Prospect Fromilid uno 500 mg comprimate cu eliberare prelungită
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: antiinfecţioase pentru uz sistemic, antibacteriene pentru uz sistemic,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9268/2016/01-02-03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fromilid uno 500 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine claritromicină 500 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
lactoză sodiu
213,75 mg/comprimat 12,85 mg/comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimat de culoare galben – maroniu, de formă ovală, biconvex, ştanţat cu litera „U” pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecţii ale tractului respirator superior (de exemplu angină, sinuzită acută).
Infecţii ale tractului respirator inferior (de exemplu, bronşită acută bacteriană, exacerbare acută a
bronşitei cronice şi pneumonie).
Infecţii cutanate şi ale ţesutului subcutanat.
Fromilid uno este indicat la adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani.
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele şi durata tratamentului depind de tipul infecţiei, locul infecţiei, vârsta pacientului şi răspunsul la
tratament.
Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani: doza uzuală este de 500 mg claritromicină (un comprimat de
Fromilid uno) pe zi. În infecţii mai severe se recomandă 1000 mg claritromicină (2 comprimate Fromilid
uno) pe zi.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani.
Ca urmare, copiilor cu vârsta sub 12 ani li se va administra Fromilid granule pentru suspensie orală.
La pacienții cu insuficiență renală cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, doza de claritromicină
trebuie redusă la jumătate, adică 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de două ori pe zi, în infecții mai severe.
La acești pacienți durata tratamentul trebuie să fie de maxim 14 zile. Deoarece tableta nu poate fi divizată,
doza nu poate fi redusă de la 500 mg pe zi, claritromicina sub formă de comprimat cu eliberare modificată
nu trebuie utilizată în acești pacienți (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Comprimatele nu trebuie sfărâmate. Medicamentul va fi administrat în timpul mesei.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea claritromicinei este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la claritromicină, la alte
macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea claritromicinei în asociere cu alcaloizi din ergot (ergotamină sau dihidroergotamină) este
contraindicată, deoarece poate să apară toxicitate de tip ergot.
Deoarece doza nu poate fi redusă de la 500 mg pe zi, comprimatele de claritromicină cu eliberare
prelungită sunt contraindicate la pacienții cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min. Toate
celelalte formulări pot fi utilizate la această populație de pacienți.
Administrarea claritromicinei concomitent cu midazolam cu administrare orală este contraindicată (vezi
pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de claritromicină şi a oricăruia dintre următoarele medicamente este
contraindicată: astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă şi terfenadină, deoarece acest lucru poate
duce la prelungirea intervalului QT şi la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie
ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu antecedente de interval QT prelungit (prelungire
diagnosticată a intervalului QT, congenitală sau dobândită) sau de aritmii ventriculare cardiace, inclusiv
torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Administrarea concomitentă cu ticagrelor sau a ranolazinei este contraindicată.
Administrarea concomitentă de claritromicină și lomitapidă este contraindicată (vezi pct. 4.5).
Administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine), care sunt metabolizate extensiv
prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), este contraindicată datorită riscului crescut de
apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).
Similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu colchicina
(vezi pct. 4.4 și 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată pacienţilor cu tulburări electrolitice (hipopotasemie sau
hipomagneziemie din cauza riscului de prelungire a intervalului QT).
Claritromicina nu trebuie administrată în insuficienţă hepatică severă asociată cu insuficiență renală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu H.
pylori, poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic.
Nu se recomandă administrarea claritromicinei la femei gravide, în special în primele trei luni de sarcină,
fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului (vezi pct. 4.6).
Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2).
Claritromicina este eliminată în principal la nivel hepatic. Ca urmare, acest antibiotic trebuie administrat
cu precauţie pacienţilor cu funcţie hepatică alterată. Claritromicina trebuie administrată, de asemenea, cu
precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).
La utilizarea claritromicinei au fost raportate disfuncții hepatice, incluzând nivele crescute ale enzimelor
hepatice, și hepatită cu afectare hepatocelulară și/sau colestatică, cu sau fără icter. Aceste disfuncții
hepatice pot fi severe și sunt, de obicei, reversibile. S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală
(vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau au utilizat alte
medicamente hepatotoxice. Dacă apar semne şi simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie,
icter, urină hipercromă, prurit sau abdomen sensibil, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul.
În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia colitei
pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care pune viaţa
în pericol. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a raportat diaree
cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită care pune viaţa în
pericol.
Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului ceea ce determină dezvoltarea
excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii la care în urma administrării antibioticului apare diaree, trebuie
avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de C. difficile chiar şi
după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se efectueze o anamneză atentă.
Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de
indicaţie. Trebuie să se facă teste microbiene şi să se iniţieze un tratamemnt adecvat. Trebuie evitate
medicamentele antiperistaltice.
Colchicină: după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării
concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost
raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese (vezi pct 4.5).
Administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată.
Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi triazolobenzodiazepi-
ne, cum sunt triazolam şi midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5).
Reacții cardiovasculare
În tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină, a fost observată prelungirea repolarizării cardiace și a
intervalului QT, cu efecte asupra repolarizării cardiace, determinând riscul dezvoltării aritmiei cardiace și
a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.8). Datorită riscului crescut de prelungire a intervalului QT și de apariție
al aritmiilor ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), utilizarea claritromicinei este contraindicată: la
pacienții aflați în tratament cu oricare dintre medicamentele astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă
şi terfenadină; la pacienții cu hipokaliemie; la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau
aritmie cardiacă ventriculară (vezi pct. 4.3).
Mai mult decât atât, claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următorii pacienți:
- Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau bradicardie
relevantă clinic.
- Pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea
intervalului QT, altele decât cele contraindicate.
Studiile epidemiologice care investighează riscul apariției unor reacții adverse cardiovasculare asociate cu
macrolidele au arătat rezultate variabile. Unele studii observaționale au identificat un risc rar pe termen
scurt de aritmie, infarct miocardic și mortalitate cardiovasculară asociată cu macrolidele, inclusiv
claritromicina. Luarea în considerare a acestor constatări trebuie pusă în balanță cu beneficiile
tratamentului la prescrierea claritromicinei.
Pneumonie: având în vedere creşterea rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se
prescrie claritromicina pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea
sensibilităţii la antibiotic. În pneumoniile intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu
alte antibiotice adecvate.
Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat: aceste infecţii sunt cauzate cel mai
frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes, ambii germeni pot fi rezistenţi la
macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se
recomandă alte antibiotice, de exemplu clindamicină, în cazul în care antibioticele beta-lactam nu pot fi
utilizate (de exemplu prezenţa alergiei). În prezent, se consideră că macrolidele au un rol în tratamentul
unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum sunt cele determinate de Corynebacterium
minutissimum, acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în care nu se poate utiliza penicilina.
În cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, reacțiile adverse
cutanate acute severe (de exemplu, pustuloză exantematică acută generalizată, sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică și erupţie cutanată tranzitorie la medicamente cu eozinofilie şi simptome
sistemice), trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu claritromicină şi trebuie iniţiat urgent
tratamentul adecvat.
Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu
medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine): este contraindicată administrarea în asociere a
claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct. 4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate
extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu claritromicină le creşte acestora concentraţia plasmatică,
ceea ce conduce la creşterea riscului de miopatie, inclusiv de rabdomioliză. În cazul pacienţilor cărora li
s-a administrat concomitent claritromicină şi aceste statine, au existat raportări de rabdomioliză. Dacă
tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată
pe durata curei de tratament.
Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. În situaţiile în
care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă prescrierea
celei mai mici doze disponibile (înregistrată) de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine
a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5).
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi simptomelor miopatiei.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină: utilizarea claritromicinei în asociere cu antidiabetice orale
(cum sunt sulfonilureele) şi/sau insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă
monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante orale: este un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International
Normalized Ratio (INR) şi a timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent
cu warfarina (vezi pct. 4.5). La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante,
trebuie să se monitorizeze frecvent INR şi timpul de protrombină.
Se recomandă precauție atunci când se administrează concomitent claritromicină și anticoagulante orale
cu acțiune directă precum dabigatran, rivaroxaban și apixaban, în special la pacienții cu risc crescut de
sângerare (vezi pct. 4.5).
Similar altor antibiotice, administrarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină creşterea
numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit
tratament adecvat.
De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină şi
alte antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină.
Administrarea claritromicinei trebuie evitată la pacienţii cu porfirie.
Nu s-au efectuat studii privind eficacitatea și siguranța claritromicinei la sugarii cu vârsta sub 6 luni și la
copiii mici cu vârsta sub 20 de luni, infectați cu complexul Mycobacterium avium.
Informații speciale despre unele dintre ingrediente
Fromilid uno conține lactoză.
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de
glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
Fromilid uno conține sodiu.
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică în esență este „fără
sodiu”.
Dozele cu mai mult de 1 comprimat de Fromilid uno conțin 25,7 mg de sodiu, ceea ce echivalează cu
1,28% din doza zilnică maximă recomandată de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea următoarelor medicamente este contraindicată, datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii
adverse grave:
Astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă, astemizol şi terfenadină
La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei
plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace,
inclusiv tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse
similare la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3).
S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei determinând creşterea
concentraţiilor plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea
intervalului QT, tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într-
un studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a
determinat o creştere de două până la trei ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al
terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, dar acestea nu au avut efect semnificativ din punct de
vedere clinic. Reacţii adverse similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului
cu alte macrolide.
Alcaloizi din ergot
Rapoartele de după punerea pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu
ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin
vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi, inclusiv a sistemului nervos central.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Midazolam administrat pe cale orală
Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori
pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori după administrare orală. Administrarea concomitentă
de midazolam oral şi claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Inhibitori de HMG-CoA reductază (statine)
Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi pct.
4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate în mare măsură prin intermediul CYP3A4 și utilizarea
concomitentă cu claritromicină crește concentrația plasmatică a acestor statine, ceea ce duce la un risc
crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză la pacienţii care
utilizează concomitent statine. În situațiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu
poate fi evitată, tratamentul cu lovastatină sau simvastatină trebuie oprit pe durata tratamentului cu
claritromicină.
Este necesară prudență atunci când se prescrie claritromicină împreună cu statine. În situațiile în care
utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată, se recomandă să se prescrie doza
cea mai mică de statină. Utilizarea unei statine care nu este metabolizată prin intermediul CYP3A (de
exemplu fluvastatina) trebuie luată în considerare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele şi
simptomele de miopatie.
Efectele altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamentele care sunt inductori ai izoenzimei CYP3A (de exemplu, rifampicină, fenitoină,
carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate
avea ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei care determină scăderea eficacităţii. În plus,
poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A,
concentraţii care pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină (vezi, de asemenea,
informaţii relevante despre inhibitorul izoenzimei CYP3A administrat). Administrarea concomitentă de
rifabutină şi claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea
concentraţiilor serice ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei.
Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că influenţează concentraţiile plasmatice ale
claritromicinei; se recomandă ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în calcul a unui tratament
alternativ:
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizare prin citocromul P450, cum sunt
efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, pot accelera metabolismul claritromicinei
şi astfel scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a 14-OH-
claritromicinei, un metabolit care este, de asemenea, activ microbiologic. Deoarece activităţile
microbiologice ale claritromicinei şi ale 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite,
efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii
enzimatici poate fi afectat.
Etavirină
Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit
activ, 14-OH-claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH-claritromicina are o activitate redusă
asupra complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate fi
alterată; ca urmare, trebuie luate în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul MAC.
Fluconazol
Administrarea concomitentă, la 21 voluntari sănătoşi, de 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg
claritromicină de două ori pe zi, a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei în starea
de echilibru (C ) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33%, şi respectiv, cu 18%. Concentraţia în starea de
min
echilibru a metabolitului activ 14-OH-claritromicină nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Ritonavir
Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de 200 mg ritonavir la opt ore şi
500 mg claritromicină la 12 ore a avut ca rezultat inhibiţia marcată a metabolismului claritromicinei.
Administrarea concomitentă a ritonavirului duce la creşterea concentraţiei maxime (C ) a
max
claritromicinei cu 31%, a concentraţiei minime (C ) cu 182% şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 77%.
min
S-a observat în primul rând o inhibiţie completă a formării 14-hidoxi-claritromicinei. Deoarece
claritromicina are o fereastră terapeutică largă, nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină la
pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luate în
considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii cu CL între 30 şi 60 ml/minut, doza de
CR
claritromicină trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu CL < 30 ml/minut, doza de claritromicină
CR
trebuie scăzută cu 75%. Doza de claritromicină nu trebuie să depăşească 1 g/zi atunci când se
administrează concomitent cu ritonavir.
La pacienţii cu funcţie renală redusă trebuie luată în considerare, de asemenea, o ajustare a dozei
atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează HIV,
incusiv atazanavir şi saquinavir (vezi în continuare, Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale).
Efectele claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiuni legate de izoenzima CYP3A
Administrarea concomitentă a claritromicinei, care, se ştie, inhibă CYP3A, cu un medicament
metabolizat iniţial de CYP3A, poate fi asociată cu creşterea concentraţiilor medicamentului, acestea
determinând creşterea sau prelungirea efectului terapeutic şi apariţia reacţiilor adverse ale
medicamentului administrat concomitent.
Utilizarea claritromicinei este contraindicată la pacienţii care primesc tratament cu astemizol,
cisapridă, domperidonă, pimozidă și terfenadină, medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru
izoenzima CYP3A, datorită riscului de prelungire a intervalului QT și de aritmii cardiace incluzând
tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3 și 4.4 ).
Utilizarea claritromicinei este contraindicată în asociere cu alcaloizi din ergot, midazolam cu
administrare orală, inhibitori de HMG-CoA reductază metabolizați în mare parte de către CYP3A4
(de exemplu, lovastatină și simvastatină), colchicină, ticagrelor și ranolazină (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de claritromicină și lomitapidă este contraindicată din cauza potențialului
de creștere semnificativă a transaminazelor (vezi pct. 4.3).
Claritromicina trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii care primesc tratament cu alte
medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima CYP3A, în special dacă substratul pentru
CYP3A are un interval de siguranţă redus (de exemplu carbamazepina) şi/sau substratul este
metabolizat preponderent de această izoenzimă. La pacienţii care utilizează claritromicină trebuie
luată în considerare ajustarea dozei şi, atunci când este posibil, monitorizarea atentă a concentraţiilor
plasmatice ale medicamentelor metabolizate iniţial de CYP3A. Medicamentele sau clasele de
medicamente cunoscute sau suspectate ca fiind metabolizate de aceeaşi izoenzimă CYP3A includ (dar
nu se limitează la) alprazolam, carbamazepină, cilostazol, ciclosporină, disopiramidă, ibrutinib,
metilprednisolon, midazolam (intravenos), omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu, warfarina,
rivaroxaban, apixaban), antipsihotice atipice (de exemplu quetiapină), chinidină, rifabutină, sildenafil,
sirolimus, tacrolimus, triazolam și vinblastină.
Medicamente care interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul altor izoenzime din
sistemul citocromului P450 includ fenitoină, teofilină şi valproat.
Anticoagulante orale cu acțiune directă (AOAD)
AOAD dabigatran este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. Rivaroxaban și apixaban sunt
metabolizate prin CYP3A4 și sunt, de asemenea, substraturi pentru gp-P. Se recomandă precauție atunci
când se administrează concomitent claritromicină și acești agenți, în special la pacienții cu risc crescut de
sângerare (vezi pct. 4.4).
Antiaritmice
După punerea pe piaţă s-a raportat torsada vârfurilor pusă în evidenţă în timpul administrării
concomitente a claritromicinei cu chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a
claritromicinei cu aceste medicamente trebuie monitorizată electrocardiograma în ceea ce priveşte
prelungirea intervalului QT. În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie, de asemenea,
monitorizate concentraţiile serice ale chinidinei şi disopiramidei.
Au existat raportări post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitentă de claritromicină şi
disopiramidă. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrării
concomitente de claritromicină şi disopiramidă.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi
implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când
sunt utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.
Omeprazol
La subiecţii adulţi sănătoşi s-a utilizat claritromicină (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40
mg zilnic). Administrarea concomitentă de claritromicină a determinat concentraţii plasmatice ale
omeprazolului la starea de echilibru crescute (C , ASC şi t au crescut cu 30%, 89% şi, respectiv,
max 0-24 1/2
34%). Valoarea medie a pH-ului gastric în 24 ore a fost de 5,2 atunci când omeprazol s-a administrat în
monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazol s-a administrat concomitent cu claritromicină.
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin parţial, de CYP3A, iar
CYP3A poate fi inhibată de administrarea concomitentă de claritromicină.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina o
uşoară creştere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea
dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil atunci când acestea sunt administrate concomitent cu
claritromicină.
Teofilină, carbamazepină
Rezultatele studiilor clinice arată o creştere mică, dar semnificativă statistic (p ≤ 0,05) a concentraţiei
plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci când oricare dintre aceste medicamente se
utilizează concomitent cu claritromicina. Trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor
medicamente.
Tolterodină
Metabolismul tolterodinei se face în prima fază prin izoforma 2D6 al citocromului P450 (CYP2D6).
Totuşi, în subgrupul populaţional fără CYP2D6, calea identificată de metabolizare este prin
intermediul izoenzimei CYP3A. La acest subgrup populaţional, inhibarea CYP3A determină
concentaţii plasmatice semnificativ crescute ale tolterodinei. În prezenţa inhibitorilor de CYP3A poate
fi necesară o reducere a dozei de tolterodină, ca de exemplu în cazul utilizării claritromicinei la
populaţia cu metabolism scăzut prin CYP2D6.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu, midazolam, triazolam)
Atunci când midazolam se administrează concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două
ori pe zi), ASC a midazolamului creşte de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a midazolamului.
Administrarea pe cale bucofaringiană a midazolamului, care poate șunta metabolizarea presistemică a
medicamentului, poate avea ca și rezultat probabil o interacțiune similară cu cea observată după
administrarea intravenoasă de midazolam comparativ cu administrarea orală.
În cazul în care midazolam intravenos se administrează concomitent cu claritromicină, pacienţii
trebuie monitorizaţi atent pentru ajustarea dozei.
De asemenea, aceleaşi precauţii sunt necesare şi pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de
CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Este puţin probabilă o interacţiune între benzodiazepinele
care nu sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) şi claritromicină.
După punerea pe piaţă, s-au raportat interacţiuni medicamentoase şi reacţii adverse ale sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente a
claritromicinei cu triazolam. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în ceea ce priveşte creşterea
efectelor farmacologice asupra SNC.
Alte interacţiuni medicamentoase
Aminoglicozide
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a claritromicinei cu alte medicamente ototoxice, în
special aminoglicozide (vezi pct. 4.4).
Colchicină
Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A, cât şi pentru transportorul de eflux,
glicoproteina-P (gpP). Se ştie că CYP3A şi gpP sunt inhibate de claritromicină şi de alte macrolide.
Atunci când se administrează concomitent claritromicină şi colchicină, inhibarea gpP şi CYP3A de
către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Utilizarea concomitentă de
claritromicină şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Digoxină
Digoxina este substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie, claritromicina
inhibă gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de
către claritromicină duce la creşterea expunerii la digoxină. În studii de după punerea pe piaţă, s-au
raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii care au primit concomitent
claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au avut semne clinice specifice toxicităţii digoxinei, inclusiv
aritmie cu potenţial letal. La pacienţii care primesc concomitent digoxină şi claritromicină trebuie
monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale digoxinei.
Zidovudină
La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină poate
determina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să
interfereze cu absorbţia zidovudinei, forma orală, administrată concomitent, acest lucru poate fi evitat
alternând dozele de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore. Se pare că această interacţiune nu
se întâlneşte la copiii infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină suspensie orală concomitent cu
zidovudină sau dideoxinozină. Este puţin probabilă această interacţiune atunci când claritromicina se
administrează prin perfuzie intravenoasă.
Fenitoină şi valproat
S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interacţiunea între inhibitorii CYP3A, inclusiv
între claritromicină şi medicamente care nu se consideră că sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu,
fenitoină şi valproat). Se recomandă determinări ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente
atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale
concentraţiilor serice ale acestor medicamente.
Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale
Atazanavir
Atât claritromicina, cât şi atazanavirul sunt substrate şi inhibitori ai CYP3A, existând dovada
interacţiunii medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de
două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la creşterea de 2 ori a expunerii la
claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii la 14-OH-claritromicină, cu o creştere cu 28% a ASC a
atazanavirului. La pacienţii cu funcţie renală normală, nu este necesară scăderea dozei, luând în
considerare fereastra terapeutică mare a claritromicinei.
La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei între 30 şi 60
ml/min), doza claritromicinei trebuie scăzută cu 50%.
La pacienţii cu clearance-ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scăzută
cu 75%. Nu trebuie să se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicină concomitent
cu inhibitorii de protează.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante
ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem),
datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină, precum şi cele
ale blocantelor canalelor de calciu, pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu
claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică.
Itraconazol
Atât claritromicina, cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, determinând
interacţiuni medicamentoase bidirecţionale. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale
itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale claritromicinei.
Pacienţii care utilizează concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie să fie monitorizaţi atent în
ceea ce priveşte semnele şi simptomele determinate de creşterea sau prelungirea efectului
farmacologic.
Saquinavir
Atât claritromicina, cât şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi s-a dovedit interacţiune
medicamentoasă bidirecţională.
Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi
gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi, a dus la valori ale ariei de sub curbă la
starea iniţială (ASC) şi ale concentraţiei maxime (C ) ale saquinavirului mai mari cu 117% şi,
max
respectiv, cu 187% faţă de valorile acestora în cazul administrării saquinavirului în monoterapie.
Valorile ASC şi C ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% faţă de valorile acestora
max
în cazul administrării claritromicinei în monoterapie.
Nu este necesară ajustarea dozei atunci când aceste medicamente în dozele/formele farmaceutice
studiate sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp.
Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase în care s-au utilizat
capsule gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor în care se utilizează saquinavir capsule
gelatinoase tari.
Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir
fără potenţator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului în care se administrează saquinavir
concomitent cu ritonavir. Atunci când saquinavir se administrează concomitent cu ritonavir, trebuie
luate în considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Pe baza rezultatelor variabile
obținute din studiile efectuate pe animale și pe baza experienței la oameni, nu se poate exclude
posibilitatea efectelor adverse asupra dezvoltării embriofetale. În câteva studii observaționale în
cadrul cărora s-a evaluat expunerea la claritromicină în timpul primului și celui de-al doilea
trimestru de sarcină, s-a raportat un risc crescut de pierdere a sarcinii comparativ cu neutilizarea
niciunui antibiotic sau utilizarea altui antibiotic în aceeași perioadă. Studiile epidemiologice
disponibile cu privire la riscul de malformații congenitale majore la utilizarea de macrolide
(inclusiv claritromicină) în timpul sarcinii prezintă rezultate contradictorii.
Prin urmare, nu se recomandă utilizarea în timpul sarcinii, fără evaluarea atentă a beneficiilor în
raport cu riscurile.
Alăptarea
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este excretată în
laptele matern uman în cantități mici. Se estimează că un sugar alăptat exclusiv cu lapte matern ar
primi circa 1,7% din doza de claritromicină, ajustată în funcție de greutatea mamei.
Mamele nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului.
Fertilitatea
Studiile asupra fertilității la șobolani nu au arătat efecte nocive (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosescă utilaje, trebuie să ia în
considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cele mai frecvente legate de tratamentul cu claritromicină, atât la adulţi cât şi la
copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificare a gustului. Aceste reacţii adverse
sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut pentru
macrolide (vezi pct. b al pct. 4.8).
În studii clinice, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii
adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia
fără infecţii micobacteriene preexistente.
Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul următor sunt prezentate reacţiile adverse raportate în studii clinice şi în experienţa de după
punerea pe piaţă în care s-a utilizat claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru
suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate
cu eliberare modificată.
Reacţiile adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu claritromicina, sunt clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.
Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă
organe necunoscută
Infecţii şi infestări Candidiază, gastroenterită1, infecție2, Colită
infecție vaginală pseudomembranoasă,
erizipel
Tulburări Leucopenie, neutropenie3, Agranulocitoză,
hematologice şi trombocitemie2, eozinofilie3 trombocitopenie
limfatice
Tulburări ale Hipersensibilitate Reacție anafilactică,
sistemului imunitar angioedem
Tulburări Anorexie, scăderea apetitului
metabolice şi de alimentar
nutriţie
Tulburări psihice Insomnie Anxietate, nervozitate2 Tulburări psihotice,
stare confuzională,
depersonalizare,
depresie, dezorientare,
halucinații, vise
anormale, manie
Tulburări ale Disgeuzie, Amețeli, somnolență4, tremor Convulsii, ageuzie,
sistemului nervos cefalee parosmie, anosmie,
parestezie
Tulburări acustice şi Vertij, hipoacuzie, tinitus Surditate
vestibulare
Tulburări cardiace Stop cardiac, fibrilație atrială, Torsada vârfurilor,
prelungirea intervalului QT pe EKG, tahicardie ventriculară,
extrasistolie, palpitații fibrilație ventriculară
Tulburări vasculare Hemoragie
Tulburări Epistaxis1
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Tulburări Diaree, Boală de reflux gastroesofagian1, Pancreatită acută,
gastrointestinale vărsături, gastrită, proctalgie1, stomatită, glosită, decolorare linguală,
dispepsie, distensie abdominală3, constipație, decolorare dentară
greață, durere xerostomie, eructații, flatulență
abdominală
Tulburări Teste Colestază3, hepatită3, creșterea ALAT, Insuficiență hepatică,
hepatobiliare funcționale creșterea ASAT, creșterea GGT3 icter hepatocelular
hepatice
anormale
Afecţiuni cutanate şi Rash, Prurit, urticarie, rash maculo-papular2 Reacții adverse
ale ţesutului hiperhidroză cutanate severe
subcutanat (RACS) (de exemplu,
pustuloză exantematică
acută generalizată
(PEAG)), sindrom
Stevens-Johnson,
necroliză epidermică
toxică, erupţie cutanată
tranzitorie la
medicamente cu
eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS), acnee
Tulburări musculo- Spasme musculare2, mialgie1 Rabdomioliză1,5,
scheletice şi ale miopatie
ţesutului conjunctiv
Tulburări renale şi Insuficiență renală,
ale căilor urinare nefrită interstițială
Tulburări generale şi Stare de rău3, febră2, astenie, durere
la nivelul locului de toracică3, frisoane3, fatigabilitate3
administrare
Investigaţii Creșterea fosfatazemiei alcaline3, Creșterea IRN,
diagnostice creșterea lactat dehidrogenazemiei3 prelungirea timpului de
protrombină, culoare
anormală a urinei
1 Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică comprimate cu eliberare prelungită
2 Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică granule pentru suspensie orală
3 Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică comprimate cu eliberare imediată
4, 5 Vezi pct. c)
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutică injectabilă sunt flebită la locul de
injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de puncţionare a venei, inflamaţie la locul de
injectare.
În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi,
colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate
cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu,
somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea
efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5).
Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în
fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând
ileostomie sau colostomie) sau funcţionale, cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele
cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat în fecale în contextul diareii. Se recomandă ca pacienţii la
care se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă
formă farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic.
Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct. e).
Copii
Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca
urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică.
Se aşteaptă ca frecvenţa, tipul şi gravitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi cu cele întâlnite la
adulţi.
Alte populaţii speciale
Pacienţi imunocompromişi
La pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii
doze mai mari de claritromicină, timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile
adverse asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile
intercurente.
La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg
claritromicină, doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificare a gustului, durere abdominală,
diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creşterea valorilor
concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil piruvice
(TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie.
Incidenţa acestor reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg
claritromicină, dar a fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg
claritromicină doza zilnică totală.
La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost efectuate analizând
valorile medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu, limita cea mai înaltă şi cea mai
joasă).
Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1000 mg sau
2000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de
scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi
au avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor
crescută a valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la
pacienţii care au utilizat 4000 mg claritromicină zilnic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 – RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Rapoartele indică faptul că se aşteptă ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să
producă manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare
bipolară care a ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale,
comportament paranoid, hipokalemie şi hipoxemie.
Tratament
Reacţiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului
neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se aşteaptă ca
hemodializa sau dializa peritoneală să modifice semnificativ concentraţiile serice de claritromicină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase pentru uz sistemic, antibacteriene pentru uz sistemic,
macrolide, lincosamide şi streptogramine, macrolide, codul ATC: J01FA09.
Mecanism de acţiune
Claritromicina este un antibiotic macrolidic, derivat semisintetic al eritromicinei. Macrolidele se leagă
reversibil de situsul P al subunităţii ribozomale 50 S şi inhibă sinteza proteică. Blochează funcţia celulară
normală.
Din cauza diferenţelor structurale, legarea de ribozomii celulelor eucariote este împiedicată, ceea ce
reprezintă probabil cauza toxicităţii foarte mici a macrolidelor la om.
La anumite bacterii, cloramfenicolul şi lincosamidele intră în competiţie cu macrolidele pentru legarea la
nivelului situsului P, având acţiune antagonistă.
Pe lângă claritromicină, metabolitul său, 14-hidroxiclaritromicină, prezintă eficacitate clinică: este de
două ori mai eficace împotriva Haemophilus influenzae decât claritromicina.
Acţiunea principală a macrolidelor este bacteriostatică. Totuşi, acţiunea lor depinde de doza de antibiotic
macrolidic, numărul de bacterii prezente şi faza ciclului bacterian în momentul administrării
antibioticului. Similar altor macrolide, claritromicina are şi acţiune bactericidă. Are efect bactericid
asupra S. pyogenes, S. pneumoniae şi M. catarrhalis. Studiile cu eritromicină de până acum au demonstrat
că cel mai bun indicator pentru predicţia eficacităţii macrolidelor este timpul în care concentraţia
antibioticului se menţine peste CMI (concentraţia minimă inhibitorie).
Eficacitate antibacteriană
Claritromicina are acţiune bacteriostatică şi bactericidă pe numeroase bacterii gram-pozitive şi gram-
negative cu importanţă clinică, cum sunt bacterii aerobe, anaerobe sau facultativ anaerobe, alte bacterii
(mycoplasma, ureaplasma, chlamydia, legionella) şi micobacterii atipice.
Tabelul 1. Bacterii sensibile la claritromicină
Bacterii aerobe gram-pozitive Bacterii aerobe gram-negative Bacterii anaerobe
Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae Bacterii Gram-pozitive
Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Eubacterium spp.
S. aureus sensibil la meticilină Legionella pneumophila Clostridium perfringens
Streptococcus agalactiae Neisseria gonorrhoeae Peptococcus spp.
Neisseria meningitidis
Streptococcus viridans Helicobacter pylori Peptostreptococcus spp.
Corynebacterium spp. Campylobacter jejuni Propionibacterium acnes
Listeria monocytogenes Bordetella pertussis Bacterii Gram-negative
Bacillus spp. Pasteurella multocida Bacteroides spp.
Bacteroides fragilis
Prevotella melaninogenica
Alte microorganisme
Chlamydia pneumoniae Mycobacterium avium complex
Chlamydia trachomatis Mycobacterium fortuitum
Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium chelonae
Ureaplasma urealyticum Mycobacterium kansasii
Borrelia burgdorferi Mycobacterium xenopi
Toxoplasma gondii Mycobacterium leprae
Pentru determinarea sensibilităţii bacteriene la claritromicină se foloseşte o procedură standard (NCCLS),
bazată pe metoda diluţiei. Un microorganism este sensibil la claritromicină dacă CMI este ≤2 μg/ml, are
sensibilitate medie dacă CMI este 4 µg/ml şi este rezistent dacă CMI este ≥8 μg/ml.
Pentru streptococi, inclusiv Streptococcus pneumoniae, limita sensibilităţii este CMI ≤0,25 µg/ml, iar
limita rezistenţei este CMI ≥1,0 µg/ml. H. influenzae se consideră a fi sensibil dacă CMI este ≤8 μg/ml şi
rezistent, dacă CMI este ≥32 µg/ml.
În anul 2004, Sistemul European de Monitorizare al Rezistenţei Antimicrobiene (European Antimicrobial
Resistance Surveillance System – EARSS), la care participă 28 ţări, a publicat date despre rezistenţa
tulpinilor invazive de Streptococcus pneumoniae în perioada 1999-2002. Rezistenţa totală a
pneumococilor la penicilină a fost de 10%, la eritromicină de 17%, iar 6% dintre pneumococi au fost
rezistenţi la ambele antibiotice, penicilină şi eritromicină. Rezistenţa la penicilină şi eritromicină a fost
mai mare în ţările Europei de Sud, în special în Spania şi Franţa, unde s-a înregistrat o proporţie mai mare
de 25%.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La doze zilnice egale, absorbţia claritromicinei din comprimatele cu eliberare prelungită este încetinită,
dar egală din punct de vedere cantitativ cu absorbţia din comprimatele cu eliberare imediată. Timpul
pentru realizarea concentraţiilor plasmatice maxime este crescut. Concentraţiile plasmatice maxime sunt
puţin mai mici. După trecerea timpului necesar atingerii concentraţiilor plasmatice maxime (t ), cinetica
max
claritromicinei este similară pentru ambele forme farmaceutice. Concentraţiile în platou sunt atinse în
decurs de 3 zile. Biodisponibilitatea este mai mică cu 30% dacă pacientul utilizează comprimatele cu
eliberare prelungită pe stomacul gol, de aceea se recomandă administrarea medicamentului în timpul
mesei.
Concentraţiile tisulare ale claritromicinei sunt de aproximativ 10 ori mai mari decât cele plasmatice.
Concentraţii mari se ating în plămâni (8,8 mg/kg), amigdale (1,6 mg/kg), mucoasă nazală, piele, salivă,
celule alveolare, spută şi ureche medie. Claritromicina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie
mică; legarea este reversibilă.
Claritromicina se metabolizează în ficat. S-au evidenţiat cel puţin 7 metaboliţi. Cel mai important este 14-
hidroxi-claritromicina. Timpul de înjumătăţire este egal pentru ambele forme farmaceutice. Aproximativ
40% din claritromicină se elimină pe cale urinară, iar până la 30% prin materiile fecale.
Pacienţi vârstnici: rezultatele arată că nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia cazurilor
de insuficienţă renală severă.
Influenţa afecţiunilor preexistente asupra farmacocineticii: după administrarea a 200 mg claritromicină la
pacienţii cu insuficienţă renală severă, s-au observat creşterea concentraţiei plasmatice maxime şi a ASC
şi scăderea eliminării claritromicinei, comparativ cu voluntarii sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă renală
severă aceste rezultate indică necesitatea ajustării dozei. Ca urmare, comprimatele cu eliberare prelungită
nu sunt adecvate la pacienţii cu clearance al creatininei sub 0,5 ml/s (<30 ml/min). Acestor pacienţi li se
va administra claritromicină cu eliberare imediată, iar dozele se vor ajusta.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate acută efectuate la animalele de laborator au indicat o toxicitate mică a
claritromicinei. Valorile DL au fost de la 1,5 la peste 5 g/kg după administrare orală, respectiv de la 0,7
la peste 5,0 g/kg după administrare parenterală. Administrarea repetată a unor doze foarte mari a
evidenţiat efecte toxice asupra ficatului, rinichiului şi tractului gastrointestinal.
Fertilitatea, funcția de reproducere și teratogenitatea
Studiile efectuate la șobolani cu doze de până la 500 mg/kg/zi (cea mai mare doză asociată clar cu
toxicitate orală) administrate oral, nu au arătat reacții adverse asupra fertilității la masculi. Această doză
corespunde unei doze la om de aproximativ 5 ori doza maximă recomandată la om raportată la mg/m2
pentru o greutate de 60 kg.
Studiile asupra fertilității și funcției de reproducere la femelele de șobolan au arătat că o doză zilnică de
150 mg/kg/zi (cea mai mare doză testată) nu a determinat reacții adverse asupra ciclului estral, fertilității,
parturiției, numărului și viabilității puilor. Testele de teratogenitate orală efectuate la șobolani (Wistar și
Spraque-Dawley), iepuri (New Zealand White) și maimuțe cynomologus nu au arătat teratogenitate la
speciile respective în doze de până la 1,5, 2,4 sau 1,5 ori doza maximă recomandată la om raportată la
mg/m2. Însă, un studiu similar la șobolani Sprague-Dawley a indicat o incidență scăzută (6%) a
anomaliilor cardiovasculare, care pare că se datorează expresiei spontane a modificărilor genetice. Două
studii pe șoareci au arătat o incidență variabilă (3-30%) a cheiloschizisului la doze de aproximativ 5 ori
doza maximă recomandată la om raportată la mg/m2 pentru o greutate de 60 kg. La maimuțe s-au observat
pierderi embrionare, dar numai la doze care clar toxice pentru mame.
În studii non-clinice au fost observate efecte numai pentru doze considerate excesive față de expunerea
maximă la om, indicând slabă relevanță clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Alginat de sodiu
Alginat de sodiu şi calciu
Lactoză monohidrat
Povidonă
Polisorbat 80
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Talc
Film:
Hipromeloză
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC-PVdC/Al a 5 comprimate cu eliberare prelungită.
Cutie cu un blister din PVC-PVdC/Al a 7 comprimate cu eliberare prelungită.
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 7 comprimate cu eliberare prelungită.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau deșeu trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9268/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: August 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2023