Prospect Fixanpost 50 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție în recipient unidoză
Producator: Laboratoires THEA
Clasa ATC: medicamente beta-blocante oftalmologice timolol, combinații, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15067/2023/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fixanpost 50 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție în recipient unidoză
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml soluție conține latanoprost 50 micrograme și maleat de timolol echivalent cu timolol 5 mg.
O picătură conține aproximativ 1,5 micrograme de latanoprost și 0,15 mg de timolol.
Excipient cu efect cunoscut
1 ml picături oftalmice soluție conține 50 mg de hidroxistearat de macrogolglicerol (ulei de ricin polioxil
hidrogenat).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÃ
Picături oftalmice, soluție în recipient unidoză.
Soluție ușor gălbuie și opalescentă, practic lipsită de particule.
pH: 5,7 – 6,2
Osmolalitate: 300-340 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Fixanpost este indicat la adulți (inclusiv vârstnici) pentru scăderea presiunii intraoculare (PIO) la pacienții cu
glaucom cu unghi deschis și hipertensiune intraoculară care prezintă un răspuns insuficient la tratamentul local
cu beta-blocante sau analogi ai prostaglandinei.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Adulți (inclusiv vârstnici)
Terapia recomandată este de o picătură oftalmică în ochiul afectat (ochii afectați) o dată pe zi.
Dacă o doză este omisă, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare planificată. Doza nu trebuie să
depășească o picătură pe zi în ochiul afectat (ochii afectați).
Copii și adolescenți
Siguranța si eficacitatea la copii și adolescenți nu au fost stabilite.
Mod de administrare
Administrare oftalmică.
Similar oricăror picături oftalmice, pentru a reduce absorbția sistemică potențială, se recomandă ca sacul
lacrimal să fie comprimat la nivelul cantusului medial (ocluzie punctuală) timp de 2 minute. Această procedură
trebuie efectuată imediat după instilarea fiecărei picături.
Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de administrarea picăturilor oftalmice și pot fi reaplicate după
15 minute.
Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare locală oftalmică, medicamentele trebuie
administrate la un interval de cel puțin 5 minute unul față de celălalt.
Un recipient unidoză conține suficientă soluție oftalmică pentru a trata ambii ochi.
Doar pentru o singură utilizare.
Acest medicament este o soluție sterilă ce nu conține conservant. Soluția dintr-un singur recipient unidoză
trebuie utilizată imediat după deschidere pentru administrare în ochiul afectat (ochii afectați). Din moment ce
sterilitatea nu poate fi menținută după ce este deschis recipientul unidoză, orice conținut rămas trebuie eliminat
imediat după administrare.
Pacienții trebuie instruiți:
- Să evite contactul între vârful picurător și ochi sau pleoapă,
- Să utilizeze soluția oftalmică imediat după deschiderea recipientului unidoză și să arunce recipientul
unidoză după utilizare,
- Să păstreze recipientele unidoză nedesfăcute în plic.
4.3 Contraindicații
Fixanpost este contraindicat la pacienții cu:
• Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Afecțiune cu hiper-reactivitate a căilor respiratorii, inclusiv astm bronşic, sau antecedente de astm
bronşic, boală pulmonară obstructivă cronică.
• Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de grad II sau III,
care nu este controlat cu un pacemaker, insuficiență cardiacă simptomatică, șoc cardiogen.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Efecte sistemice
Similar altor medicamente cu administrare locală oftalmică, Fixanpost este absorbit sistemic. Din cauza
componentei beta-adrenergice, timolol, pot să apară aceleași tipuri de reacții adverse cardiovasculare,
pulmonare și alte reacții adverse care au fost observate în cazul medicamentelor beta-blocante cu administrare
sistemică. Incidența reacțiilor adverse sistemice după administrarea oftalmică locală este mai scăzută decât
după administrare sistemică. Pentru a reduce absorbția sistemică, vezi pct. 4.2.
Tulburări cardiace
La pacienții cu afecțiuni cardiovasculare (de exemplu boală coronariană, angină Prinzmetal și insuficiență
cardiacă) și hipotensiune arterială, tratamentul cu beta-blocante trebuie evaluat în mod critic și trebuie luat în
considerare tratamentul cu alte substanțe active. Pacienții cu afecțiuni cardiovasculare trebuie supravegheați
pentru apariția semnelor agravării acestor afecțiuni sau pentru reacții adverse.
Din cauza efectului negativ asupra timpului de conducere cardiacă, medicamentele beta-blocante trebuie
administrate la pacienții cu bloc cardiac de grad I doar cu precauție.
Ca urmare a administrării de timolol au fost observate reacții cardiace și rar deces, în asociere cu insuficiență
cardiacă.
Tulburări vasculare
Pacienții cu tulburări/afecțiuni circulatorii periferice severe (adică forme severe ale bolii Raynaud sau
sindromului Raynaud) trebuie tratați cu precauție.
Tulburări respiratorii
La pacienții cu astm bronşic, ca urmare a administrării oftalmice a unor beta blocante au fost raportate reacții
respiratorii, inclusiv deces, din cauza bronhospasmului. Fixanpost trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu
boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) ușoară/moderată și doar dacă beneficiul potențial depășește riscul
potențial.
Hipoglicemie/diabet zaharat
Beta-blocantele trebuie administrate cu prudență la pacienții predispuși la episoade spontane de hipoglicemie
sau la pacienții cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele
hipoglicemiei acute.
Hipertiroidism
De asemenea, beta-blocantele pot masca semnele hipertiroidismului.
Afecțiuni ale corneei
Beta-blocantele cu administrare oftalmică pot induce xeroftalmie. Pacienții cu afecțiuni ale corneei trebuie
tratați cu precauție.
Alte medicamente beta-blocante
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi accentuate atunci
când timolol este administrat la pacienții aflați deja în tratament cu un beta blocant administrat sistemic.
Răspunsul terapeutic al acestor pacienți trebuie monitorizat îndeaproape.
Terapie concomitentă
Timolol poate interacționa cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).
Alți analogi de prostaglandine
Nu se recomandă administrarea concomitentă a două sau mai multor prostaglandine, analogi de prostaglandină
sau derivați de prostaglandină (vezi pct. 4.5).
Reacții anafilactice
În timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienții cu antecedente de atopie sau de reacții anafilactice severe
la o varietate de alergeni, pot să răspundă mai ușor la testele repetate cu astfel de alergeni și pot să nu prezinte
niciun răspuns la doza uzuală de adrenalină utilizată pentru tratarea reacțiilor anafilactice.
Dezlipire coroidiană
Dezlipirea coroidiană a fost raportată în cazul administrării tratamentului concomitent cu supresoare ale
formării umorii apoase (de exemplu, timolol, acetazolamidă), după procedurile de filtrare.
Anestezie chirurgicală
Medicamentele beta-blocante cu administrare oftalmică pot bloca efectele sistemice ale beta-agoniștilor, cum
sunt cele ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie informat în cazul în care pacientul este tratat cu timolol.
Modificări de pigmentare a irisului
Latanoprost poate modifica treptat culoarea ochiului, prin creșterea cantității de pigment brun la nivelul
irisului. Similar experienței cu latanoprost picături oftalmice, hiperpigmentarea irisului a fost observată la 16-
20% dintre pacienții tratați timp de până la un an cu medicamentul de referință care conține combinația
latanoprost/timolol cu conservanți (bazat pe fotografii). Această modificare a culorii ochiului a fost observată
predominant la pacienții cu irisuri colorate mixt, adică verde-brun, galben-brun sau albastru/cenușiu-brun și
este determinată de creșterea conținutului de melanină de la nivelul melanocitelor stromale ale irisului. De
obicei, la nivelul ochiului afectat, pigmentarea brună din jurul pupilei se extinde concentric către periferie, însă
este posibil ca întregul iris sau numai porțiuni ale acestuia să devină mai brune. La pacienții cu iris de culoare
omogenă albastru, cenușiu, verde sau brun, modificarea a fost observată rar pe parcursul a doi ani de tratament
în cadrul studiilor clinice efectuate cu latanoprost.
Modificarea de culoare a irisului are loc treptat și poate să nu fie observată timp de luni până la ani și nu s-a
asociat cu niciun simptom sau modificare patologică.
După întreruperea tratamentului nu s-au mai observat creșteri ale cantității de pigment brun la nivelul irisului,
însă modificarea de culoare deja dobândită poate fi permanentă.
Nici nevii și nici petele punctiforme de la nivelul irisului nu au fost influențate de tratament.
Acumularea de pigment la nivelul rețelei trabeculare sau în orice altă localizare la nivelul camerei anterioare
nu a fost observată, însă pacienții trebuie monitorizați periodic, iar dacă starea clinică impune acest lucru,
tratamentul poate fi întrerupt dacă se produce hiperpigmentarea irisului.
Înaintea inițierii tratamentului, pacienții trebuie informați despre posibilitatea modificării permanente a culorii
ochiului.
Tratamentul unilateral (un singur ochi) poate produce heterocromie permanentă.
Modificări la nivelul pleoapelor și genelor
A fost raportată închiderea culorii pielii pleoapelor, posibil reversibilă, în asociere cu utilizarea de
latanoprost.
Latanoprost poate modifica treptat genele și firele fine de păr din jurul ochiului tratat: aceste modificări
includ creștere a lungimii, grosimii, pigmentării și a numărului genelor sau firelor de păr precum și creștere
direcționată greșit a genelor. Modificările la nivelul genelor sunt reversibile la întreruperea tratamentului.
Glaucom
Nu există experiență privind utilizarea latanoprost la pacienții cu glaucom inflamator, glaucom neovascular,
glaucom cronic cu unghi închis sau glaucom congenital, glaucom cu unghi deschis la pacienții cu pseudofakie
şi pacienții cu glaucom pigmentar. Latanoprost nu prezintă sau are un efect scăzut asupra pupilei, însă nu există
experiență privind administrarea sa în criza acută de glaucom cu unghi închis. Prin urmare, până se va obține
mai multă experiență, se recomandă ca Fixanpost să fie utilizat cu precauție în aceste afecțiuni.
Keratită herpetică
Latanoprost trebuie să fie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de keratită herpetică, și administrarea
lui trebuie evitată în cazurile de keratită activă cu herpes simplex și la pacienții cu antecedente de keratită
herpetică recurentă asociată în mod specific cu utilizarea de analogi de prostaglandine.
Edem macular
S-au raportat cazuri de edem macular, inclusiv edem macular cistoid în timpul tratamentului cu latanoprost.
Acestea au fost raportate, în principal, la pacienții cu afakie, la cei cu pseudofakie însoțită de ruptura capsulei
posterioare a cristalinului, precum și la pacienții cu factori de risc pentru edem macular. Fixanpost ar trebui
utilizat cu precauție la acești pacienți.
Excipienți
Fixanpost conține hidroxistearat de macrogolglicerol (ulei de ricin polioxil hidrogenat) ce poate cauza reacții
cutanate. Nu există date de siguranță pe termen lung privind acest excipient.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacțiunile medicamentoase cu Fixanpost.
Au fost raportate creșteri paradoxale ale presiunii intraoculare după administrarea oftalmică concomitentă a
doi analogi de prostaglandine. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea a două sau mai multe prostaglandine,
analogi de prostaglandine sau derivați ai acestora.
Există un potențial de efect aditiv care duce la hipotensiune arterială și/sau bradicardie marcată atunci când
beta-blocantele sub formă de soluții cu administrare oftalmică sunt utilizate concomitent cu blocante ale
canalelor de calciu administrate oral, blocante beta-adrenergice, antiaritmice (inclusiv amiodaronă), glicozide
digitalice, medicamente parasimpatomimetice sau guanetidină.
A fost raportată potențarea beta-blocadei sistemice (de exemplu scăderea frecvenței cardiace, depresie) în
timpul tratamentelor concomitente cu inhibitori CYP2D6 (de exemplu chinidină, fluoxetină, paroxetină) și
timolol.
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi potențate atunci
când Fixanpost este administrat la pacienții aflați deja în tratament cu medicamente blocante beta-adrenergice
administrate oral și, ca urmare, nu este recomandată utilizarea a două sau mai multe medicamente blocante
beta-adrenergice cu administrare locală.
A fost raportată, ocazional, midriază atunci când beta-blocantele cu administrare oftalmică au fost utilizate
concomitent cu adrenalină (epinefrină).
Hipertensiunea arterială secundară întreruperii bruște a administrării de clonidină poate fi potențată în cazul
utilizării de beta-blocante.
Beta-blocantele pot crește efectul hipoglicemiant al medicamentelor antidiabetice. Beta-blocantele pot masca
semnele și simptomele de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Latanoprost
Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea latanoprost la gravide. Studiile la animale au demonstrat
toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial la om nu este cunoscut.
Timolol
Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea de timolol la gravide. Timololul nu trebuie utilizat în
timpul sarcinii, decât dacă este absolut necesar. Pentru reducerea absorbției sistemice, vezi punctul 4.2.
Studiile epidemiologice nu au evidențiat malformații, dar au demonstrat un risc de întârziere a dezvoltării intra-
uterine atunci când beta-blocantele sunt administrate pe cale orală. Suplimentar, la nou-născuți au fost
observate semne și simptome ale beta-blocadei (de exemplu bradicardie, hipotensiune arterială, detresă
respiratorie și hipoglicemie) atunci când beta-blocantele au fost administrate până la naștere. Dacă Fixanpost
este administrat până la naștere, nou-născutul trebuie monitorizat cu atenție în primele zile de viață.
Prin urmare, Fixanpost nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Beta-blocantele se elimină în laptele uman. Totuși, în cazul dozelor terapeutice de timolol din picăturile
oftalmice, este puțin probabil ca în laptele matern să fie prezente cantități suficiente ca să producă la sugar
simptomele clinice ale beta-blocadei. Pentru reducerea absorbției sistemice, vezi punctul 4.2.
Latanoprost și metaboliții săi pot trece în laptele uman.
Prin urmare, Fixanpost nu trebuie utilizat la femeile care alăptează.
Fertilitatea
În cadrul studiilor la animale nu s-a demonstrat vreun efect al latanoprostului sau timololului asupra fertilității la
masculi sau la femele.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Fixanpost are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Administrarea de
picături oftalmice poate cauza încețoșare tranzitorie a vederii. Până la rezolvarea acesteia, pacienții nu trebuie
să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacții adverse
Pentru latanoprost, majoritatea reacțiilor adverse sunt legate de sistemul ocular. Conform datelor din faza
extinsă a studiilor clinice pivot efectuate cu medicamentul de referință care conține combinația
latanoprost/timolol cu conservanți, 16-20% dintre pacienți au prezentat hiperpigmentare a irisului, aceasta
putând fi permanentă. Într-un studiu cu durata de 5 ani, privind evaluarea siguranței latanoprost, 33% dintre
pacienți au prezentat hiperpigmentare a irisului (vezi pct. 4.4). Alte reacții adverse oculare sunt, în general,
tranzitorii și apar la administrarea dozei. În cazul timololului, cele mai grave reacții adverse sunt de natură
sistemică, incluzând bradicardie, aritmie, insuficiență cardiacă congestivă, bronhospasm și reacții alergice.
Similar altor medicamente oftalmice cu administrare locală, timololul este absorbit în circulația sistemică.
Aceasta poate produce reacții adverse similare celor observate în cazul medicamentelor beta-blocante cu
administrare sistemică. Incidența reacțiilor adverse sistemice în urma administrării oftalmice locale este mai
redusă decât în cazul administrării sistemice. Reacțiile adverse prezentate includ reacții observate în cadrul
clasei beta-blocantelor cu administrare oftalmică.
Reacțiile adverse legate de utilizarea medicamentului observate în studiile clinice cu medicamentul de referință
care conține combinația latanoprost/timolol cu conservanți sunt prezentate mai jos.
Reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 și <1>
(<1>
Tabel 1: Reacțiile adverse observate în studiile clinice
Clasificare pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente
aparate, sisteme și
(≥1/10) ≥1/100 și <1>
organe
<1>
Tulburări ale Cefalee
sistemului nervos
Tulburări oculare Hiperpigmentare a Durere oculară, Tulburări corneene,
irisului iritație oculară conjunctivită,
(incluzând senzație de blefarită, hiperemie
înțepătură, arsură, oculară, vedere
mâncărime, senzație încețoșată,
de corp străin în ochi) hiperlacrimaţie
Afecțiuni cutanate și Erupții cutanate, prurit
ale țesutului
subcutanat
În studiile clinice, în raportările spontane sau în literatura de specialitate disponibilă au fost raportate reacții
adverse suplimentare, specifice utilizării substanțelor active din compoziția Fixanpost.
Pentru latanoprost, acestea sunt:
Tabel 2 Reacții Adverse: Latanoprost
Clasificare pe aparate, sisteme și Reacții Adverse
organe
Infecții și infestări Keratită herpetică
Tulburări ale sistemului nervos Amețeli
Tulburări oculare Modificări la nivelul genelor și
părului de tip vellus (creștere a
lungimii, grosimii, pigmentării și a
numărului acestora), keratită
punctiformă, edem periorbital,
irită/uveită, edem macular inclusiv
edem macular cistoid, xeroftalmie,
keratită, edem la nivelul corneei,
eroziuni corneene, trichiază,
chisturi la nivelul irisului,
fotofobie, modificări periorbitale și
ale pleoapei, ducând la adâncirea
șanțului palpebral, edem al
pleoapelor, reacții cutanate locale
la nivelul pleoapelor,
pseudopemfigoid al conjunctivei,
închidere a culorii pielii
palpebrale.
Tulburări cardiace Angină pectorală, angină pectorală
instabilă, palpitații
Tulburări respiratorii, toracice și Astm bronşic, agravare a astmului
mediastinale bronşic, dispnee
Tulburări gastrointestinale Greață, vărsături
Tulburări musculo-scheletice și ale Artralgie, mialgie
țesutului conjunctiv
Tulburări generale și la nivelul Durere toracică
locului de administrare
Pentru timolol, acestea sunt:
Tabel 3 Reacții Adverse: Timolol Maleat (administrare oftalmică)
Clasificare pe aparate, sisteme și Reacții adverse
organe
Tulburări ale sistemului imunitar Reacții alergice sistemice
incluzând reacții anafilactice,
angioedem, urticarie, erupții
cutanate tranzitorii localizate sau
generalizate, prurit
Tulburări metabolice și de nutriție Hipoglicemie
Tulburări psihice Pierderi de memorie, insomnie,
depresie, coșmaruri, halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos Accident vascular cerebral,
ischemie cerebrală, amețeli,
accentuare a semnelor și
simptomelor miasteniei gravis,
parestezie, cefalee, sincopă
Tulburări oculare Dezlipire coroidiană după
intervenția chirurgicală de filtrare
(vezi pct. 4.4), eroziune corneană,
keratită, diplopie, scădere a
sensibilității corneene, semne și
simptome de iritație oculară (de
exemplu senzație de arsură,
înțepături, mâncărime, lăcrimare,
înroșire), xeroftalmie, ptoză,
blefarită, vedere încețoșată
Tulburări acustice și vestibulare Tinitus
Tulburări cardiace Stop cardiac, insuficiență cardiacă,
bloc atrioventricular,
insuficiență cardiacă congestivă,
durere toracică, aritmie,
bradicardie, edeme, palpitații
Tulburări vasculare Picioare și mâini reci, hipotensiune
arterială, fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice și Bronhospasm (predominant la
mediastinale pacienții cu boală bronhospastică
preexistentă), tuse, dispnee
Tulburări gastrointestinale Dureri abdominale, vărsături,
diaree, xerostomie, disgeuzie,
dispepsie, greață
Afecțiuni cutanate și ale țesutului Erupții cutanate, erupții cutanate
subcutanat psoriaziforme sau exacerbare a
psoriazisului, alopecie
Tulburări musculo-scheletice și ale Mialgie
țesutului conjunctiv
Tulburări ale aparatului genital și Disfuncție sexuală, scădere a
sânului libidoului
Tulburări generale și la nivelul Astenie, oboseală
locului de administrare
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu Fixanpost la om.
Simptome
Simptomele supradozajului sistemic cu timolol sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm și stop
cardiac.
Cu excepția iritației oculare și hiperemiei conjunctivale, nu se cunosc alte reacții adverse oculare sau sistemice
ale supradozajului cu latanoprost.
Tratament
Dacă apar simptome de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere.
Dacă este ingerat accidental, următoarele informații pot fi utile:
Studiile au arătat că timololul nu este ușor dializabil.
Dacă este necesar, se poate efectua lavaj gastric.
Latanoprostul este metabolizat în proporție mare la primul pasaj hepatic. Administrarea în perfuzie
intravenoasă la voluntari sănătoși a 3 micrograme/kg nu a determinat simptome, dar o doză de 5,5-10
micrograme/kg a provocat greață, dureri abdominale, amețeli, fatigabilitate, bufeuri și transpirații. Aceste
evenimente au fost ușoare până la moderate ca severitate și au dispărut fără tratament după 4 ore de la încetarea
perfuziei.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente beta-blocante oftalmologice timolol, combinații, codul ATC:
S01ED51
Mecanism de acțiune
Fixanpost conține două substanțe active: latanoprost și maleat de timolol. Aceste două substanțe active scad
presiunea intraoculară crescută (PIO) prin mecanisme de acțiune diferite, iar efectul asociat determină o
reducere suplimentară a PIO, comparativ cu oricare dintre substanțele active administrate în monoterapie.
Latanoprost, un analog al prostaglandinei F
2α
este un agonist selectiv al receptorului prostanoidic PF, care
reduce PIO prin creșterea efluxului umorii apoase. Mecanismul principal de acțiune este creșterea efluxului la
nivelul căii uveosclerale. În plus, la om a fost raportată o anumită creștere a facilitării efluxului umorii apoase
(prin scăderea rezistenței trabeculare la eflux).
Latanoprost nu are niciun efect semnificativ asupra sintezei de umoare apoasă, asupra barierei sânge-umoare
apoasă sau asupra circulației sanguine intraoculare. Administrarea de lungă durată de latanoprost la maimuțele
la care s-a practicat extirparea extracapsulară a cristalinului, nu a afectat vasele sanguine retiniene, aspect
demonstrat prin angiografie cu fluoresceină. Latanoprost nu a determinat scurgerea fluoresceinei în camera
posterioară la pacienții cu pseudofakie în timpul tratamentului de scurtă durată.
Timololul este un blocant (neselectiv) al receptorilor adrenergici beta-1 și beta-2, care nu are niciun efect
simpatomimetic intrinsec, niciun efect deprimant direct la nivelul miocardului sau activitate de stabilizare a
membranei. Timololul scade PIO prin reducerea formării umorii apoase în epiteliul ciliar.
Mecanismul de acțiune precis nu este stabilit cu exactitate, dar este probabilă inhibarea sintezei crescute a
AMP-ului ciclic prin stimularea endogenă beta-adrenergică. Nu s-a demonstrat că timololul
influențează semnificativ permeabilitatea barierei sânge-umoare apoasă pentru proteinele plasmatice. La
iepuri, timololul nu a avut niciun efect asupra fluxului sanguin regional ocular după administrarea de lungă
durată.
Efecte farmacodinamice
Efecte clinice
În studiile de stabilire a dozei, medicamentul de referință care conține combinația latanoprost/timolol cu
conservanți a produs scăderi semnificativ mai mari ale valorilor medii ale PIO în timpul zilei, comparativ cu
latanoprost și timolol administrate o dată pe zi ca monoterapie. În două studii clinice bine controlate, de tip
dublu-orb, cu durata de șase luni, efectul de reducere a PIO al medicamentului de referință care conține
combinația latanoprost/timolol cu conservanți a fost comparat cu latanoprost şi timolol utilizate ca monoterapie
la pacienții cu o valoare a PIO de cel puțin 25 mm Hg sau mai mare. După o perioadă de 2-4 săptămâni de
administrare a timolol (media scăderii a PIO de la includerea în studiu a fost 5 mm Hg), un efect suplimentar
de scădere a valorii medii a PIO în timpul zilei, cu valori de 3,1, 2,0 şi 0,6 mm Hg a fost observat după 6 luni
de tratament cu medicamentul de referință care conține combinația latanoprost/timolol cu conservanți,
latanoprost și, respectiv timolol (de două ori pe zi). Efectul de scădere a PIO exercitat de medicamentul de
referință care conține combinația latanoprost/timolol cu conservanțis-a menținut într-un studiu deschis cu
durata de 6 luni, efectuat ca o extindere a acestor studii.
Datele existente sugerează faptul că administrarea dozei seara poate fi mai eficace în scăderea PIO decât
administrarea acesteia dimineața. Cu toate acestea, atunci când se are în vedere administrarea medicamentului
fie dimineața fie seara, trebuie luată în considerare integrarea modului de administrare în stilul de viață al
pacienților și complianța acestora.
Trebuie reținut faptul că, în caz de eficacitate insuficientă a combinațiilor fixe, rezultatele studiilor indică faptul
că utilizarea unei asocieri aleatorii de timolol administrat de două ori pe zi şi latanoprost o dată pe zi, poate fi
totuși eficace.
Debutul acțiunii combinației latanoprost – timolol se produce în decurs de o oră de la administrare şi efectul
maxim apare după 6 până la 8 ore. S-a demonstrat că efectul de reducere adecvată a PIO a persistat până la 24
ore după administrarea de doze repetate.
Eficiență clinică și siguranță
Fixanpost fără conservanți a fost evaluat într-un studiu cu durata de 3 luni, randomizat, cu investigator-mascat,
în comparație medicamentul de referință care conține combinația latanoprost/timolol 50 micrograme/5 mg per
ml, cu conservanți, la 242 de pacienți cu hipertensiune oculară sau glaucom cu unghi deschis, confirmate a fi
insuficient controlate prin monoterapie. Înainte de începerea studiului, pacienții au fost tratați și controlați cu
medicamentul de referință sau medicamente generice (combinație fixă latanoprost/timolol 50 micrograme/5
mg per ml picături oftalmice cu conservant) pentru cel puțin 2 luni.
Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost modificarea de la valoarea de bază a presiunii intraoculare
medii (PIO) în Ziua 84.
În Ziua 84, modificarea medie de la PIO de bază a fost de -0,49 mmHg cu Fixanpost, și a fost similară cu cea
a medicamentului de referință care conține combinația latanoprost/timolol 50 micrograme/5 mg per ml, cu
conservanți.
Ochiul afectat Fixanpos t Medicament de
(populație mITT) referință
Valoare de bază (D0) n 124 112
medie ± SD 15,6 ± 2,1 15,7 ± 2,1
D84 n 122 110
medie ± SD 15,1 ± 2,4 15,2 ± 2,2
Modificare medie (D0 – D84) n 122 110
medie ± SD -0.49 ± 1,80 -0,49 ± 2,25
[95% IÎ] [-0,81 ; -0,17] [-0,92 ; -0,07]
Analiză statistică Diferența medie ajustată ± SE 0,01 ± 0,25
[95%IÎ] [-0,48; 0,50]
IÎ=interval de încredere; N=numărul de pacienți în grupul de tratament; mITT= modificat intenție-de-tratament; n=număr de
pacienți cu date; SE=eroare standard; SD=deviere standard
Acest studiu de 3 luni a arătat că nu au fost identificate reacții adverse oculare la Fixanpost în afara celor deja
bine documentate cu medicamentul de referință care conține combinația latanoprost/timolol cu conservant
clorură de benzalconiu. La Ziua 84, Fixanpost a fost asociat cu mai puține simptome subiective după
administrare (iritație/arsură/usturime: 20,5% comparativ cu 41,8%, p<0,001; prurit: 4,9% comparativ cu
13,9%, p=0,010) precum și cu mai puține simptome subiective pe parcursul zilei, independent de momentul
administrării (iritație/arsură/usturime: 7,4% comparativ cu 12,7 %, p=0,094; prurit: 1,6% comparativ cu
13,6%, p<0,001) în comparație cu medicamentul de referință.
Câteva reacții adverse sistemice, deja bine-cunoscute pentru timolol, dar neobservate în studiile clinice cu
medicamentul de referință care conține combinația latanoprost/timolol cu conservant (vezi pct. 4.8), au fost
observate cu incidență mai puțin frecventă: disgeuzie, aritmie și fatigabilitate.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Latanoprost
Absorbţie
Latanoprost este un promedicament de tip ester izopropilic care este inactiv ca atare, dar devine biologic activ
după hidroliza sa la forma acidă a latanoprostului de către esterazele din cornee. Promedicamentul este bine
absorbit prin cornee şi întreaga cantitate de medicament care ajunge la nivelul umorii apoase este hidrolizată
în cursul pasajului prin cornee.
Distribuţie
Studiile efectuate la om indică faptul că la nivelul umorii apoase concentrația maximă, de aproximativ 15-30
ng/ml, este atinsă la aproximativ 2 ore după administrarea topică de latanoprost în monoterapie. După
administrarea topică la maimuțe, latanoprostul se distribuie în principal la nivelul segmentului anterior,
conjunctivei şi pleoapelor.
Forma acidă a latanoprostului are un clearance plasmatic de 0,40 l/h/kg şi un volum de distribuție mic, de 0,16
l/kg, rezultând un timp de înjumătățire plasmatică scurt, de 17 minute. După administrarea topică oftalmică,
biodisponibilitatea sistemică a formei acide a latanoprostului este de 45%. Forma acidă a latanoprostului se
leagă de proteinele plasmatice în procent de 87%.
Metabolizare și eliminare
Practic, metabolizarea formei acide a latanoprostului la nivel ocular este inexistentă. În principal,
metabolizarea se realizează la nivel hepatic. În studiile efectuate la animale s-a constatat că principalii
metaboliți, 1,2-dinor și 1,2,3,4-tetranor, nu prezintă sau au numai acțiune biologică scăzută şi se elimină în
principal prin urină.
Timolol
Absorbţie și distribuţie
Concentrația maximă de timolol în umoarea apoasă este atinsă după aproximativ o oră de la administrarea
locală a picăturilor oftalmice. O parte din doză este absorbită pe cale sistemică şi concentrația plasmatică
maximă de 1 ng/ml este atinsă la 10-20 minute după administrarea locală a unei picături oftalmice la nivelul
fiecărui ochi, o dată pe zi (300 micrograme/zi).
Metabolizare
Timpul de înjumătățire plasmatică al timololului este de aproximativ 6 ore. Timololul este metabolizat în
proporție mare la nivel hepatic.
Eliminare
Metaboliții sunt eliminați în urină împreună cu o cantitate nemodificată de timolol.
Medicamentul de referință care conține combinația latanoprost/timolol cu conservant
Relația farmacocinetică / farmacodinamică
Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice între latanoprost şi timolol, deși s-a remarcat o creştere de
aproximativ 2 ori a concentrației formei acide a latanoprostului în umoarea apoasă la 1-4 ore după
administrarea medicamentului de referință care conține combinația latanoprost/timolol cu conservant,
comparativ cu administrarea în monoterapie a componentelor.
5.3 Date preclinice de siguranță
Profilul de siguranță oculară și sistemică a componentelor individuale este bine stabilit. Nu au fost observate
reacţii adverse sistemice sau oculare la iepurii trataţi topic cu combinaţia fixă sau cu soluţii oftalmice cu
latanoprost şi timolol administrate concomitent. Studiile farmacologice privind siguranţa, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea efectuate cu fiecare dintre componente nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om.
Latanoprostul nu a afectat vindecarea rănilor corneene existente la nivelul ochiului de iepure, în timp ce
timololul a inhibat procesul de vindecare la nivelul ochiului de iepure şi ochiului de maimuță atunci când este
administrat mai frecvent decât o dată pe zi.
Pentru latanoprost, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculilor şi femelelor. În studiile de
embriotoxicitate efectuate la șobolani nu a fost observată embriotoxicitate după administrarea intravenoasă a
unor doze de latanoprost de până la 250 micrograme/kg și zi. Cu toate acestea, la iepuri, după administrarea
intravenoasă a unor doze de cel puțin 5 micrograme/kg și zi (aproximativ de 100 de ori mai mari decât doza
clinică), latanoprost a cauzat toxicitate embriofetală, caracterizată prin incidența crescută a resorbției tardive,
avort și greutate mică a fetusului. Timolol nu a avut efecte asupra fertilității masculilor şi femelelor la șobolani
sau potențial teratogen la șoarece, șobolani și iepuri.
Toxicitate oculară
Administrarea oculară a Fixanpost picături oftalmice la animale de două ori pe zi timp de 28 de zile nu a
demonstrat niciun efect toxic topic sau sistemic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Hidroxistearat de macrogolglicerol
Sorbitol
Macrogol
Carbomer
Edetat disodic
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După deschiderea plicului: a se utiliza recipientul unidoză în decurs de o lună.
După deschiderea recipientului unidoză: a se utiliza imediat și a se arunca recipientul unidoză după utilizare.
Recipientele unidoză nefolosite trebuie păstrate în plicul desfăcut pentru a fi protejate de lumină.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare.
A se ține recipientul unidoză în plic, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru precauții de păstrare după prima deschidere a medicamentului, vezi pct 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
5 recipiente unidoză (PEJD) ce conțin 0,2 ml picături oftalmice, soluție sunt ambalate în plic
(polietilenă/aluminiu/poliester).
Mărimi de ambalaj: 30 (6×5) sau 90 (18×5) recipiente unidoză.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Laboratoires THEA
12 rue Louis Blériot
63017 Clermont-Ferrand Cedex 2
Franța
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15097/2023/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZÃRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Autorizare – Septembrie 2018
Reînnoirea autorizației – Iulie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2023
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul : https://www.anm.ro/.