FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă

Prospect FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă

Producator: Pfizer Europe MA EEIG

Clasa ATC: medicamente antitrombotice, clasa heparinei, codul ATC: B01AB04

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7361/2015/01-02 Anexa 2

7362/2015/01-02

7363/2015/01-02

7364/2015/01-02

7366/2015/01-02

7367/2015/01-02

7368/2015/01-02

7369/2015/01 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă

FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă

FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă

FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă

FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă

FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă

FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă

FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă

0,2 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 2500 UI anti-factor Xa

FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă

0,2 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 5000 UI anti-factor Xa

FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă

0,3 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 75000 UI anti-factor Xa

FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă

0,4 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 10000 UI anti-factor Xa

FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă

0,5 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 12500 UI anti-factor Xa

FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă

0,6 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 15000 UI anti-factor Xa

FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă

0,72 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 18000 UI anti-factor Xa

FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă

1 ml soluţie injectabilă conţine dalteparină sodică 25000 UI anti-factor Xa

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

FRAGMIN 25000 UI (anti-factor Xa)/ml (flacon cu 4 ml soluţie) conține 56 mg de alcool benzilic în fiecare

flacon, ceea ce este echivalent cu 14 mg/ml de alcool benzilic.

FRAGMIN 25000 UI (anti-factor Xa)/ml (flacon cu 4 ml soluţie) conține 113,6 mg sodiu per flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă

Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul tromboemboliei venoase (TEV) care se prezintă clinic ca tromboză venoasă profundă

(TVP), al tromboemboliei pulmonare (TP) sau al ambelor.

Prevenţia coagulării în circulaţia extracorporală în timpul hemodializei sau al hemofiltrării, la pacienţii

cu insuficienţă renală acută sau cronică.

Profilaxia peri și postoperatorie a trombozelor.
Profilaxia trombozelor venoase profunde care pot duce la tromboembolie pulmonară la pacienţii cu

risc pentru complicaţii tromboembolice şi constrânşi la limitarea mobilizării datorită unor afecţiuni

medicale acute.

Profilaxia trombozelor în boala coronariană instabilă (angina instabilă şi infarctul miocardic fără

supradenivelare ST, cunoscut şi sub denumirea de infarct miocardic non-Q).

Tratamentul de durată al tromboemboliei venoase simptomatice (TEV) și prevenirea recurenței sale la

pacienţii cu cancer.

Copii și adolescenți

Tratamentul tromboembolismului venos simptomatic (TEV) la copii, cu vârsta de 1 lună și peste, și

adolescenți.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul tromboemboliei venoase (TEV) care se prezintă clinic ca tromboză venoasă profundă (TVP), al

tromboemboliei pulmonare (TP) sau al ambelor

Dalteparina se injectează subcutanat (s.c.), fie ca doză unică zilnică, fie de două ori pe zi. Tratamentul

simultan cu anticoagulante conţinând antagonişti ai vitaminei K poate începe imediat. Tratamentul cu

dalteparină se continuă până când valorile activităţii protrombinice (factorul II, VII, IX şi X) au atins valorile

terapeutice (de obicei cel puţin 5 zile). Tratamentul se poate efectua şi în ambulator, utilizând doze similare

celor recomandate în tratamentul intraspitalicesc.

Pentru pacienţii cu risc crescut de sângerare, se recomandă ca dalteparina să fie administrată conform

schemei de dozare de două ori pe zi.

Adulţi

Administrarea în priză unică zilnică

Doza recomandată este de 200 UI/kg de greutate corporală totală s.c. o dată pe zi, până la un maxim de

18000 UI dalteparină. Nu este necesară monitorizarea efectului anticoagulant.

Tabelul 1: Stabilirea dozelor pentru administrarea în priză unică zilnică

Greutate Doza de

corporală (kg) dalteparină (UI)

<46 7500

46-56 10000

57-68 12500

69-82 15000

83 şi peste 18000

Abrevieri: UI = Unităţi internaţionale

Administrarea în două prize zilnice

Se poate administra o doză de 100 UI dalteparină/kg s.c. de două ori pe zi. De regulă, monitorizarea efectului

anticoagulant nu este necesară, dar aceste investigaţii trebuie luate în considerare în cazul unor categorii

speciale de pacienţi (vezi pct. 4.4). Probele de sânge trebuie prelevate când se atinge o activitate anti-factor

Xa plasmatică maximă (la 3-4 ore de la injectarea s.c.). Activitatea plasmatică maximă recomandată se

înscrie între 0,5 şi 1,0 UI anti-factor Xa/ml.

Prevenirea formării de cheaguri în circulaţia extracorporală în timpul hemodializei şi al hemofiltrării, la

pacienţii cu insuficienţă renală acută sau cronică

Dalteparina trebuie administrată în partea arterială a aparatului de dializă sau intravenos (i.v.), alegând

regimul adecvat dintre cele descrise în continuare.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică şi pacienţi fără risc hemoragic cunoscut
Hemodializa şi hemofiltrarea care durează maxim 4 ore

O singură injecție in bolus poate fi administrată, fie intravenos, fie în partea arterială a sistemului

extracorporeal, la începutul procedurii. Doza inițială recomandată este de 5000 UI; alternativ, o doză inițială

mai mică poate fi utilizată atunci când este indicată clinic.

Doza inițială de 5000 UI pentru regimul de dozare in bolus unic poate fi ajustată de la ședință la ședință, în

funcție de rezultatul dializei anterioare; doza poate fi crescută sau scăzută în trepte de 500 sau 1000 UI până

la obţinerea unui rezultat satisfăcător (vezi pct. 5.1).

Alternativ, se poate administra o injecție i.v. in bolus de 30 până la 40 UI/kg greutate corporală totală,

urmată de 10 până la 15 UI/kg/h perfuzie i.v.

Hemodializa şi hemofiltrarea care durează mai mult de 4 ore

30-40 UI dalteparină/kg in bolus i.v., urmat de 10-15 UI/kg şi oră în perfuzie i.v.

Pacienţi cu insuficienţă renală acută sau cu risc hemoragic crescut

Se administrează 5-10 UI dalteparină/kg in bolus i.v., urmat de 4-5 UI dalteparină/kg şi oră în perfuzie i.v.

Acești pacienți pot fi mai instabili și pot necesita monitorizarea nivelurilor anti-factor Xa. Activitatea anti-

factor Xa plasmatică recomandată este între 0,2 şi 0,4 UI/ml.

Atunci când se consideră necesar, se recomandă ca efectul antitrombotic al dalteparinei să fie monitorizat

prin analiza activităţii anti-factorului Xa, utilizând un test adecvat pe substrat cromogenic. Acesta se face

deoarece Fragmin are doar un efect moderat de prelungire a analizelor timpului de coagulare precum TTPA

sau timpul de trombină (vezi pct. 4.4).

Profilaxia peri și postoperatorie a trombozelor

Dalteparina se administrează subcutanat (s.c.). Monitorizarea efectului anticoagulant nu este, în general,

necesară. Dacă se realizează, probele de sânge trebuie prelevate când se ating concentraţiile plasmatice

maxime (la 3-4 ore de la injecţia subcutanată). De obicei, dozele recomandate determină vârfuri ale

activităţii anti-factor Xa între 0,1 şi 0,4 UI/ml.

Chirurgie generală

Se alege regimul adecvat de administrare dintre cele expuse în continuare.

Pacienţi cu risc de complicaţii tromboembolice

2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore înaintea intervenţiei chirurgicale, iar postoperator 2500 UI

dalteparină s.c. în fiecare dimineaţă, până când pacientul se poate mobiliza (de obicei 5-7 zile sau mai mult).

Pacienţi cu factori suplimentari de risc pentru complicaţii tromboembolice (de exemplu neoplaziile)

Dalteparina se administrează până când pacientul se poate mobiliza (de obicei 5-7 zile sau mai mult).

1. Iniţierea terapiei cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale: 5000 UI dalteparină s.c. în seara dinaintea

intervenţiei. Postoperator, 5000 UI dalteparină s.c. în fiecare seară.

2. Iniţierea terapiei în ziua intervenţiei chirurgicale: 2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore înaintea

intervenţiei şi 2500 UI dalteparină după 8-12 ore, dar nu mai devreme de 4 ore de la sfârşitul intervenţiei.

Începând cu ziua consecutivă operaţiei, 5000 UI s.c. în fiecare dimineaţă.

Chirurgie ortopedică (cum ar fi protezarea de şold)

Se administrează dalteparina până la 5 săptămâni după intervenţie, alegând unul din regimurile terapeutice

expuse mai jos.

1. Iniţierea terapiei preoperator – seara anterioară intervenţiei chirurgicale

Se recomandă o doză de 5000 UI dalteparină s.c. în seara anterioară intervenţiei chirurgicale. Postoperator,

5000 UI dalteparină s.c. în fiecare seară.

2. Iniţierea terapiei preoperator

În ziua intervenţiei chirurgicale se recomandă o doză de 2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore

înaintea intervenţiei chirurgicale şi 2500 UI după 8-12 ore, dar nu mai devreme de 4 ore de la sfârşitul

operaţiei. Începând cu ziua următoare, 5000 UI dalteparină s.c. în fiecare dimineaţă.

3. Iniţierea terapiei postoperator

Se recomandă o doză de 2500 UI s.c. la 4-8 ore de la intervenţie, dar nu mai devreme de 4 ore de la

finalizarea acesteia. Începând cu ziua următoare, 5000 UI s.c. în fiecare zi.

Dacă administrarea preoperatorie a dalteparinei nu este considerată adecvată din cauza faptului că pacientul

prezintă risc major de sângerare în timpul intervenţiei, dalteparina poate fi administrată postoperator.

Profilaxia trombozelor venoase profunde care pot duce la tromboembolie pulmonară la pacienţii cu risc

pentru complicaţii tromboembolice şi constrânşi la limitarea mobilizării datorită unor afecţiuni medicale

acute

Se recomandă administrarea unei doze de 5000 UI dalteparină subcutanat (s.c.) o dată pe zi, în general timp

de 12 până la 14 zile sau chiar mai mult în cazul pacienţilor cu mobilitate restricţionată. De obicei,

monitorizarea efectului anticoagulant nu este necesară.

Profilaxia trombozelor în boala coronariană instabilă (angina instabilă şi infarctul miocardic fără

supradenivelare ST)

Se administrează dalteparina în doza recomandată de 120 UI/kg s.c. la fiecare 12 ore, până la o cantitate

totală maximă de 10000 UI/12 ore. În cazul în care nu există o contraindicaţie specifică, se recomandă

terapia concomitentă cu acid acetilsalicilic (între 75 şi 325 mg/zi). Se continuă tratamentul până când

pacientul este stabil din punct de vedere clinic (de obicei cel puţin 6 zile) sau mai mult, dacă medicul

consideră că este necesar. Ulterior, se recomandă menţinerea tratamentului cu o doză fixă de dalteparină

până la efectuarea unei proceduri de revascularizare (cum sunt angioplastiile percutanate [APC] sau

intervenţiile de by-pass coronarian [BAC]). Perioada totală de tratament nu trebuie să depăşească 45 de zile.

Doza de dalteparină se alege în funcţie de sexul şi de greutatea pacientului:

Pentru femeile cu greutatea mai mică de 80 kg şi bărbaţii cu greutatea mai mică de 70 kg, se administrează

5000 UI dalteparină s.c. la fiecare 12 ore.

Pentru femeile cu greutatea mai mare de 80 de kg şi bărbaţii cu greutatea mai mare de 70 de kg, se

administrează 7500 UI s.c. la fiecare 12 ore.

Monitorizarea efectului anticoagulant nu este de regulă necesară, dar aceste investigaţii ar putea fi luate în

considerare în cazul unor categorii speciale de pacienţi (vezi pct. 4.4). Probele de sânge trebuie prelevate

atunci când se atinge activitatea plasmatică anti-factor Xa maximă (la 3-4 ore de la injectarea s.c.).

Activitatea anti-factor Xa plasmatică maximă recomandată este cuprinsă între 0,5 şi 1 UI/ml.

Tratamentul de durată al tromboemboliei venoase simptomatice (TEV) şi prevenirea recurenţei sale la

pacienţii cu cancer

Luna 1

Se recomandă administrarea subcutanat a unei doze de dalteparină de 200 UI/kg o dată pe zi, pentru primele

30 de zile de tratament. Doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 18000 UI.

Tabelul 2: Stabilirea dozelor pentru luna 1

Greutate corporală (kg) Doza de dalteparină (UI)

<46 7500

46-56 10000

57-68 12500

69-82 15000

83 şi peste 18000*

*Doza maximă de 18000 UI a fost utilizată la pacienţi cântărind până la 132 kg în studiul CLOT.

Abrevieri: UI = Unităţi internaţionale

Lunile 2-6

Se recomandă administrarea subcutanat a unei doze de aproximativ 150 UI/kg o dată pe zi, conform

tabelului 3:

Tabelul 3: Stabilirea dozelor pentru lunile 2-6 de tratament

Greutate corporală (kg) Doza de dalteparină (UI)

56 7500

57-68 10000

69-82 12500

83-98 15000

99 18000

Durata recomandată a tratamentului este de 6 luni (este inclusă prima lună de tratament cu dalteparină).

Relevanţa continuării tratamentului dincolo de această perioadă va fi evaluată în conformitate cu raportul

individual risc/beneficiu, având în vedere progresia specifică a cancerului. Nu există date disponibile din

studiul CLOT cu dalteparină dincolo de 6 luni de tratament.

Ajustarea dozelor

Trombocitopenia indusă de chimioterapie

În cazul trombocitopeniei induse de chimioterapie, cu numărul de trombocite < 50000/mm3, tratamentul cu

dalteparină trebuie întrerupt până ce numărul de trombocite creşte peste 50000/mm3.

La un număr de trombocite de 50000-100000/mm3, doza de dalteparină trebuie redusă cu 17-33% faţă de

doza iniţială, în funcţie de greutatea pacientului (tabelul 4). După ce numărul de trombocite a crescut la >

100000/mm3, se reia administrarea dozei recomandate iniţial.

Tabelul 4: Ajustarea dozelor de dalteparină în cazul trombocitopeniei cu valori de 50000-100000/mm3

Greutate Doza normală de Doza redusă de Reducerea medie

corporală (kg) dalteparină (UI) dalteparină (UI) a dozei (%)

56 7500 5000 33

57-68 10000 7500 25

69-82 12500 10000 20

83-98 15000 12500 17

99 18000 15000 17

Insuficienţă renală

În cazul insuficienţei renale semnificative [creatinină > 3 x LSN (limita superioară a valorilor normale)],

doza de dalteparină trebuie ajustată pentru a menţine concentraţia plasmatică activă de 1 UI/ml (în intervalul

0,5-1,5 UI/ml), măsurată la 4-6 ore de la administrarea dalteparinei. Dacă concentraţia plasmatică este în

afara acestui interval terapeutic, doza de dalteparină trebuie redusă sau, respectiv, mărită, cu 2500 UI, iar

concentraţiile plasmatice ale dalteparinei trebuie determinate după cea de-a 3-a sau a 4-a administrare a noii

doze. Ajustarea dozei se repetă până când se ajunge la activitatea terapeutică de dalteparină.

Ca indicaţie, pe baza datelor disponibile din studiul CLOT, valorile medii observate (min, max), între 4 şi 6

ore după administrare la pacienţii fără insuficienţă renală severă, au fost 1,11 UI anti-factor Xa/ml (0,6; 1,88)

şi respectiv 1,03 UI anti-factor Xa/ml (0,54; 1,70), în săptămânile 1 şi 4 de dalteparină 200 UI/kg în priză

unică zilnică. Determinările activităţii anti-factorului Xa au fost efectuate prin metoda cromogenică.

Pentru pacienţii cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dalteparina să fie administrată conform

regimului de administrare în două prize zilnice.

Copii şi adolescenţi

Tratamentul tromboembolismului venos simptomatic (TEV) la copii, cu vârsta de 1 lună și peste, și

adolescenți.

Se recomandă utilizarea unor formulări care nu conțin alcool benzilic la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4).

Sunt disponibile formulări fără alcool benzilic.

Se recomandă utilizarea concentrației de 2500 UI/ml pentru a asigura acuratețea dozării pentru cea mai

tânără grupă de vârstă. Când este necesară diluarea, aceasta trebuie efectuată de un profesionist din domeniul

sănătății (vezi pct. 6.6). Pentru copiii sub 3 ani, trebuie utilizată o formulare fără alcool benzilic.

Tratamentul tromboembolismului venos simptomatic la copii și adolescenți

Doza inițială recomandată în funcție de vârsta copiilor este prezentată în tabelul de mai jos.

Tabelul 5: Doze inițiale la copii ș i adolescenți cu TEV simptomatic

Grupă de vârstă Doza inițială

1 lună până la 2 ani 150 UI/kg de două ori pe zi

2 ani până la 8 ani 125 UI/kg de două ori pe zi

8 ani până la 18 ani 100 UI/kg de două ori pe zi

Tabelul 6: Tabel de diluție pediatrică

Vârstă Concentrația Concentrația așa cum este furnizată*

recomandată pentru 10000 UI/ml** 25000 UI/ml**

administrare

1 lună – 2 ani 2500 UI/ml V (soluție injectabilă) + V (soluție injectabilă) + 9V

3V (diluent) (diluent)

2 ani – 8 ani 10000 UI/ml Nu este necesară diluarea V (soluție injectabilă) +

1,5V (diluent)

8 ani – 17 ani 10000 UI/ml Nu este necesară diluarea V (soluție injectabilă) +

1,5V (diluent)***

Volumul final pentru injecție trebuie să fie între 0,15 ml și 1,0 ml; dacă este sub/peste acest interval,

trebuie preparată o soluție mai puțin/mai mult concentrată pentru administrare.

* Extrageți un volum convenabil (V) de cel puțin 1,0 ml din soluția injectabilă furnizată și apoi

adăugați diluent (volumul de diluent este exprimat ca multiplu de V); administrați volumul corect de

soluţie diluată. Pentru copiii cu greutatea >20 kg, concentrația de 12500 UI/ml poate fi administrată

și direct, fără diluare.

** Flaconul multidoză de 25000 UI/ml (flacon cu 4 ml soluţie) conține alcool benzilic. Pentru copiii

sub 3 ani, trebuie utilizată o formă fără alcool benzilic.

*** Pentru copiii cu greutatea >50 kg, soluția de 25000 UI/ml poate fi, de asemenea, administrată și

direct, fără diluare.

FRAGMIN este compatibil cu soluții perfuzabile de clorură de sodiu (9 mg/ml) sau de glucoză (50 mg/ml)

în flacoane de sticlă și recipiente din plastic (vezi pct. 6.6).

Monitorizarea activităţii plasmatice anti-factor Xa la copii

După inițierea tratamentului cu FRAGMIN, nivelul anti-factor Xa trebuie măsurat inițial după prima, a doua

sau a treia doză. Probele pentru nivelul anti-factor Xa trebuie extrase la 4 ore după administrare.

Dozele trebuie ajustate în trepte de 25 UI/kg pentru a atinge nivelul țintă de anti-factor Xa între 0,5 UI/ml și

1 UI/ml și nivelul anti-factor Xa măsurat după fiecare ajustare. Doza de întreținere trebuie individualizată în

funcție de doza care atinge nivelul țintă de anti-factor Xa colectat la 4 ore după administrare.

Monitorizarea nivelurilor anti-factor Xa trebuie continuată până când este stabilită o doză de întreținere

adecvată și continuată periodic pentru a menține nivelul țintă de anti-factor Xa.

La copiii mai mici, se recomandă să se înceapă monitorizarea inițială a nivelului de anti-factor Xa după

prima doză și, ulterior, poate fi necesară o monitorizare mai frecventă pentru a dirija ajustările dozei până la

atingerea nivelurilor țintă de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 și 5.2).

În cazul unei funcţii renale scăzute şi sub modificări fiziologice, aşa cum este cazul nou născuţilor, este

necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice anti-factor Xa.

Ca şi în cazul tuturor medicamentelor antitrombotice, la administrarea FRAGMIN există un risc de

hemoragie sistemică. Tratamentul cu doze crescute de FRAGMIN la pacienţii care au fost supuşi recent unor

intervenţii chirurgicale trebuie realizat cu precauţie. După ce tratamentul este iniţiat, pacienţii trebuie

monitorizaţi pentru complicaţii hemoragice. Acest lucru se poate realiza prin examinarea fizică regulată,

monitorizarea atentă a drenajului chirurgical şi determinarea periodică a hemoglobinei şi a anti-factorului

Xa.

Siguranța și eficacitatea dalteparinei sodice pentru profilaxia TEV la copii nu au fost stabilite. Datele

disponibile în prezent cu privire la profilaxia TEV sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio

recomandare privind dozele.

Vârstnici

FRAGMIN a fost utilizat în siguranţă la pacienţi vârstnici, fără să fie nevoie de ajustarea dozelor.

Mod de administrare

Nu administrați dalteparină pe cale intramusculară. Dalteparina se administrează prin injecție subcutanată

pentru toate indicațiile, cu excepția indicației de prevenire a coagulării în sistemul extracorporeal în timpul

hemodializei și hemofiltrării, când se administrează fie intravenos, fie în partea arterială a aparatului de

dializă.

Copii şi adolescenţi

FRAGMIN este administrat prin injecție subcutanată, de preferință în țesutul subcutanat abdominal

anterolateral sau posterolateral, sau în partea laterală a coapsei la un unghi între 45° și 90°.

Instrucțiuni detaliate privind administrarea FRAGMIN sunt prezentate la punctul 3 din Prospect.

4.3 Contraindicaţii

Nu se va administra dalteparină la pacienţii care prezintă:

hipersensibilitate la dalteparină, la alte heparine cu greutate moleculară mică, la heparină sau la produse

derivate de porc sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

antecedente confirmate sau suspectate de trombocitopenie mediată imunologic indusă de heparină (tipul

II);

ulcer gastro-duodenal acut sau hemoragie cerebrală, diateză hemoragică cunoscută sau alte hemoragii

active;

coagulopatii grave;
endocardită septică acută sau sub-acută, revărsat pericardic hemoragic sau revărsat pleural hemoragic;
traumatisme sau proceduri chirurgicale care au implicat sistemul nervos central, ochii şi/sau urechile;
datorită riscului crescut de sângerare, nu se va administra tratament concomitent cu doze mari de

dalteparină (cum ar fi cele necesare în tratamentul trombozei venoase profunde acute, tromboemboliei

pulmonare şi al bolii coronariene instabile) la pacienţii care urmează să fie supuşi anesteziei spinale sau

epidurale sau oricărei alte proceduri care necesită puncţie rahidiană (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Risc hemoragic

Dalteparina va fi folosită cu precauţie la pacienţii care au un risc hemoragic potenţial mai mare, precum

pacienţii cu trombocitopenie, tulburări ale funcţiei plachetare, insuficienţă renală şi hepatică severă,

hipertensiune arterială necontrolată, retinopatie hipertensivă sau diabetică, greutate mai mică de 40 kg,

tratament prelungit mai mult de 10 zile, pacienţi cărora li se administrează concomitent agenţi anticoagu-

lanţi/antiplachetari (vezi pct. 4.5). De asemenea, se recomandă precauţie în cazul tratamentului cu doze mari

de heparină (precum dozele necesare pentru tratamentul trombozelor venoase profunde acute, embolismului

pulmonar şi bolii coronariene instabile) la pacienţi recent operaţi precum şi a altor afecţiuni cu risc ridicat de

hemoragie.

Pacienții sub tratament cu hemodializă acută au un interval terapeutic mai îngust și monitorizarea anti-factor

Xa trebuie aplicată la această populație.

Anestezie epidurală/rahidiană

Atunci când se efectuează anestezie nevraxială (epidurală/rahidiană) sau puncţii rahidiene, pacienţii cu

tratament anticoagulant, sau care urmează a fi supuşi tratamentului anticoagulant cu heparine cu greutate

moleculară mică sau heparinoide, pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice, sunt expuşi riscului de a

dezvolta hematoame intrarahidiene sau epidurale, care pot determina paralizii de durată sau permanente.

Riscul pentru aceste accidente creşte în cazul montării unui cateter epidural permanent pentru administrarea

analgezicului sau dacă se asociază medicamente ce afectează hemostaza, cum sunt antiinflamatoarele

nesteroidiene (AINS), inhibitorii plachetari sau alte anticoagulante. De asemenea, riscul pare să crească în

cazul puncţiilor rahidiene/epidurale traumatizante sau repetate. Aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi frecvent

în vederea depistării semnelor şi simptomelor de afectare neurologică atunci când tratamentul anticoagulant

este administrat în legătură cu anestezia epidurală/rahidiană, iar dacă acestea sunt observate, este necesară

instituirea urgentă a tratamentului (decompresia medulară) (vezi pct. 4.3).

În profilaxia trombozelor, introducerea sau extragerea unui cateter epidural sau spinal trebuie amânată cu 10-

12 ore după administrarea dozelor de dalteparină, iar la pacienţii care primesc doze mai mari de heparină

(precum 100 UI/kg – 120 UI/kg o dată la 12 ore sau 200 UI/kg o dată pe zi) intervalul trebuie să fie de minim

24 de ore.

Dacă un medic decide, pe baza unui raţionament clinic, să administreze anticoagulant în contextul unei

anestezii epidurale sau spinale, administrarea trebuie realizată cu atenţie maximă şi monitorizare frecventă

pentru a putea detecta orice semne şi simptome de afectare neurologică precum: dorsalgii, deficite senzoriale

sau motorii (amorţeala şi slăbiciunea membrelor inferioare) şi disfuncţii instestinale sau vezicale. Asistentele

medicale trebuie pregătite pentru a detecta astfel de semne şi simptome. Pacienţii trebuie instruiţi să

informeze imediat o asistentă medicală sau un medic dacă resimte oricare dintre aceastea.

Dacă sunt suspectate semne sau simptome de hematom epidural sau spinal, diagnosticul şi tratamentul

urgent pot include decompresia coloanei vertebrale.

Nu au fost realizate studii adecvate care să evalueze utilizarea sigură şi eficace a FRAGMIN în prevenţia

trombozelor valvulare la pacienţii cu valve cardiace prostetice. Utilizarea FRAGMIN nu poate fi

recomandată în acest scop.

În tratamentul de lungă durată a bolii coronariene instabile, de exemplu înainte de revascularizare, în cazul

unei funcţii renale reduse (creatinină serică > 150 µmol/l), trebuie luată în considerare reducerea dozei.

Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tratamentului antitrombotic la pacienţii cu

tumori cerebrale primare sau metastatice care dezvoltă evenimente tromboembolice concomitente. Există un

risc de hemoragie intracraniană letală când se utilizează anticoagulante la această categorie de pacienţi. Prin

urmare, dacă tratamentul cu dalteparină a fost luat în considerare, acesta trebuie monitorizat cu atenţie, cu

reevaluare regulată a stării afectării tumorale a creierului şi alte riscuri individuale.

Trombocitopenie

Se recomandă ca atât înaintea iniţierii tratamentului cu dalteparină, cât şi în mod regulat, pe parcursul

tratamentului, să se realizeze numărătoarea trombocitelor. O atenţie specială este necesară în timpul

tratamentului cu dalteparină dacă se dezvoltă rapid trombocitopenia şi se observă trombocitopenia severă

(<100000>

antiplachetari în prezenţa dalteparinei sau a altor heparine cu greutate (masă) moleculară mică şi/sau

heparină. În ambele situaţii se recomandă efectuarea unui test in vitro de detectare a anticorpilor

antiplachetari în prezenţa heparinei sau a heparinelor cu greutate moleculară mică. Dacă rezultatele acestui

test in vitro sunt pozitive sau neconcludente, sau dacă testul nu se poate efectua, tratamentul cu dalteparină

trebuie oprit (vezi pct. 4.3).

Dalteparina induce doar o prelungire moderată a TTPA şi a timpului de trombină. În consecinţă, creşterile

dozelor bazate pe prelungirea TTPA pot provoca supradozaj şi sângerare. Prin urmare, prelungirea TTPA

trebuie avută în vedere numai ca test pentru supradozaj.

Monitorizarea concentraţiei dalteparinei

Monitorizarea efectului anticoagulant al dalteparinei nu este de regulă necesară, dar aceste investigaţii

trebuie luate în considerare în cazul unor categorii speciale de pacienţi cum sunt: copiii, pacienţii cu

insuficienţă renală, cei foarte slabi, cu greutatea sub 40 kg sau, dimpotrivă, cu obezitate morbidă, gravidele

sau pacienţii cu risc crescut de sângerare sau de re-trombozare. Atunci când este necesară monitorizarea,

testele de laborator care utilizează un substrat cromogenic sunt considerate metoda de elecţie pentru

măsurarea concentraţiei plasmatice a dalteparinei. Nu vor fi folosite pentru evaluare timpul de

tromboplastină parţial activată (TTPA) sau timpul de trombină, deoarece aceste teste sunt relativ insensibile

la acţiunea dalteparinei. Creşterea dozelor de dalteparină în încercarea de a prelungi TTPA poate determina

sângerări (vezi pct. 4.9).

Hiperkaliemie

Heparina şi heparinele cu greutate moleculară mică pot determina supresia secreţiei de aldosteron a glandei

suprarenale ducând astfel la hiperkaliemie, în special în cazul pacienţilor cu diabet zaharat, cu insuficienţă

renală cronică, cu acidoză metabolică pre-existentă, cu niveluri plasmatice crescute ale potasemiei sau al

celor care urmează tratament cu medicamente care economisesc potasiu. Riscul de hiperkaliemie pare să

crească cu durata tratamentului, dar este de obicei reversibil. În cazul pacienţilor aflaţi la risc, kaliemia

trebuie determinată înainte de începerea tratamentului cu heparină şi apoi monitorizată în mod regulat, în

special dacă tratamentul se prelungeşte mai mult de aproximativ 7 zile.

Hemodializă

Pacienţii care urmează hemodializă acută pot fi mai instabili şi necesită o monitorizare a concentraţiilor anti-

factor Xa.

Substituirea cu alte medicamente anticoagulante

Dalteparina nu poate fi substituită (unitate pentru unitate) cu heparină nefracţionată sau cu alte heparine cu

greutate moleculară mică sau cu polizaharide. Fiecare dintre aceste medicamente diferă în ceea ce priveşte

materialul de start, procesul de fabricaţie, proprietăţile fizico-chimice, biologice sau clinice, rezultând

diferenţe în ceea ce priveşte identitatea biochimică, doze şi, posibil, eficacitate clinică şi siguranţă. Fiecare

dintre aceste medicamente este unic şi are propriile sale instrucţiuni de utilizare.

Osteoporoză

Tratamentul de lungă durată cu heparină determină o creştere a riscului de osteoporoză. Cu toate că acest

fapt nu a fost observat şi în cazul dalteparinei, riscul de osteoporoză nu poate fi exclus.

FRAGMIN nu trebuie administrat intramuscular. Datorită riscului de hematom, injectarea intramusculară a

altor medicamente trebuie evitată atunci când doza de dalteparină pentru 24 de ore depăşeşte 5000 UI.

Dacă un pacient cu boală coronariană instabilă (angină instabilă şi infarct non-Q) suferă un infarct

miocardic, tratamentul trombolitic poate fi considerat necesar. Acest lucru nu înseamnă că tratamentul cu

dalteparină trebuie întrerupt, dar riscul de hemoragie creşte.

În general, monitorizarea efectului anticoagulant al dalteparinei nu este necesară, dar trebuie luată în

considerare la anumite grupe speciale de pacienţi, precum copiii şi adolescenţii, pacienţii cu insuficienţă

renală sau cei cu greutate corporală mică sau cu obezitate morbidă, femeile însărcinate, sau pacienţii cu risc

crescut de hemoragie sau retromboză.

Copii şi adolescenţi

Trebuie monitorizată concentraţia anti-factorului Xa în timpul inițierii terapiei și după orice ajustare a dozei

(vezi pct. 4.2).

Administrarea la nou-născuţii prematuri de medicamente care conţin ca şi conservant alcool benzilic a fost

asociată cu sindromul de deprimare respiratorie cu evoluţie letală (vezi pct. 4.6).

Nu trebuie utilizate medicamente ce conţin alcool benzilic la copii nou născuţi sau prematuri. La sugari şi

copii cu vârsta de până la 3 ani, alcoolul benzilic poate determina apariţia unor manifestări toxice şi reacţii

anafilactoide (vezi pct. 6.1).

Pacienţi vârstnici

Pacienţii vârstnici (în special pacienţii cu vârsta ≥ 80 ani) pot avea un risc crescut de complicaţii hemoragice,

la dozele uzuale. Se recomandă monitorizare clinică atentă.

Reacţii alergice

Capacul de protecţie al acului seringilor preumplute de FRAGMIN poate conţine latex (cauciuc natural) ce

poate provoca reacţii alergice grave la persoanele cu hipersensibilitate la latex (cauciuc natural).

Excipienți

Alcool benzilic

FRAGMIN 25000 UI (anti-factor Xa)/ml (flacon de 4 mL) conține alcool benzilic. Sunt disponibile

formulări de FRAGMIN fără alcool benzilic (vezi pct. 6.1).

Conservantul alcool benzilic poate provoca reacții de hipersensibilitate. Administrarea intravenoasă de

alcool benzilic a fost asociată cu evenimente adverse grave la copii și adolescenți și deces la nou-născuți

(sindrom gasping). Deși dozele terapeutice normale ale acestui produs furnizează în mod obișnuit cantități de

alcool benzilic care sunt substanțial mai mici decât cele raportate în asociere cu „sindromul gasping”, nu se

cunoaște cantitatea minimă de alcool benzilic care poate induce toxicitate.

Formulele care conțin alcool benzilic nu trebuie utilizate la prematuri sau nou-născuți decât dacă este

necesar și dacă nu există alte alternative posibile. Nou-născuții prematuri și cu greutate mică la naștere pot

avea mai multe șanse de a dezvolta toxicitate. Formulările care conțin alcool benzilic nu trebuie utilizate mai

mult de 1 săptămână la copiii cu vârsta sub 3 ani, cu excepția cazului în care este necesar.

Dacă este necesară utilizarea unei formulări de FRAGMIN care conține alcool benzilic, este important să se

ia în considerare sarcina metabolică zilnică combinată a alcoolului benzilic din toate sursele, în special la

pacienții cu insuficiență hepatică sau renală, precum și la femeile însărcinate sau care alăptează, din cauza

riscului de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică).

Sodiu

FRAGMIN 2500 UI (anti-factor Xa)/0,2 ml, FRAGMIN 5000 UI (anti-factor Xa)/0,2 ml, FRAGMIN 7500

UI (anti-factor Xa)/0,3 ml, FRAGMIN 10000 UI (anti-factor Xa)/0,4 ml, FRAGMIN 12500 UI (anti-factor

Xa)/0,5 ml, FRAGMIN 15000 UI (anti-factor Xa)/0,6 ml și FRAGMIN 18000 UI (anti-factor Xa)/0,72 ml

conțin sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per seringă preumplută, adică sunt practic „fără sodiu”. Pacienții

care urmează diete cu conținut scăzut de sodiu și părinții ai căror copii primesc tratament cu FRAGMIN pot

fi informați că aceste formulări de medicamente sunt practic „fără sodiu”.

FRAGMIN 25000 UI (anti-factor Xa)/ml (flacon cu 4 ml soluţie) conține 113,6 mg de sodiu (componenta

principală stabilă/sare de masă) în fiecare flacon, echivalent cu 5,68% din doza zilnică maximă recomandată

de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Acest medicament poate fi diluat suplimentar cu soluții care conțin sodiu (vezi pct. 4.2 și pct. 6.6) și acest

lucru trebuie luat în considerare în raport cu sodiul total din toate sursele care va fi administrat pacientului.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea concomitentă de medicamente care influenţează hemostaza, cum ar fi agenţii trombolitici, alte

anticoagulante, antiinflamatoarele nesteroidiene, inhibitorii plachetari, antagonişti ai receptorilor GP IIb/IIIa,

antagonişti ai vitaminei K, citostatice sau dextran, poate amplifica efectul anticoagulant al dalteparinei (vezi

pct. 4.2 „Profilaxia trombozelor în boala coronariană instabilă/angina instabilă şi infarctul miocardic fără

supradenivelare ST”).

Deoarece AINS şi acidul acetilsalicilic, în doze analgezice/antiinflamatoare, reduc producerea de

prostaglandine cu efect vasodilatator, şi prin aceasta, irigarea renală şi excreţia renală, trebuie acordată o

atenţie deosebită atunci când se administrază dalteparină concomitent cu AINS sau cu doze mari de acid

acetilsalicilic la pacienţi cu insuficienţă renală.

Cu toate acestea, dacă nu există contraindicaţii specifice, pacienţii cu boală coronariană instabilă (angină

instabilă şi infarct non-Q) trebuie trataţi cu doze mici de acid acetilsalicilic.

Deoarece s-a demonstrat că heparina interacţionează cu nitroglicerina administrată intravenos, penicilina în

doze mari, sulfinpirazonă, probenecid, acid etacrinic, medicamente citostatice, chinină, antihistaminice,

digitalis, tetracicline, tutun şi acid ascorbic, posibilitatea unei interacţiuni nu poate fi exclusă pentru

dalteparină.

Copii şi adolescenţi

Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcină

Dalteparina nu străbate placenta. O cantitate mare de date de la femei gravide (mai mult de 1000 de

paciente) au indicat absenţa toxicităţii malformative sau feto/neo-natale. FRAGMIN poate fi utilizat în

timpul sarcinii dacă este clinic necesar.

Dacă dalteparina este utilizată în timpul sarcinii, posibilitatea de vătămare a fătului pare să fie îndepărtată.

Totuşi, deoarece posibilitatea de vătămare nu poate fi complet exclusă, dalteparina trebuie utilizată în timpul

sarcinii numai dacă este în mod clar necesară.

Există mai mult de 2000 de cazuri publicate (studii, serii de cazuri şi rapoarte de caz) privind administrarea

dalteparinei în timpul sarcinii. În comparaţie cu heparina nefracţionată, s-a raportat o tendinţă de sângerare

mai scăzută şi un risc de fractură osteoporotică redus. Cel mai mare studiu prospectiv „Eficacitatea

Tromboprofilaxiei ca Intervenţie în Timpul Sarcinii”, a inclus 810 femei gravide şi a investigat o schemă

specifică sarcinii pentru stratificarea riscului (risc de tromboembolism venos scăzut, crescut, foarte crescut)

la doze zilnice de dalteparină între 50-150 UI/kg corp (în anumite cazuri de până la 200 UI/kg corp). Cu

toate acestea, nu sunt disponibile decât studii randomizate, controlate, limitate privind utilizarea heparinelor

cu masă moleculară mică în timpul sarcinii.

Experimentele pe animale nu au indicat proprietăţi teratogenice sau fetotoxice ale dalteparinei (vezi pct. 5.3).

Anestezia epidurală în timpul naşterii este absolut contraindicată la femei care se află sub tratament cu

anticoagulante în doze mari (vezi pct. 4.3). Se recomandă precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu risc

crescut de hemoragie, precum femei aflate în perioada perinatală (vezi pct. 4.4). La femeile gravide în

ultimul trimestru, s-au măsurat timpi de înjumătăţire anti-factor Xa pentru dalteparină de 4 până la 5 ore.

FRAGMIN 25000 UI (anti-factor Xa)/ml (flacon cu 4 ml soluţie) conţine alcool benzilic ca şi conservant.

Deoarece alcoolul benzilic poate traversa bariera placentară, în timpul sarcinii trebuie folosite formulări de

FRAGMIN fără conservant (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate eşecuri terapeutice pentru tratamentul cu doze întregi de anticoagulante heparinice cu masă

moleculară mică la femei gravide cu valve cardiace prostetice. În absenţa unor informaţii clare despre

dozare, eficacitate şi siguranţă în această circumstanţă, FRAGMIN nu este recomandat pentru a fi utilizat la

femei gravide cu valve cardiace prostetice.

Alăptare

Datele privind excreţia dalteparinei în laptele matern sunt limitate. Un studiu efectuat la 15 femei care

alăptau (între 3 şi 5 zile de alăptare şi la 2-3 ore după ce li s-a administrat dalteparină în scop profilactic) a

detectat o concentraţie redusă de dalteparină în laptele matern, de 2 până la 8% din valorile plasmatice,

echivalentă cu un raport lapte/plasmă <0,025-0,224. Un efect anticoagulant asupra sugarului pare puţin

probabil.

Nu poate fi exclus un risc asupra sugarului. O decizie cu privire la continuarea/întreruperea alăptării sau

continuarea/întreruperea tratamentului cu FRAGMIN trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru

copil şi beneficiul tratamentului cu FRAGMIN pentru mamă.

FRAGMIN 25000 UI (anti-factor Xa)/ml (flacon cu 4 ml soluție) conține alcool benzilic ca și conservant.

Deoarece alcoolul benzilic prezent în serul matern este probabil să treacă în laptele uman și poate fi absorbit

oral de un sugar care este alăptat, în timpul alăptării trebuie folosite formulări de FRAGMIN fără conservant

(vezi pct. 4.4).

Fertilitatea

Pe baza datelor clinice disponibile, nu există dovezi care să indice că dalteparina afectează fertilitatea. Nu au

fost observate efecte asupra fertilităţii, copulaţiei sau dezvoltării peri şi post-natale în cadrul testelor pe

animale.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

FRAGMIN nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Aproximativ 3% dintre pacienţii care primiseră tratament profilactic au raportat reacţii adverse.

Reacţiile adverse raportate care pot fi asociate dalteparinei sodice sunt prezentate în următorul tabel grupate

pe organe, aparate, sisteme şi frecvenţă în următoarele categorii: frecvente (1/100 şi 1/10), mai puţin

frecvente (1/1000 şi 1/100), rare (1/10000 şi 1/1000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi

estimată din datele disponibile).

Organe, aparate, sisteme Frecvenţă Reacţii adverse

Trombocitopenie uşoară (tip I), care este de obicei

Frecvente

reversibilă în timpul tratamentului

Tulburări hematologice şi

Trombocitopenie indusă de heparină şi mediată

limfatice Frecvenţă

imunologic (tip II, cu sau fără complicaţii

necunoscută

trombotice)

Mai puţin frecvente Hipersensibilitate

Tulburări ale sistemului

Frecvenţă

imunitar Reacţii anafilactice

necunoscută

Tulburări ale sistemului Frecvenţă Cazuri de hemoragie intracraniană, dintre care

nervos necunoscută unele letale

Tulburări vasculare Frecvente Hemoragie

Tulburări gastro- Frecvenţă Cazuri de sângerare retroperitoneală, dintre care

intestinale necunoscută unele letale

Creşterea tranzitorie a concentraţiei de

Tulburări hepatobiliare Frecvente

transaminaze

Mai puţin frecvente Urticarie, prurit

Afecţiuni cutanate şi ale Rare Necroză cutanată, alopecie tranzitorie

ţesutului subcutanat Frecvenţă Erupţie cutanată tranzitorie

necunoscută

Tulburări generale şi la Frecvente Hematom subcutanat la locul injectării

nivelul locului de Durere la locul injectării

administrare

Leziuni, intoxicaţii şi

Frecvenţă

complicaţii legate de Hematom rahidian sau epidural

necunoscută

procedurile utilizate

Riscul de sângerare este dependent de doză. Majoritatea sângerărilor sunt uşoare. Au fost raportate sângerări

severe, unele dintre cazuri fiind letale.

Medicamentele pe bază de heparină pot cauza hipoaldosteronism ce poate duce la o creştere a nivelului

plasmatic de potasiu. Rar, pot fi înregistrate hiperkaliemii semnificative clinic, în mod special la pacienţii cu

insuficienţă renală cronică şi diabet zaharat (vezi pct. 4.4).

Tratamentul de lungă durată cu heparină a fost asociat cu un risc de osteoporoză. Deşi acesta nu a fost

observat în cazul dalteparinei, riscul de osteoporoză nu poate fi exclus.

Copii şi adolescenţi

Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi ca în cazul adulţilor.

Siguranţa administrării de lungă durată a dalteparinei nu a fost stabilită.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 – RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Efectul anticoagulant indus de dalteparina sodică poate fi inhibat de protamină. Totuşi, protamina are o

acţiune inhibitorie asupra hemostazei primare şi trebuie utilizată doar în urgenţe. O doză de 1 mg de

protamină neutralizează parţial efectul a 100 UI de dalteparină sodică (deşi prelungirea indusă a timpului de

coagulare este complet neutralizată, se menţine 25 până la 50% din activitatea anti-factor Xa a dalteparinei).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, clasa heparinei, codul ATC: B01AB04

Dalteparina sodică este o heparină fracţionată cu masă moleculară mică (valoarea medie a masei moleculare

este de 6000 daltoni (variind între 5600 şi 6400 daltoni)) produsă dintr-un derivat porcin de heparină sodică.

Mecanism de acţiune

Dalteparina sodică este un agent antitrombotic care acţionează în principal prin capacitatea sa de a potenţa

inhibarea factorului Xa şi a trombinei de antitrombină. Efectul dalteparinei sodice de potenţare a inhibiţiei

factorului Xa este relativ mai mare în raport cu capacitatea ei de a prelungi timpul de coagulare plasmatică

(TTPA).

Dat fiind că, în comparaţie cu heparina, dalteparina sodică are un efect mai redus asupra activării şi adeziunii

plachetare, acţiunea ei asupra hemostazei primare este limitată. Se consideră că unele dintre proprietăţile

antitrombotice ale dalteparinei sodice sunt mediate prin efectele asupra pereţilor vaselor sau prin sistemul

fibrinolitic.

Într-un studiu clinic multicentric vast, randomizat, controlat, intitulat PROTECT (PROphylaxis for

ThromboEmbolism in Critical Care Trial – Studiu clinic privind Profilaxia tromboembolismului la pacienţii

aflaţi în terapie intensivă), efectul tromboprofilactic al dalteparinei 5000 UI administrată o dată pe zi a fost

comparat cu efectul heparinei nefracţionate (HNF) 5000 UI administrată de două ori pe zi la 3746 de pacienţi

în stare critică (76%) sau operaţi, internaţi la secţia de terapie intensivă (ATI) pe durata a cel puţin 3

zile. Criteriul principal al studiului a fost tromboza venoasă profundă (TVP) proximală a piciorului

determinată pe baza ecografiilor cu compresie periodică. Aproximativ 90% dintre pacienţi au necesitat

ventilaţie mecanică. Tratamentul cu medicamentul studiului a fost permis pe durata internării în cadrul ATI,

timp de maximum 90 de zile. Durata mediană a administrării medicamentului studiului în ambele grupuri a

fost de 7 zile (interval intercvartilic 4-12). A fost efectuată o adjudecare în orb a evenimentelor de tromboză

şi a celor de hemoragie.

Nu s-a înregistrat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte TVP proximală a piciorului între cele două

grupuri (5,1% în cazul grupului cu dalteparină şi 5,8% în grupul HNF, indice de risc 0,92; IÎ 95%, 0,68-1,23;

P=0,57).

S-a observat o reducere semnificativă, de 49%, în ceea ce priveşte criteriul secundar de embolism pulmonar

(EP) în grupul cu dalteparină (diferenţă absolută 1,0%; IÎ 95%, 0,30-0,88; P=0,01).

Nu s-a înregistrat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata hemoragiilor majore (indice de risc

1,0; IÎ 95%, 0,75-1,34; P=0,98) sau a deceselor în spital (indice de risc 0,92; IÎ 95%, 0,80-1,05; P=0,21).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Într-un studiu randomizat, controlat activ, dublu-orb, la 1501 pacienţi supuşi intervenţiei chirurgicale de

protezare de şold (Studiul FRAGMIN nord-american), s-a constatat că atât FRAGMIN preoperator, cât şi

postoperator, au fost superioare warfarinei (vezi tabelul de mai jos). A existat o superioritate numerică

pentru FRAGMIN preoperator faţă de FRAGMIN postoperator. Astfel, la pacienţii unde riscul de sângerare

este perceput ca fiind prea mare pentru administrarea de FRAGMIN preoperator, pot fi avute în vedere alte

modalităţi de reducere a riscului tromboembolic, cum ar fi administrarea de FRAGMIN postoperator.

Incidenţa evenimentelor tromboembolice verificate în evaluarea eficacităţii în populaţia IT în interval de 6 ±

2 zile postoperator.

Dalteparină Dalteparină Warfarină

Faza 1 preop. postop.

n/N % n/N % n/N %

TVP 36/337* 10,9 44/336* 13,1 81/338 24,0

şi/sau TP

TVP 3/354 0,8 3/358 0,8 11/363 3,0

proximală

*p < 0D,V00T1 faţă de warfarină (testul bilateral Cochran-Mantel-Haenszel)

Abrevieri: n/N = număr de pacienţi afectaţi/număr de pacienţi cu eficacitate evaluabilă; postop. = tratament

cel mai devreme la 4 ore după intervenţia chirurgicală; preop. = tratament în interval de 2 ore înainte de

intervenţia chirurgicală.

Într-un studiu prospectiv randomizat la 3489 pacienţi (FRISC II) cu sindroame coronariene acute, strategia

invazivă precoce a fost în mod evident superioară strategiei non-invazive.

Într-o analiză post-hoc, utilizarea de durată a FRAGMIN, până în ziua 45, a redus incidenţa decesului şi/sau

a IM, comparativ cu placebo, la grupul non-invaziv (revascularizare numai dacă este necesară).

Utilizarea FRAGMIN de peste 8 zile nu a redus semnificativ incidenţa decesului şi/sau a IM, comparativ cu

placebo, la pacienţii care aveau contraindicaţii pentru angiografie precoce şi revascularizare.

Studiul randomizat, multicentric, controlat, în regim deschis CLOT (comparaţia randomizată a heparinei cu

greutate moleculară mică faţă de tratamentul anticoagulant oral pentru anticoagularea pe termen lung la

pacienţii cu cancer cu tromboembolism venos) a comparat dalteparina cu tratamentul anticoagulant oral

(ACO) standard pentru tratamentul pe termen lung al tromboembolismului venos (TEV) la 676 pacienţi cu

boală malignă activă care au prezentat TEV simptomatic acut (tromboză venoasă profundă (TVP) şi/sau

embolie pulmonară (EP)).

Pacienţii au fost randomizaţi într-unul din două grupuri:

braţul cu dalteparină a prescris 200 UI/kg şi zi, administrat ca injecţii subcutanate (s.c.) (maximum

18000 UI/zi), timp de 1 lună, apoi aproximativ 150 UI/kg şi zi din a 2-a în a 6-a lună, sau

braţul VKA a prescris timp de 6 luni (INR ţintă 2-3), precedat de dalteparină s.c. 200 UI/kg şi zi

priză unică zilnică (maximum 18000 UI/zi), timp de 5 până la 7 zile.

Cele mai frecvente diagnostice au fost: tumori ale tractului gastro-intestinal şi pancreasului (23,7%), tumori

genito-urinare (prostată, testicul, col uterin, uter, ovar şi vezică urinară) (21,5%), tumori ale sânului (16,0%),

tumori ale plămânilor (13,3%). 10,4% dintre pacienți au avut malignităţi hematologice; 75,1% dintre

pacienți au avut boală metastatică.

Evenimentul TEV indice a fost TVP singură la aproape 70% dintre pacienţi şi EP, cu sau fără TVP, la 30%

dintre pacienţi.

Criteriul final principal a fost timpul până la prima recurenţă a TEV simptomatic (TVP şi/sau EP) timp de 6

luni.

În total, 27 pacienţi din 338 (8,0%) din braţul cu dalteparină şi 53 pacienţi din 338 (15,7%) din braţul VKA

au prezentat cel puţin unul din evenimentele criteriului final principal compozit. A fost observată o reducere

semnificativă cu 52% a riscului de recurenţă a TEV la 6 luni cu dalteparină (RR= 0,48, IÎ 95% [0,30-0,77],

p=0,0016).

În braţul cu dalteparină, 19 pacienţi (5,6%) au prezentat cel puţin un episod de sângerare majoră comparativ

cu 12 pacienţi (3,6%) în braţul VKA. Probabilitatea cumulată de a prezenta o sângerare majoră la 6 luni a

fost de 6,5% şi respectiv 4,9%. Orice sângerare a avut loc cu o frecvenţă mai mare în braţul VKA (18,5%

VKA, faţă de 13,6% dalteparină). Comparaţia probabilităţii cumulate a primului episod de sângerare pentru

cele 2 tratamente a fost cu semnificaţie statistică în favoarea tratamentului cu dalteparină (p=0,0487).

Nu a existat o diferență semnificativă a mortalităţii între cele două grupuri la decesele la 6 şi 12 luni (131

faţă de 137 şi 190 faţă de 194 în braţul cu dalteparină şi, respectiv, braţul VKA).

Nu a existat o diferență semnificativă în evaluarea calităţii vieţii între cele două grupuri de tratament.

Într-un studiu randomizat dublu-orb, controlat cu placebo (PREVENT) la 3706 pacienţi cu afecţiuni

medicale acute necesitând o spitalizare proiectată de >4 zile, cu imobilizare recentă (<3 zile) (definită ca

pacienţi imobilizaţi la pat în timpul perioadelor de trezie), incidenţa evenimentelor tromboembolice clinic

relevante a fost redusă cu 45% la pacienţii randomizaţi să primească Fragmin comparativ cu cei care au

primit placebo. Incidenţa evenimentelor incluzând criteriul final principal a fost de 2,77% comparativ cu

4,96% la pacienţii trataţi cu placebo (diferenţa: – 2,19; IÎ 95%: – 3,57 până la – 0,81; p=0,0015). Prin urmare,

în acest studiu a fost observată o reducere a riscului de tromboembolism venos cu însemnătate clinică.

Studiu Parrot (A6301091): Un studiu deschis de fază IIIb, la adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 85 de ani,

pentru optimizarea tratamentului pentru prevenirea coagulării în sistemul extracorporeal în timpul

procedurilor de hemodializă, pentru pacienții cu insuficiență renală cronică.

Tabelul 7: Informații demografice ale studiului şi design-ul studiului

Diagnostic Doza de dalteparină, calea de administrare și durata Pacienții incluși

administrării în studiu

Pacienți cu insuficiență Doză unică în bolus de 5000 UI administrată în partea 152 pacienți

renală în stadiu terminal arterială a dializatorului la începutul procedurii. înrolați și tratați

care necesită 3 sau 4 Această doză poate fi ajustată prin creștere/scădere de

ședințe de hemodializă 500 UI sau 1000 UI, la discreția investigatorului. Sexul:

(timp de 4 ore sau mai Criteriile pentru ajustarea dozei au fost apariția 106 bărbați, 46

puțin) pe săptămână, fără coagularii de gradul 3 sau 4, sângerări minore în femei

alte riscuri cunoscute de timpul hemodializei sau între sesiunile de hemodializă,

sângerare timpul prelungit de compresie de acces (>10 minute)

sau alte evenimente clinice.

Durata studiului – pentru maximum 20 de ședințe de

hemodializă.

Proporția medie de ședințe de hemodializă reușite (definită ca o ședință de hemodializă care a fost finalizată

conform planificării, fără a fi necesară întreruperea prematură din cauza coagulării circuitului de

hemodializă) a fost de 99,9% (2774 din 2776 ședințe de hemodializă evaluabile; 50 de ședințe de

hemodializă au fost excluse din analiză deoarece efectul dalteparinei sodice nu a putut fi evaluat), cu un IC

95% de 99,7% până la 100,0%. Nicio ședință de hemodializă nu a fost întreruptă prematur din cauza unui

eveniment de siguranță de sângerare.

Pentru pacienții care au finalizat cel puțin o ședință de hemodializă, doza de dalteparină a fost ajustată pentru

79 pacienți (52,3%) și 72 pacienți (47,7%) au primit doza fixă standard de 5000 UI per ședință de

hemodializă, la toate ședințele de hemodializă.

Nu a existat nicio dovadă de bioacumulare a nivelurilor serice de anti-factor Xa. Doar pentru 2 pacienți,

valoarea dinaintea ședinței de hemodializă a fost peste pragul de <0,4 UI/mL la hemodializa 10, dar aceasta

a fost rezolvată la ședința 20 de hemodializă.

Copii şi adolescenţi

Tratamentul tromboembolismului venos simptomatic (TEV) la copii și adolescenți

Un studiu clinic de fază 2, deschis, multicentric a analizat 38 de copii și adolescenți cu tromboză venoasă

profundă acută (TVP) și/sau cu embolie pulmonară (EP), diagnosticate în mod obiectiv (24 băieți; 14 fete),

reprezentând 5 grupe de vârstă, cu cancer (N=26) și fără cancer (N=12). Un total de 26 de pacienți au

finalizat studiul, iar 12 pacienți au întrerupt prematur tratamentul (4 din cauza evenimentelor adverse, 3

pacienți și-au retras consimțământul și 5 din alte motive). Pacienții au fost tratați cu dalteparină de două ori

pe zi timp de până la 3 luni, cu doze inițiale în funcție de vârstă și greutate și folosind un interval de creștere

a dozei de 25 UI/kg.

Eficacitatea tratamentului în ceea ce privește regresia, progresia, rezoluția sau nicio modificare a

calificativului TEV a fost evaluată prin modalități imagistice la screening și la sfârșitul studiului (EOS).

La finalizarea studiului (N=34), 21 (61,8%) pacienți au obținut rezolvarea calificativului TEV; 7 pacienți

(20,6%) au prezentat regresie, 2 pacienți (5,9%) nu au prezentat nicio modificare, niciun pacient nu a

prezentat progresie și 4 pacienți (11,8%) nu au contribuit cu date pentru această analiză. În plus, 1 pacient

(2,9%) a prezentat un nou TEV în timpul studiului.

Dozele medii de dalteparină (UI/kg) necesare pentru a atinge un nivel terapeutic de anti-factor Xa (0,5 până

la 1,0 UI/ml) în timpul perioadei de ajustare a dozei de 7 zile sunt prezentate în Tabelul 8. Nivelurile

terapeutice de anti-factor Xa (0,5 până la 1,0 UI/mL) au fost atinse în (medie) 2,6 zile. Evenimentele

hemoragice la pacienții care au primit cel puțin o doză de medicament de studiu (N=38) au inclus 1 (2,6%)

eveniment de sângerare majoră, 0 (0%) evenimente hemoragice non-majore relevante clinic, 16 (42,1%)

evenimente hemoragice minore și 14 (36,8%) pacienți nu au avut evenimente hemoragice.

Tabelul 8: Dozele medii de întreținere de dalteparină (UI/kg) după ajustarea dozei (folosind trepte de 25

UI/kg) asociate cu nivelul terapeutic de anti-factor Xa (0,5 până la 1,0 UI/ml) în funcție de grupa de vârstă

(N=34)

Grupa de vârstă N Doza mediană (UI/kg)

0 până la mai puțin de 8 săptămâni 0 N/A

Mai mare sau egal cu 8 săptămâni până la mai puțin de 2 ani 2 208

Mai mare sau egal cu 2 ani până la mai puțin de 8 ani 8 128

Mai mare sau egal cu 8 ani până la mai puțin de 12 ani 7 125

Mai mare sau egal cu 12 ani până la mai puțin de 19 ani 17 117

Un studiu clinic prospectiv, multicentric, randomizat, controlat, a evaluat durata terapiei pentru tromboză la

18 copii (0 până la 21 ani) care au primit tratament anticoagulant cu dalteparină de două ori pe zi și a

determinat doza de dalteparină per kilogram, necesară pentru a atinge un nivel anti-factor Xa de 0,5-1,0

UI/ml la 4-6 ore după administrarea dozei, pe grupe de vârstă (predefinite ca: sugari <12 luni, copii 1 - <13

ani și adolescenți 13 – <21 ani).

Rezultatele acestui studiu au arătat că dozele terapeutice medii (interval) pe grupe de vârstă au fost

următoarele: sugari (n=3), 180 UI/kg (146-181 UI/kg); copii (n=7), 125 UI/kg (101-175 UI/kg) și adolescenți

(n=8), 100 UI/kg (91-163 UI/kg).

O analiză retrospectivă a revizuit rezultatele clinice și de laborator ale utilizării profilactice și terapeutice a

dalteparinei la copii (0 – 18 ani), într-o singură instituție (Clinica Mayo), pentru tratamentul TEV, în perioada

1 decembrie 2000 până la 31 decembrie 2011.

Au fost analizate datele privind tratamentul unui total de 166 pacienți, 116 pacienți care au primit doze

profilactice de dalteparină și 50 pacienți care au primit doze terapeutice. Cei 50 de pacienți care au primit

doze terapeutice, fie o dată sau de două ori pe zi, au inclus 13 pacienți cu vârsta sub 1 an și 21 de pacienți cu

afecțiuni maligne. Rezultatele au arătat că pacienții cu vârsta sub 1 an au avut nevoie de doze semnificativ

mai mari, bazate pe greutate, pentru a atinge niveluri terapeutice de anti-factor Xa, comparativ cu copiii (1-

10 ani) sau adolescenții (>10-18 ani) (unități de doză medie/kg/zi, respectiv 396,6 față de 236,7 și, respectiv,

178,8, p < 0,0001).

Din cei 50 de copii tratați în acest studiu retrospectiv, 17 au fost sugari cu vârsta sub 2 ani (vârsta medie 6

luni; 10/17 băieți). Majoritatea sugarilor (12/17) au primit două administrări pe zi, cu o doză inițială medie

de dalteparină de 151 UI/kg (interval 85 – 174 UI/kg); 5 sugari au primit o singură administrare pe zi, cu

doze similare. Cei 17 sugari au fost tratați timp de 1 până la 3 luni (în medie 2 luni) și rezoluția TEV a avut

loc la 82% dintre pacienți; niciunul nu a prezentat complicații hemoragice sau reacții adverse legate de

dalteparină.

Profilaxia tromboembolismului venos la copii și adolescenți

Un studiu prospectiv (Nohe et al, 1999) a investigat eficacitatea, siguranţa şi relaţia doză-activitate

plasmatică anti-factor Xa a dalteparinei în profilaxia şi tratamentul trombozei arteriale şi venoase la 48

pacienţi pediatrici (32 băieţi, 16 fete; prematuri de 31 de săptămâni până la 18 ani). Opt copii cu factori de

risc pentru tromboză (obezitate, deficit de proteină C, carcinom) au primit dalteparină pentru profilaxia

imobilizării și 2 pentru profilaxia cu „risc ridicat” după intervenția chirurgicală cardiacă (grupa I). Treizeci și

șase de copii au primit tratament cu dalteparină după evenimente tromboembolice arteriale sau venoase

(grupele II-IV). În grupul de tratament, 8/36 de copii (22%) au fost tratați cu dalteparină pentru profilaxia

reocluziei în urma tratamentului trombolitic de succes (grupul II), 5/36 (14%) după tratamentul trombolitic

inferioar eșuată cu rtPA sau urokinază (grupul III) și 23/36 (64%) pentru terapia antitrombotică primară din

cauza contraindicațiilor pentru tromboliză (grupul IV).

În acest studiu, 10 pacienți care au primit dalteparină pentru tromboprofilaxie au necesitat o doză de

întreținere de 95 ± 52 UI/kg subcutanat (s.c.) o dată pe zi pentru a atinge un nivel de anti-factor Xa de 0,2

până la 0,4 UI/ml, pe o perioadă de 3 până la 6 luni. Nu au apărut evenimente tromboembolice la cei 10

pacienţi cărora li s-a administrat dalteparină pentru tromboprofilaxie.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută la voluntarii sănătoşi, măsurată ca activitate anti-factor Xa, a fost de 87 + 6%.

Creşterea dozei de la 2500 la 10000 UI a dus la creşterea generală a ASC a activităţii anti-factor Xa, care a

fost, proporţional, mai mare cu aproximativ o treime.

Distribuţie

Volumul de distribuţie a dalteparinei măsurată ca activitate anti-factor Xa a fost de 40-60 ml/kg.

Metabolizare

În urma administrării intravenoase a dozelor de 40 şi 60 UI/kg, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare a fost de 2,1 + 0,3 şi, respectiv, de 2,3 + 0,4 ore. În urma administrării s.c., au fost observaţi timpi

de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent mai mari (3-5 ore), posibil datoraţi întârzierii absorbţiei.

Excreţie

Dalteparina este excretată în principal pe cale renală; totuşi, activitatea biologică a fragmentelor eliminate pe

cale renală nu este suficient caracterizată. Sub 5% din activitatea anti-Xa este detectabilă în urină. În urma

administrării intravenoase in bolus la voluntarii sănătoşi a dozelor de 30 şi 120 UI dalteparină/kg, clearence-

ul plasmatic mediu al dalteparinei ca activitate anti-factor Xa a fost de 24,6 + 5,4 şi, respectiv, 15,6 + 2,4

ml/h/kg. Timpii medii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare corespunzători sunt de 1,47 + 0,3 şi de 2,5 +

0,3 ore.

Grupe speciale de populaţie

Hemodializă

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică care necesită hemodializă, timpul mediu de înjumătăţire

plasmatică prin eliminare a activităţii anti-factor Xa după administrarea intravenoasă a dozei de 5000 UI

dalteparină a fost de 5,7 + 2 ore, considerabil mai mare decât valorile observate la voluntarii sănătoşi şi, de

aceea, la aceşti pacienţi este posibilă o acumulare mai mare.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica dalteparinei administrate subcutanatat (s.c.) de două ori pe zi, măsurată ca activitate anti-

factor Xa, a fost determinată la 89 de copii și adolescenți, cu sau fără cancer, pe baza a două studii clinice și

1 studiu observațional. Farmacocinetica (PK) dalteparinei a fost descrisă de un model cu 1 compartiment cu

absorbție și eliminare liniare, iar parametrii PK sunt prezentați în Tabelul 9. După corectarea greutății

corporale, clearance-ul (CL/F) a scăzut odată cu creșterea în vârstă, în timp ce volumul de distribuție la

starea de echilibru (Vd/F) a rămas similar. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare a crescut odată cu

vârsta.

Tabelul 9: Parametrii farmacocinetici ai dalteparinei la copii

Parametru Naștere ≥ 8 săptămâni ≥ 2 ani până ≥ 8 ani până ≥ 12 ani până

< 8 săptămâni până la < 2 ani la < 8 ani la < 12 ani la < 19 ani

Număr de pacienți (N) 6 13 14 11 45

Vârsta medie (interval) 0,06 (0,04 – 0,5 (0,2 – 1,91) 4,47 (2,01 – 9,62 (8,01 – 15,9 (12,0 –

(ani) 0,14) 7,6) 10,5) 19,5)

Medie derivată (DS) 55,8 (3,91) 40,4 (8,49) 26,7 (4,75) 22,4 (3,40) 18,8 (3,01)

CL/F (ml/h/kg)

Medie derivată (DS) 181 (15,3) 175 (55,3) 160 (25,6) 165 (27,3) 171 (38,9)

V /F (ml/kg)

Medie derivată (DS) t 2,25 (0,173) 3,02 (0,688) 4,27 (1,05) 5,11 (0,509) 6,28 (0,937)

½β

(h)

CL=clearance; F=biodisponibilitate absolută; DS=deviație standard; t =timp de înjumătățire; V =volum de

½β d

distribuție.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilităţii

Indiferent de modul de administrare, doza sau durata tratamentului, nu a fost observată organotoxicitate. Nu

s-a constatat nici un efect mutagen. Testările la animale nu au relevat embriotoxicitate, fetotoxicitate sau

efecte teratogene, nici efecte asupra fertilităţii, coagulării sau dezvoltării perinatale şi postnatale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă

Clorură de sodiu, hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.

FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă

Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.

FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă

Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.

FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă

Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile

FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă

Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile

FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă

Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile

FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă

Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile

FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă

Alcool benzilic, hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile

Alcoolul benzilic este adăugat cu rol de conservant la prezentarea 25000 UI/ml – flacon multidoză de 4 ml.

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la punctul 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă

3 ani

FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă

3 ani

FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă

3 ani

FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă

3 ani

FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă

3 ani

FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă

3 ani

FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă

3 ani

FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă

2 ani

După prima deschidere a flaconului – 2 săptămâni.

FRAGMIN 25000 UI/ml (flacon de 4 ml) se diluează cu soluție de clorură de sodiu (9 mg/ml) sau de glucoză

(50 mg/ml) la o concentrație de 2500 UI/ml; stabilitatea chimică și fizică a fost demonstrată timp de 48 de

ore la 25°C, când este păstrat într-o seringă din polipropilenă sau un flacon de sticlă.

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere și diluare exclude riscul

de contaminare microbiană, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și

condițiile de depozitare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă

Cutie cu 10 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu

capac de protecţie a acului (cauciuc), opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic), piston (polipropilenă),

prevăzută opţional, pentru siguranță, cu sistem de blocare a acului Needle-Trap, conţinând 0,2 ml soluţie