Fromilid 250 mg comprimate filmate

Prospect Fromilid 250 mg comprimate filmate

Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Clasa ATC: antiinfecţioase pentru uz sistemic, antibacteriene pentru uz sistemic,

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9032/2016/01 Anexa 2

9033/2016/01 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Fromilid 250 mg comprimate filmate

Fromilid 500 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine claritromicină 250 mg sau 500 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare uşor galben – maronie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Claritromicina este indicată în tratamentul infecţiilor cu germeni sensibili. Aceste infecții includ:

• infecţii ale căilor respiratorii superioare (angină, otită medie, sinuzită acută),
• infecţii ale căilor respiratorii inferioare (bronşită acută bacteriană, exacerbări ale bronşitei cronice,

pneumonie comunitară şi pneumonie atipică),

• infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi,
• tratamentul infecţiilor cu micobacterii (complexul Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii,

Mycobacterium marinum, Mycobacterium leprae), precum şi profilaxia diseminării acestor infecţii

la pacienţii cu SIDA,

• eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer gastric sau duodenal (întotdeauna în

asociere în cadrul terapiei triple).

Fromilid comprimate filmate sunt indicate la adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani.

Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor

antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi

Doza uzuală este de 250 mg claritromicină, administrată oral la interval de 12 ore.

Pentru tratamentul sinuzitei, al infecţiilor severe şi în cazul în care microorganismul patogen este

Haemophilus influenzae, se administrează oral câte 500 mg claritromicină la interval de 12 ore.

Pentru eradicarea infecţiei cu H. pylori, se recomandă 250 – 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi, de

regulă timp de 7 zile, în asociere cu alte medicamente.

Pentru tratamentul şi profilaxia diseminării infecţiei cu complexul Mycobacterium avium se recomandă

administrarea orală a 500 mg claritromicină la interval de 12 ore. La nevoie, doza poate fi crescută. Doza

maximă este de 2 g claritromicină pe zi. Tratamentul infecţiei cu complexul Mycobacterium avium este

de lungă durată.

Copii și adolescenți

Adolescenţi cu vârsta peste 12 ani

Se recomandă aceleaşi doze ca şi la adulţi.

Copii cu vârsta sub 12 ani

Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani.

Ca urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru suspensie

orală).

De obicei, durata tratamentului este de 6 până la 14 zile.

Insuficienţă hepatică

În caz de insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, dacă funcţia renală este normală, nu este necesară

ajustarea dozei.

Insuficiență renală

În caz de insuficienţă renală, dacă clearance-ul creatininei este sub 0,5 ml/s (30 ml/min) sau creatininemia

este mai mare de 290 μmol/l (3,3 mg/100 ml), se recomandă reducerea dozei la jumătate sau dublarea

intervalului dintre doze. În cazul acestor pacienţi, tratamentul nu trebuie să depăşească 14 zile.

Claritromicina comprimate cu eliberare prelungită nu trebuie utilizată la acești pacienți, deoarece tableta

nu poate fi divizată, iar doza nu poate fi redusă de la 500 mg pe zi (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare

Administrare orală.

Comprimatele nu trebuie sfărâmate; acestea trebuie înghiţite întregi, cu lichid.

4.3 Contraindicaţii

Utilizarea claritromicinei este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la claritromicină, la alte

macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea claritromicinei în asociere cu alcaloizi din ergot (ergotamină sau dihidroergotamină) este

contraindicată, deoarece poate să apară toxicitate de tip ergot.

Deoarece doza nu poate fi redusă de la 500 mg pe zi, comprimatele de claritromicină cu eliberare

prelungită sunt contraindicate la pacienții cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min. Toate

celelalte formulări pot fi utilizate la această populație de pacienți.

Administrarea claritromicinei concomitent cu midazolam cu administrare orală este contraindicată (vezi

pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de claritromicină și lomitapidă este contraindicată (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de claritromicină şi a oricăruia dintre următoarele medicamente este contra-

indicată: astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă şi terfenadină, deoarece acest lucru poate duce la

prelungirea intervalului QT şi la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi

torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu antecedente de interval QT prelungit (prelungire

diagnosticată a intervalului QT, congenitală sau dobândită) sau de aritmii ventriculare cardiace, inclusiv

torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrarea concomitentă cu ticagrelor sau a ranolazinei este contraindicată.

Administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate extensiv

prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), este contraindicată datorită riscului crescut de

apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu colchicina

(vezi pct. 4.4 și 4.5).

Claritromicina nu trebuie administrată pacienţilor cu tulburări electrolitice (hipopotasemie sau hipomag-

neziemie din cauza riscului de prelungire a intervalului QT).

Claritromicina nu trebuie administrată în insuficienţă hepatică severă asociată cu insuficiență renală.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu H.

pylori, poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic.

Nu se recomandă administrarea claritromicinei la femei gravide, în special în primele trei luni de sarcină,

fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului (vezi pct. 4.6).

Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2).

Claritromicina este eliminată în principal la nivel hepatic. Ca urmare, acest antibiotic trebuie administrat

cu precauţie pacienţilor cu funcţie hepatică alterată. Claritromicina trebuie administrată, de asemenea, cu

precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).

La utilizarea claritromicinei au fost raportate disfuncții hepatice, incluzând nivele crescute ale enzimelor

hepatice, și hepatită cu afectare hepatocelulară și/sau colestatică, cu sau fără icter. Aceste disfuncții

hepatice pot fi severe și sunt, de obicei, reversibile. S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală

(vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau au utilizat alte

medicamente hepatotoxice. Dacă apar semne şi simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie,

icter, urină hipercromă, prurit sau abdomen sensibil, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul.

În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia colitei

pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care pune viaţa

în pericol. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a raportat diaree

cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită care pune viaţa în

pericol.

Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului ceea ce determină dezvoltarea

excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii la care în urma administrării antibioticului apare diaree, trebuie

avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de C. difficile chiar şi

după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se efectueze o anamneză atentă.

Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de

indicaţie. Trebuie să se facă teste microbiene şi să se iniţieze un tratamemnt adecvat. Trebuie evitate

medicamentele antiperistaltice.

Colchicină: după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării

concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost

raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată.

Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi triazolobenzodiazepi-

ne, cum sunt triazolam şi midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5).

Reacții cardiovasculare

În tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină, a fost observată prelungirea repolarizării cardiace și a

intervalului QT, cu efecte asupra repolarizării cardiace, determinând riscul dezvoltării aritmiei cardiace și

a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.8). Datorită riscului crescut de prelungire a intervalului QT și de apariție

al aritmiilor ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), utilizarea claritromicinei este contraindicată: la

pacienții aflați în tratament cu oricare dintre medicamentele astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă

şi terfenadină; la pacienții cu hipokaliemie; la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau

aritmie cardiacă ventriculară (vezi pct. 4.3).

Mai mult decât atât, claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următorii pacienți:

• Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau bradicardie

relevantă clinic.

• Pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea

intervalului QT, altele decât cele contraindicate.

Studiile epidemiologice care investighează riscul apariției unor reacții adverse cardiovasculare asociate cu

macrolidele au arătat rezultate variabile. Unele studii observaționale au identificat un risc rar pe termen

scurt de aritmie, infarct miocardic și mortalitate cardiovasculară asociată cu macrolidele, inclusiv

claritromicina. Luarea în considerare a acestor constatări trebuie pusă în balanță cu beneficiile

tratamentului la prescrierea claritromicinei.

Pneumonie: având în vedere creşterea rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se

prescrie claritromicina pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea

sensibilităţii la antibiotic. În pneumoniile intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu

alte antibiotice adecvate.

Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat: aceste infecţii sunt cauzate cel mai

frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes, ambii germeni pot fi rezistenţi la

macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se

recomandă alte antibiotice, de exemplu, clindamicină, în cazul în care antibioticele beta-lactam nu pot fi

utilizate (de exemplu, prezenţa alergiei). În prezent, se consideră că macrolidele au un rol în tratamentul

unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum sunt cele determinate de Corynebacterium

minutissimum, acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în care nu se poate utiliza penicilina.

În cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, reacțiile adverse

cutanate acute severe (de exemplu, pustuloză exantematică acută generalizată, sindrom Stevens-Johnson,

necroliză epidermică toxică și erupţie cutanată tranzitorie la medicamente cu eozinofilie şi simptome

sistemice), trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu claritromicină şi trebuie iniţiat urgent

tratamentul adecvat.

Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu

medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine): este contraindicată administrarea în asociere a

claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct. 4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate

extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu claritromicină le creşte acestora concentraţia plasmatică,

ceea ce conduce la creşterea riscului de miopatie, inclusiv de rabdomioliză. În cazul pacienţilor căror li s-

a administrat concomitent claritromicină şi aceste statine, au existat raportări de rabdomioliză. Dacă

tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată

pe durata curei de tratament.

Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. În situaţiile în

care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă prescrierea

celei mai mici doze disponibile (înregistrată) de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine

a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5).

Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi simptomelor miopatiei.

Medicamente antidiabetice orale/Insulină: utilizarea claritromicinei în asociere cu antidiabetice orale

(cum sunt sulfonilureele) şi/sau insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă

monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante orale: este un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International

Normalized Ratio (INR) şi a timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent

cu warfarina (vezi pct. 4.5). La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante,

trebuie să se monitorizeze frecvent INR şi timpul de protrombină.

Se recomandă precauție atunci când se administrează concomitent claritromicină și anticoagulante orale

cu acțiune directă, precum dabigatran, rivaroxaban și apixaban, în special la pacienții cu risc crescut de

sângerare (vezi pct. 4.5).

Similar altor antibiotice, administrarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină creşterea

numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit

tratament adecvat.

De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină şi

alte antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină.

Administrarea claritromicinei trebuie evitată la pacienţii cu porfirie.

Nu s-au efectuat studii privind eficacitatea și siguranța claritromicinei la sugarii cu vârsta sub 6 luni și la

copiii mici cu vârsta sub 20 de luni, infectați cu complexul Mycobacterium avium.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea următoarelor medicamente este contraindicată datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii

adverse grave:

Astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă, astemizol şi terfenadină

La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei

plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace,

inclusiv tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse

similare la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3).

S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei determinând creşterea

concentraţiilor plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea

intervalului QT, tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într-un

studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a

determinat o creştere de două până la trei ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al

terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, dar acestea nu au avut efect semnificativ din punct de

vedere clinic. Reacţii adverse similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului

cu alte macrolide.

Alcaloizi din ergot

Rapoartele de după punerea pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu

ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin

vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi, inclusiv a sistemului nervos central.

Administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Midazolam administrat pe cale orală

Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori

pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori după administrare orală. Administrarea concomitentă

de midazolam oral şi claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori de HMG-CoA reductază (statine)

Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi pct.

4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate în mare măsură prin intermediul CYP3A4 și utilizarea

concomitentă cu claritromicină crește concentrația plasmatică a acestor statine, ceea ce duce la un risc

crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză la pacienţii care

utilizează concomitent statine. În situațiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu

poate fi evitată, tratamentul cu lovastatină sau simvastatină trebuie oprit pe durata tratamentului cu

claritromicină.

Este necesară prudență atunci când se prescrie claritromicină împreună cu statine. În situațiile în care

utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată, se recomandă să se prescrie doza

cea mai mică de statină. Utilizarea unei statine care nu este metabolizată prin intermediul CYP3A (de

exemplu fluvastatina) trebuie luată în considerare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele şi

simptomele de miopatie.

Efectele altor medicamente asupra claritromicinei

Medicamentele care sunt inductori ai izoenzimei CYP3A (de exemplu, rifampicină, fenitoină,

carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate

avea ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei, care determină scăderea eficacităţii. În plus,

poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A,

concentraţii care pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină (vezi, de asemenea,

informaţii relevante despre inhibitorul izoenzimei CYP3A administrat). Administrarea concomitentă de

rifabutină şi claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea

concentraţiilor serice ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei.

Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că influenţează concentraţiile plasmatice ale

claritromicinei; se recomandă ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în calcul a unui tratament

alternativ:

Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină

Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizare prin citocromul P450, cum sunt

efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, pot accelera metabolismul claritromicinei

şi, astfel, scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a 14-OH-

claritromicinei, un metabolit care este, de asemenea, activ microbiologic. Deoarece activităţile

microbiologice ale claritromicinei şi ale 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite,

efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii

enzimatici poate fi afectat.

Etavirină

Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit

activ, 14-OH-claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH-claritromicina are o activitate redusă

asupra complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate fi

alterată; ca urmare, trebuie luate în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul MAC.

Fluconazol

Administrarea concomitentă, la 21 voluntari sănătoşi, de 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg

claritromicină de două ori pe zi, a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei în starea

de echilibru (C ) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi, respectiv, cu 18 %. Concentraţia în starea

min

de echilibru a metabolitului activ 14-OH-claritromicină nu a fost influenţată semnificativ de

administrarea concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.

Ritonavir

Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de 200 mg ritonavir la opt ore şi

500 mg claritromicină la 12 ore a avut ca rezultat inhibiţia marcată a metabolismului claritromicinei.

Administrarea concomitentă a ritonavirului duce la creşterea concentraţiei maxime (C ) a

max

claritromicinei cu 31%, a concentraţiei minime (C ) cu 182% şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 77%.

min

S-a observat în primul rând o inhibiţie completă a formării 14-hidoxi-claritromicinei. Deoarece

claritromicina are o fereastră terapeutică largă, nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină la

pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luate în

considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii cu CL între 30 şi 60 ml/minut, doza de

CR

claritromicină trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu CL < 30 ml/minut doza de claritromicină

CR

trebuie scăzută cu 75%. Doza de claritromicină nu trebuie să depăşească 1 g/zi atunci când se

administrează concomitent cu ritonavir.

La pacienţii cu funcţie renală redusă trebuie luată în considerare, de asemenea, o ajustare a dozei

atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează HIV,

incusiv atazanavir şi saquinavir (vezi în continuare, Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale).

Efectele claritromicinei asupra altor medicamente

Interacţiuni legate de izoenzima CYP3A

Administrarea concomitentă a claritromicinei, care, se ştie, inhibă CYP3A, cu un medicament

metabolizat iniţial de CYP3A, poate fi asociată cu creşterea concentraţiilor medicamentului, acestea

determinând creşterea sau prelungirea efectului terapeutic şi apariţia reacţiilor adverse ale

medicamentului administrat concomitent.

Utilizarea claritromicinei este contraindicată la pacienţii care primesc tratament cu astemizol,

cisapridă, domperidonă, pimozidă și terfenadină, medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru

izoenzima CYP3A, datorită riscului de prelungire a intervalului QT și de aritmii cardiace incluzând

tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3 și 4.4 ).

Utilizarea claritromicinei este contraindicată în asociere cu alcaloizi din ergot, midazolam cu

administrare orală, inhibitori de HMG-CoA reductază metabolizați în mare parte de către CYP3A4

(de exemplu, lovastatină și simvastatină), colchicină, ticagrelor și ranolazină (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de claritromicină și lomitapidă este contraindicată din cauza potențialului

de creștere semnificativă a transaminazelor (vezi pct. 4.3).

Claritromicina trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii care primesc tratament cu alte

medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima CYP3A, în special dacă substratul pentru

CYP3A are un interval de siguranţă redus (de exemplu carbamazepina) şi/sau substratul este

metabolizat preponderent de această izoenzimă. La pacienţii care utilizează claritromicină trebuie

luată în considerare ajustarea dozei şi, atunci când este posibil, monitorizarea atentă a concentraţiilor

plasmatice ale medicamentelor metabolizate iniţial de CYP3A. Medicamentele sau clasele de

medicamente cunoscute sau suspectate ca fiind metabolizate de aceeaşi izoenzimă CYP3A includ (dar

nu se limitează la) alprazolam, carbamazepină, cilostazol, ciclosporină, disopiramidă, ibrutinib,

metilprednisolon, midazolam (intravenos), omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu, warfarina,

rivaroxaban, apixaban), antipsihotice atipice (de exemplu quetiapină), chinidină, rifabutină, sildenafil,

sirolimus, tacrolimus, triazolam și vinblastină.

Medicamente care interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul altor izoenzime din

sistemul citocromului P450 includ fenitoină, teofilină şi valproat.

Anticoagulante orale cu acțiune directă (AOAD)

AOAD dabigatran este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. Rivaroxaban și apixaban sunt

metabolizate prin CYP3A4 și sunt, de asemenea, substraturi pentru gp-P. Se recomandă precauție atunci

când se administrează concomitent claritromicină și acești agenți, în special la pacienții cu risc crescut de

sângerare (vezi pct. 4.4).

Antiaritmice

După punerea pe piaţă s-a raportat torsada vârfurilor, pusă în evidenţă în timpul administrării

concomitente a claritromicinei cu chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a

claritromicinei cu aceste medicamente trebuie monitorizată electrocardiograma în ceea ce priveşte

prelungirea intervalului QT. În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie, de asemenea,

monitorizate concentraţiile serice ale chinidinei şi disopiramidei.

Au existat raportări post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitentă de claritromicină şi

disopiramidă. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrării

concomitente de claritromicină şi disopiramidă.

Medicamente antidiabetice orale/Insulină

Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi

implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când

sunt utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.

Omeprazol

La subiecţii adulţi sănătoşi s-a utilizat claritromicină (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40

mg zilnic). Administrarea concomitentă de claritromicină a determinat concentraţii plasmatice ale

omeprazolului la starea de echilibru crescute (C , ASC şi t au crescut cu 30%, 89% şi, respectiv,

max 0-24 1/2

34%). Valoarea medie a pH-ului gastric în 24 ore a fost de 5,2 atunci când omeprazolul s-a administrat

în monoterapie, şi de 5,7 atunci când omeprazolul s-a administrat concomitent cu claritromicină.

Sildenafil, tadalafil şi vardenafil

Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin parţial, de CYP3A, iar

CYP3A poate fi inhibată de administrarea concomitentă de claritromicină.

Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina o

uşoară creştere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea

dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil atunci când acestea sunt administrate concomitent cu

claritromicină.

Teofilină, carbamazepină

Rezultatele studiilor clinice arată o creştere mică, dar semnificativă statistic (p ≤ 0,05), a concentraţiei

plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci când oricare dintre aceste medicamente se

utilizează concomitent cu claritromicina. Trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor

medicamente.

Tolterodină

Metabolismul tolterodinei se face în prima fază prin izoforma 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6).

Totuşi, în subgrupul populaţional fără CYP2D6, calea identificată de metabolizare este prin

intermediul izoenzimei CYP3A. La acest subgrup populaţional, inhibarea CYP3A determină

concentaţii plasmatice semnificativ crescute ale tolterodinei. În prezenţa inhibitorilor de CYP3A poate

fi necesară o reducere a dozei de tolterodină, ca de exemplu, în cazul utilizării claritromicinei la

populaţia cu metabolism scăzut prin CYP2D6.

Triazolobenzodiazepine (de exemplu, midazolam, triazolam)

Atunci când midazolam se administrează concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două

ori pe zi), ASC a midazolamului creşte de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a midazolamului.

Administrarea pe cale bucofaringiană a midazolamului, care poate șunta metabolizarea presistemică a

medicamentului, poate avea ca și rezultat probabil o interacțiune similară cu cea observată după

administrarea intravenoasă de midazolam comparativ cu administrarea orală.

În cazul în care midazolam intravenos se administrează concomitent cu claritromicină, pacienţii

trebuie monitorizaţi atent pentru ajustarea dozei.

De asemenea, aceleaşi precauţii sunt necesare şi pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de

CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Este puţin probabilă o interacţiune între benzodiazepinele

care nu sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) şi claritromicină.

După punerea pe piaţă, s-au raportat interacţiuni medicamentoase şi reacţii adverse ale sistemului

nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente a

claritromicinei cu triazolam. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în ceea ce priveşte creşterea

efectelor farmacologice asupra SNC.

Alte interacţiuni medicamentoase

Aminoglicozide

Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a claritromicinei cu alte medicamente ototoxice, în

special aminoglicozide (vezi pct. 4.4).

Colchicină

Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A, cât şi pentru transportorul de eflux,

glicoproteina-P (gpP). Se ştie că CYP3A şi gpP sunt inhibate de claritromicină şi de alte macrolide.

Atunci când se administrează concomitent claritromicină şi colchicină, inhibarea gpP şi CYP3A de

către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Utilizarea concomitentă de

claritromicină şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Digoxină

Digoxina este substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie, claritromicina

inhibă gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de

către claritromicină duce la creşterea expunerii la digoxină. În studii de după punerea pe piaţă, s-au

raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii care au primit concomitent

claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au avut semne clinice specifice toxicităţii digoxinei, inclusiv

aritmie cu potenţial letal. La pacienţii care primesc concomitent digoxină şi claritromicină trebuie

monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale digoxinei.

Zidovudină

La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină poate

determina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să

interfereze cu absorbţia zidovudinei, forma orală, administrată concomitent, acest lucru poate fi evitat

alternând dozele de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore. Se pare că această interacţiune nu

se întâlneşte la copiii infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină suspensie orală concomitent cu

zidovudină sau dideoxinozină. Este puţin probabilă această interacţiune atunci când claritromicina se

administrează prin perfuzie intravenoasă.

Fenitoină şi valproat

S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interacţiunea între inhibitorii CYP3A, inclusiv

între claritromicină şi medicamente care nu se consideră că sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu,

fenitoină şi valproat). Se recomandă determinări ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente

atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale

concentraţiilor serice ale acestor medicamente.

Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale

Atazanavir

Atât claritromicina, cât şi atazanavirul sunt substrate şi inhibitori ai CYP3A, existând dovada

interacţiunii medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de

două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la creşterea de 2 ori a expunerii la

claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii la 14-OH-claritromicină, cu o creştere cu 28% a ASC a

atazanavirului. La pacienţii cu funcţie renală normală, nu este necesară scăderea dozei, luând în

considerare fereastra terapeutică mare a claritromicinei.

La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei între 30 şi 60

ml/min), doza claritromicinei trebuie scăzută cu 50%.

La pacienţii cu clearance-ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scăzută

cu 75%. Nu trebuie să se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicină concomitent

cu inhibitorii de protează.

Blocante ale canalelor de calciu

Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante ale

canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem),

datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină, precum şi cele

ale blocantelor canalelor de calciu, pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu

claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică.

Itraconazol

Atât claritromicina, cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, determinând

interacţiuni medicamentoase bidirecţionale. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale

itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale claritromicinei.

Pacienţii care utilizează concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie să fie monitorizaţi atent în

ceea ce priveşte semnele şi simptomele determinate de creşterea sau prelungirea efectului

farmacologic.

Saquinavir

Atât claritromicina, cât şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi s-a dovedit interacţiune

medicamentoasă bidirecţională.

Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi

gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi, a dus la valori ale ariei de sub curbă la

starea iniţială (ASC) şi ale concentraţiei maxime (C ) ale saquinavirului mai mari cu 117% şi,

max

respectiv, cu 187% faţă de valorile acestora în cazul administrării saquinavirului în monoterapie.

Valorile ASC şi C ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% faţă de valorile acestora

max

în cazul administrării claritromicinei în monoterapie.

Nu este necesară ajustarea dozei atunci când aceste medicamente în dozele/formele farmaceutice

studiate sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp.

Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase în care s-au utilizat

capsule gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor în care se utilizează saquinavir capsule

gelatinoase tari.

Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir

fără potenţator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului în care se administrează saquinavir

concomitent cu ritonavir. Atunci când saquinavir se administrează concomitent cu ritonavir, trebuie

luate în considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Pe baza rezultatelor variabile

obținute din studiile efectuate pe animale și pe baza experienței la oameni, nu se poate exclude

posibilitatea efectelor adverse asupra dezvoltării embriofetale. În câteva studii observaționale în

cadrul cărora s-a evaluat expunerea la claritromicină în timpul primului și celui de-al doilea

trimestru de sarcină, s-a raportat un risc crescut de pierdere a sarcinii comparativ cu neutilizarea

niciunui antibiotic sau utilizarea altui antibiotic în aceeași perioadă. Studiile epidemiologice

disponibile cu privire la riscul de malformații congenitale majore la utilizarea de macrolide

(inclusiv claritromicină) în timpul sarcinii prezintă rezultate contradictorii.

Prin urmare, nu se recomandă utilizarea în timpul sarcinii, fără evaluarea atentă a beneficiilor în

raport cu riscurile.

Alăptarea

Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este excretată în

laptele matern uman în cantități mici. Se estimează că un sugar alăptat exclusiv cu lapte matern ar

primi circa 1,7% din doza de claritromicină, ajustată în funcție de greutatea mamei.

Mamele nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului.

Fertilitatea

Studiile asupra fertilității la șobolani nu au arătat efecte nocive (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule

sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosescă utilaje, trebuie să ia în

considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare.

4.8 Reacţii adverse

Rezumat al profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cele mai frecvente legate de tratamentul cu claritromicină, atât la adulţi, cât şi la

copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificare a gustului. Aceste reacţii adverse

sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut pentru

macrolide (vezi pct. b al pct. 4.8).

În studiile clinice, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii

adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia

fără infecţii micobacteriene preexistente.

Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse

În tabelul următor sunt prezentate reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi în experienţa de după

punerea pe piaţă în care s-a utilizat claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru

suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate cu

eliberare modificată.

Reacţiile adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu claritromicina, sunt clasificate pe

aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente

(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), cu frecvenţă

necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă

organe necunoscută

Infecţii şi infestări Candidiază, gastroenterită1, infecție2, Colită

infecție vaginală pseudomembranoasă,

erizipel

Tulburări Leucopenie, neutropenie3, Agranulocitoză,

hematologice şi trombocitemie2, eozinofilie3 trombocitopenie

limfatice

Tulburări ale Hipersensibilitate Reacție anafilactică,

sistemului angioedem

imunitar

Tulburări Anorexie, scăderea apetitului

metabolice şi de alimentar

nutriţie

Tulburări psihice Insomnie Anxietate, nervozitate2 Tulburări psihotice,

stare confuzională,

depersonalizare,

depresie, dezorientare,

halucinații, vise

anormale, manie

Tulburări ale Disgeuzie, Amețeli, somnolență4, tremor Convulsii, ageuzie,

sistemului nervos cefalee, parosmie, anosmie,

tulburări ale parestezie

gustului

Tulburări acustice Vertij, hipoacuzie, tinitus Surditate

şi vestibulare

Tulburări cardiace Stop cardiac, fibrilație atrială, Torsada vârfurilor,

prelungirea intervalului QT pe EKG, tahicardie ventriculară,

extrasistolie, palpitații fibrilație ventriculară

Tulburări Hemoragie

vasculare

Tulburări Epistaxis1

respiratorii,

toracice şi

mediastinale

Tulburări Diaree, Boală de reflux gastroesofagian1, Pancreatită acută,

gastrointestinale vărsături, gastrită, proctalgie1, stomatită, glosită, decolorare linguală,

dispepsie, distensie abdominală3, constipație, decolorare dentară

greață, durere xerostomie, eructații, flatulență

abdominală

Tulburări Teste Colestază3, hepatită3, creșterea ALAT, Insuficiență hepatică,

hepatobiliare funcționale creșterea ASAT, creșterea GGT3 icter hepatocelular

hepatice

anormale

Afecţiuni cutanate Rash, Prurit, urticarie, rash maculo-papular2 Reacții adverse

şi ale ţesutului hiperhidroză cutanate severe

subcutanat (RACS) (de exemplu,

pustuloză exantematică

acută generalizată

(PEAG)), sindrom

Stevens-Johnson4,

necroliză epidermică

toxică4, erupţie

cutanată tranzitorie la

medicamente cu

eozinofilie şi

simptome sistemice

(DRESS), acnee

Tulburări Spasme musculare2, mialgie1 Rabdomioliză1,5,

musculo-scheletice miopatie

şi ale ţesutului

conjunctiv

Tulburări renale şi Insuficiență renală,

ale căilor urinare nefrită interstițială

Tulburări generale Stare de rău3, febră2, astenie, durere

şi la nivelul locului toracică3, frisoane3, fatigabilitate3

de administrare

Investigaţii Creșterea fosfatazemiei alcaline3, Creșterea IRN,

diagnostice creșterea lactat dehidrogenazemiei3 prelungirea timpului de

protrombină, culoare

anormală a urinei

1 Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică comprimate cu eliberare prelungită

2 Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică granule pentru suspensie orală

3 Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică comprimate cu eliberare imediată

4, 5 Vezi pct. c)

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutică injectabilă sunt flebită la locul de

injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de puncţionare a venei, inflamaţie la locul de

injectare.

În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi,

colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate

cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu,

somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea

efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în

fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând

ileostomie sau colostomie) sau funcţionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele

cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat în fecale în contextul diareii. Se recomandă ca pacienţii la

care se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă

formă farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic.

Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct. e).

Copii

Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca

urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică.

Se aşteaptă ca frecvenţa, tipul şi gravitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi cu cele întâlnite la

adulţi.

Alte populaţii speciale

Pacienţi imunocompromişi

La pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii

doze mai mari de claritromicină, timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile

adverse asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile

intercurente.

La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg

claritromicină, doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificare a gustului, durere abdominală,

diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creşterea valorilor

concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil piruvice

(TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie.

Incidenţa acestor reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg

claritromicină, dar a fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg

claritromicină doza zilnică totală.

La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost efectuate analizând

valorile medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu, limita cea mai înaltă şi cea mai

joasă).

Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1 000 mg sau

2 000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de

scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi

au avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor

crescută a valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la

pacienţii care au utilizat 4 000 mg claritromicină zilnic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 – RO

e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Rapoartele indică faptul că se aşteptă ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să

producă manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare

bipolară care a ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale,

comportament paranoid, hipokalemie şi hipoxemie.

Tratament

Reacţiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului

neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se aşteaptă ca

hemodializa sau dializa peritoneală să modifice semnificativ concentraţiile serice de claritromicină.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase pentru uz sistemic, antibacteriene pentru uz sistemic,

macrolide, lincosamide şi streptogramine, macrolide, codul ATC: J01FA09.

Mecanism de acţiune

Claritromicina este un antibiotic macrolidic, derivat semisintetic al eritromicinei. Macrolidele se leagă

reversibil de situsul P al subunităţii ribozomale 50 S şi inhibă sinteza proteică. Blochează funcţia celulară

normală.

Din cauza diferenţelor structurale, legarea de ribozomii celulelor eucariote este împiedicată, ceea ce

reprezintă probabil cauza toxicităţii foarte mici a macrolidelor la om.

La anumite bacterii, cloramfenicolul şi lincosamidele intră în competiţie cu macrolidele pentru legarea la

nivelului situsului P, având acţiune antagonistă.

Pe lângă claritromicină, metabolitul său, 14-hidroxiclaritromicină, prezintă eficacitate clinică: este de

două ori mai eficace împotriva Haemophilus influenzae decât claritromicina.

Acţiunea principală a macrolidelor este bacteriostatică. Totuşi, acţiunea lor depinde de doza de antibiotic

macrolidic, numărul de bacterii prezente şi faza ciclului bacterian în momentul administrării

antibioticului. Similar altor macrolide, claritromicina are şi acţiune bactericidă. Are efect bactericid

asupra S. pyogenes, S. pneumoniae şi M. catarrhalis. Studiile cu eritromicină de până acum au demonstrat

că cel mai bun indicator pentru predicţia eficacităţii macrolidelor este timpul în care concentraţia

antibioticului se menţine peste CMI (concentraţia minimă inhibitorie).

Eficacitate antibacteriană

Claritromicina are acţiune bacteriostatică şi bactericidă pe numeroase bacterii gram-pozitive şi gram-

negative cu importanţă clinică, cum sunt bacterii aerobe, anaerobe sau facultativ anaerobe, alte bacterii

(mycoplasma, ureaplasma, chlamydia, legionella) şi micobacterii atipice.

Tabelul 1. Bacterii sensibile la claritromicină

Bacterii aerobe gram-pozitive Bacterii aerobe gram-negative Bacterii anaerobe

Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae Bacterii Gram-pozitive

Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Eubacterium spp.

S. aureus sensibil la meticilină Legionella pneumophila Clostridium perfringens

Streptococcus agalactiae Neisseria gonorrhoeae Peptococcus spp.

Neisseria meningitidis

Streptococcus viridans Helicobacter pylori Peptostreptococcus spp.

Corynebacterium spp. Campylobacter jejuni Propionibacterium acnes

Listeria monocytogenes Bordetella pertussis Bacterii Gram-negative

Bacillus spp. Pasteurella multocida Bacteroides spp.

Bacteroides fragilis

Prevotella melaninogenica

Alte microorganisme

Chlamydia pneumoniae Mycobacterium avium complex

Chlamydia trachomatis Mycobacterium fortuitum

Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium chelonae

Ureaplasma urealyticum Mycobacterium kansasii

Borrelia burgdorferi Mycobacterium xenopi

Toxoplasma gondii Mycobacterium leprae

Pentru determinarea sensibilităţii bacteriene la claritromicină se foloseşte o procedură standard (NCCLS),

bazată pe metoda diluţiei. Un microorganism este sensibil la claritromicină dacă CMI este ≤ 2 μg/ml, are

sensibilitate medie dacă CMI este 4 µg/ml şi este rezistent dacă CMI este ≥ 8 μg/ml.

Pentru streptococi, inclusiv Streptococcus pneumoniae, limita sensibilităţii este CMI ≤ 0,25 µg/ml, iar

limita rezistenţei este CMI ≥ 1,0 µg/ml. H. influenzae se consideră a fi sensibil dacă CMI este ≤ 8μg/ml

şi rezistent, dacă CMI este ≥ 32 µg/ml.

În anul 2004, Sistemul European de Monitorizare al Rezistenţei Antimicrobiene (European Antimicrobial

Resistance Surveillance System – EARSS), la care participă 28 ţări, a publicat date despre rezistenţa

tulpinilor invazive de Streptococcus pneumoniae în perioada 1999-2002. Rezistenţa totală a

pneumococilor la penicilină a fost de 10%, la eritromicină de 17%, iar 6% dintre pneumococi au fost

rezistenţi la ambele antibiotice, penicilină şi eritromicină. Rezistenţa la penicilină şi eritromicină a fost

mai mare în ţările Europei de Sud, în special în Spania şi Franţa, unde s-a înregistrat o proporţie mai mare

de 25%.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Claritromicina este stabilă în mediul acid gastric. Biodisponibilitatea după administrare orală este de

aproximativ 55%. Alimentele pot încetini absorbţia, dar nu afectează semnificativ biodisponibilitatea

claritromicinei. Aproximativ 20% din claritromicină se metabolizează rapid în 14-hidroxiclaritromicină,

care are efect biologic similar cu claritromicina. La voluntarii sănătoşi, după administrare orală,

concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza. Realizează concentraţia plasmatică maximă în mai

puţin de 3 ore. După administrarea orală a unei doze de 250 mg claritromicină, concentraţiile plasmatice

medii sunt de 0,62 – 0,84 μg/ml; după o singură doză de 500 mg claritromicină, concentraţiile plasmatice

medii sunt de 1,77 – 1,89 µg/ml. Concentraţiile plasmatice corespunzătoare ale 14-hidroxiclaritromicinei

sunt de 0,4 – 0,7 µg/ml după administrarea unei doze de 250 mg claritromicină şi de 0,67 – 0,8 µg/ml după

o doză de 500 mg. Valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt 4

μg/ml pe oră după administrarea unei doze de 250 mg, respectiv 11 μg/ml pe oră după o doză de 500 mg.

După administrarea de doze repetate de claritromicină (250 mg de 2 ori pe zi), concentraţiile plasmatice la

starea de echilibru ale claritromicinei se realizează după a cincea doză, având valoarea maximă de 1

μg/ml, iar ale 14-hidroxiclaritromicinei sunt de 0,6 μg/ml.

La copiii în tratament cu claritromicină sub formă de suspensie orală, în doză de 7,5 mg/kg greutate

corporală administrată o dată la 12 ore, concentraţiile plasmatice maxime la starea de echilibru sunt de 3

µg/ml până la 7 µg/ml, iar cele corespunzătoare metabolitului 14-hidroxi, de la 1 µg/ml până la 2 µg/ml.

Distribuţie

Macrolidele au un grad scăzut de ionizare şi sunt liposolubile, ceea ce permite o bună pătrundere în fluide

şi ţesuturi. În general, concentraţiile tisulare ale claritromicinei sunt de 10 ori mai mari decât cele

plasmatice. Concentraţii mari se ating în plămâni (8,8 mg/kg), amigdale (1,6 mg/kg), mucoasă nazală,

piele, salivă, celule alveolare, spută şi ureche medie. La voluntari sănătoşi, după administrarea unei

singure doze de 250 mg sau 500 mg claritromicină, volumul aparent de distribuţie este de 226 – 266 l.

Volumul aparent de distribuţie al 14-hidroxiclaritromicinei este de 304 – 309 l. Claritromicina se leagă de

proteinele plasmatice în proporţie mică; legarea este reversibilă.

Metabolizare şi eliminare

Claritromicina se metabolizează în ficat. S-au evidenţiat cel puţin 7 metaboliţi. Cel mai important este 14-

hidroxiclaritromicina. Claritromicina se excretă în urină sub formă de metaboliţi sau nemodificată şi în

proporţie mai mică în materiile fecale (4%). Aproximativ 20% din doza de 250 mg şi 30% din cea de 500

mg se elimină nemodificată prin urină. 10 – 15% din doză se excretă prin urină sub formă de 14-hidroxi-

claritromicină.

După doza de 250 mg la 12 ore, timpul de înjumătăţire plasmatică a claritromicinei este de 3 – 4 ore, iar

după doza de 500 mg la 12 ore, de 5 – 7 ore.

Influenţa vârstei pacienţilor şi a afecţiunilor concomitente asupra farmacocineticii

Copii mici şi mari: conform studiilor, farmacocinetica claritromicinei la copii la care se administrează

doza de 7,5 mg/kg greutate corporală, de două ori pe zi, este similară farmacocineticii la adulţi.

Pacienţi vârstnici: rezultatele arată că nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia cazurilor

de insuficienţă renală severă.

Influenţa afecţiunilor asupra farmacocineticii: după administrarea a 200 mg de claritromicină la pacienţii

cu insuficienţă renală severă, cresc concentraţia plasmatică maximă şi ASC şi scade eliminarea

claritromicinei, comparativ cu voluntarii sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, comparativ

cu voluntarii sănătoşi, eliminarea totală a claritromicinei a scăzut de la 26,5% la 3,3%. La pacienţii cu

insuficienţă renală severă aceste rezultate indică necesitatea de a scădea doza sau de a mări intervalul

dintre administrări.

Concentraţiile claritromicinei la starea de echilibru nu diferă la pacienţii cu insuficienţă hepatică

comparativ cu voluntarii sănătoşi, în timp ce concentraţiile metabolitului 14-hidroxiclaritromicină sunt

mai mici.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile nonclinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de

expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Studiile de toxicitate acută efectuate la animalele de laborator au indicat o toxicitate mică a claritromi-

cinei. Valorile DL au fost de la 1,5 la peste 5 g/kg după administrare orală, respectiv de la 0,7 la peste

5,0 g/kg după administrare parenterală.

Administrarea repetată a unor doze foarte mari (de două până la opt ori doza maximă la om) a evidenţiat

efecte toxice asupra ficatului, rinichiului şi tractului gastrointestinal. După întreruperea administrării

medicamentului, valorile testelor funcţiei hepatice s-au normalizat.

Fertilitatea, funcția de reproducere și teratogenitatea

Studiile efectuate la șobolani cu doze de până la 500 mg/kg/zi (cea mai mare doză asociată clar cu

toxicitate orală) administrate oral, nu au arătat reacții adverse asupra fertilității la masculi. Această doză

corespunde unei doze la om de aproximativ 5 ori doza maximă recomandată la om raportată la mg/m2

pentru o greutate de 60 kg.

Studiile asupra fertilității și funcției de reproducere la femelele de șobolan au arătat că o doză zilnică de

150 mg/kg/zi (cea mai mare doză testată) nu a determinat reacții adverse asupra ciclului estral, fertilității,

parturiției, numărului și viabilității puilor. Testele de teratogenitate orală efectuate la șobolani (Wistar și

Spraque-Dawley), iepuri (New Zealand White) și maimuțe cynomologus nu au arătat teratogenitate la

speciile respective în doze de până la 1,5, 2,4 sau 1,5 ori doza maximă recomandată la om raportată la

mg/m2. Însă, un studiu similar la șobolani Sprague-Dawley a indicat o incidență scăzută (6%) a

anomaliilor cardiovasculare, care pare că se datorează expresiei spontane a modificărilor genetice. Două

studii pe șoareci au arătat o incidență variabilă (3-30%) a cheiloschizisului la doze de aproximativ 5 ori

doza maximă recomandată la om raportată la mg/m2 pentru o greutate de 60 kg. La maimuțe s-au observat

pierderi embrionare, dar numai la doze care clar toxice pentru mame.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Amidon de porumb

Celuloză microcristalină (Avicel PH 101)

Celuloză microcristalină (Avicel PH 102)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Amidon pregelatinizat

Poliacrilat de potasiu

Talc

Stearat de magneziu

Film:

Hipromeloză 6 cps

Talc

Oxid galben de fer (E 172)

Propilenglicol

Dioxid de titan (E 171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

A se păstra în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 7 comprimate filmate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau deșeu trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9032/2016/01

9033/2016/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2023