de subgrup post-hoc, nu s-au observat efecte
clinice semnificative statistic în subgrupul pacienţilor care prezentau numai demenţă vasculară.
Într-un alt studiu clinic de 26 săptămâni, placebo-controlat la pacienţi cu demenţă vasculară probabilă, nu a
fost demonstrat beneficiul clinic al tratamentului cu galantamină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Galantamina este un produs alcalin cu o constantă de ionizare (pka 8,2). Este slab lipofilică şi are un
coeficient de divizare (Log P) între n-octanol şi soluţie tamponată (ph=12) de 1,09. Solubilitatea în apă
(pH=6) este de 31 mg/ml. Galantamina are trei centre chirale: S, R, S fiind forma care apare în mod natural.
Galantamina este metabolizată parţial la nivelul diferiţilor citocromi, în special de izoenzimele CYP2D6 şi
de CYP3A4. Unii dintre metaboliţii formaţi în timpul degradării galantaminei s-a demonstrat că sunt activi in
vitro dar nu au efect in vivo.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută a galantaminei este mare, 88,5 5,4 %. Capsulele cu eliberare prelungită de
Galsya sunt bioechivalente cu comprimatele cu eliberare imediată administrate de două ori pe zi, în ceea ce
priveşte ASC şi C . Valoarea C este atinsă după 4,4 ore şi este cu aproximativ 24% mai mică decât
24h min max
ceea a comprimatelor. Alimentele nu au un efect semnificativ asupra ASC pentru capsulele cu eliberare
prelungită. C a crescut cu aproape 12 % şi T a crescut cu aproximativ 30 de minute când capsula a fost
max max
administrată după ingestia de alimente. Totuşi, este puţin probabil ca aceste modificări să fie clinic
semnificative.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie este 175 l. Legarea de proteinele plasmatice este redusă, 18%.
Metabolizare
Până la 75% din galantamină este eliminată prin metabolizare. Studii in vitro indică faptul că izoenzima
CYP2D6 este implicată în formarea O-desmetilgalantaminei şi izoenzima CYP3A4 este implicată în
formarea N-oxidgalantaminei. Valorile de excreţie ale radioactivităţii totale în urină şi materiile fecale nu au
fost diferite între metabolizatorii lenţi şi cei rapizi (prin izoenzima CYP2D6). In plasma metabolizatorilor
lenţi şi rapizi, galantamina neschimbată şi glucuronidul său sunt răspunzători pentru cea mai mare parte din
radioactivitatea mostrei. Nici unul dintre metaboliţii activi ai galantaminei (norgalantamina, O-
desmetilgalantamina şi O-desmetilnorgalantamina) nu au putut fi detectaţi în formele lor neconjugate în
plasma metabolizatorilor lenţi şi rapizi, după o doză unică. Norgalantamina a fost detectabilă în plasma
pacienţilor după doze repetate, dar nu a reprezentat mai mult de 10% din concentraţiile de galantamină.
Studiile in vitro au indicat că potenţialul inhibitor al galantaminei în ceea ce priveşte formele principale ale
citocromului P450 uman este foarte scăzut.
Eliminare
Concentraţia plasmatică a galantaminei scade bi-exponenţial, cu un timp de înjumătăţire final în jur de 8-10
ore la subiecţii sănătoşi. După administrarea orală la populaţia ţintă, clearance-ul tipic este de aproximativ
200 ml/min, cu o variabilitate de la un subiect la altul de 30%, aşa cum derivă dintr-o analiză populaţională a
comprimatelor cu eliberare imediată. Şapte zile după o doză orală unică de 4 mg de 3H-galantamină, 90-97%
din radioactivitate este regăsită în urină şi 2,2-6,3% în materiile fecale. După administrare intravenoasă şi
administrare orală, 18-22% din doză a fost excretată ca galantamină nemodificată în urină în 24 ore, cu un
clearance renal de 68,4±22,0 ml/min, ceea ce reprezintă 20-25% din clearance-ul plasmatic total.
Liniaritate/non-liniaritate
Farmacocinetica galantaminei din capsulele cu eliberare prelungită este proporţională cu doza în plaja de
doze studiate de 8 mg până la 24 de mg la grupurile de vârstnici şi tineri.
Caracteristici la pacienţii cu boală Alzheimer
Datele obţinute din studiile clinice indică concentraţii plasmatice ale galantaminei mai mari cu 30-40% la
pacienţii cu Alzheimer, decât la subiecţii tineri sănătoşi, în primul rând din cauza vârstei înaintate şi reducerii
funcţiei renale. Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, clearance-ul la subiecţii femei este cu
20% mai scăzut comparativ cu bărbaţii, Clearance-ul galantaminei la metabolizatorii lenţi pentru izoenzima
CYP2D6 este cu aproape 25% mai scăzut decât la metabolizatorii rapizi, dar nu s-a observat o bimodalitate
în populatie. De aceea, statusul metabolic al pacientului nu este considerat relevant din punct de vedere clinic
în populaţia generală.
Grupe speciale de populație
Insuficiență renală
Eliminarea galantaminei scade cu reducerea clearance-ului la creatinină după cum se observă într-un studiu
la subiecţii cu insuficienţă renală. În comparaţie cu pacienţii cu Alzheimer, valoarea maximă şi medie a
concentraţiilor plasmatice nu sunt crescute la pacienţii cu clearance-ul creatininei de ≥ 9 ml/min. De aceea,
nu se aşteaptă o creştere a numărului de reacţii secundare şi nu sunt necesare ajustări de doze (vezi pct 4.2).
Insuficiență hepatică
Farmacocinetica galantaminei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5-6) a fost
comparabilă cu farmacocinetica la persoanele sănătoase. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor
Child-Pugh 7-9), ASC și timpul de înjumătățire la eliminare al galantaminei au crescut cu aproximativ 30%
(vezi pct 4.2).
Interacţiuni farmacocinetice/farmacodinamice
Nu s-au observat nici un fel de corelaţii aparente între concentraţiile plasmatice medii şi parametrii de
eficacitate (de exemplu modificări în ADAS-Cog/11 şi CIBIC-plus la luna a 6-a), în studii extinse de fază III
cu o schemă de dozaj de 12 şi 16 mg, de două ori pe zi.
Concentraţiile plasmatice la pacienţii care au avut sincope au fost la aceleaşi valori, similar celorlalţi
pacienţi, la aceeaşi doză.
Apariţia senzaţiei de greaţă s-a demonstrat că este corelată cu concentraţii plasmatice maxime mai mari (vezi
pct 4.5).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu evidenţiază un risc deosebit pentru om, altele decât cele anticipate din efectul
farmacodinamic al galantaminei. Această presupunere are la bază studiile convenţionale de siguranţă
farmacologică, toxicitate la doze multiple, genotoxicitate şi potenţial carcinogen.
Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au arătat o uşoară întârziere în dezvoltare la şobolani şi
iepuri, la doze situate sub pragul de toxicitate la femelele însărcinate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Laurilsulfat de sodiu
Copolimer metacrilat de amoniu (tip B)
Hipromeloză
Carbomeri
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Talc
Învelișul capsulei de 8 mg
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Cerneală neagră:
Shelac
Propilenglicol
Soluţie concentrată de amoniu
Oxid negru de fer (E172)
Hidroxid de potasiu
Învelișul capsulei de 16 mg și 24 mg
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneală neagră:
Shelac
Propilenglicol
Soluţie concentrată de amoniu
Oxid negru de fer (E172)
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister din OPA-Al-PVC/Al: 2 ani
Blister din PVC-PE-PVDC/Al: 3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blister (OPA-Al-PVC/Al sau PVC-PE-PVDC/Al): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 și 100 capsule cu
eliberare prelungită.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8710/2016/01-18
8711/2016/01-18
8712/2016/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2023