Prospect FIBRYGA 1 g pulbere și solvent pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
Producator:
Clasa ATC: antihemoragice, fibrinogen, codul ATC: B02BB01
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14395/2022/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
FIBRYGA 1 g pulbere și solvent pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fibrinogen uman
Fiecare flacon de FIBRYGA conține fibrinogen uman 1 g. După reconstituirea cu 50 ml apă pentru preparate
injectabile, FIBRYGA conține fibrinogen uman aproximativ 20 mg/ml.
Conținutul de proteină coagulabilă se stabilește conform Farmacopeii Europene pentru fibrinogenul uman.
Produs din plasmă provenită de la donatori umani.
Excipienți cu efect cunoscut: sodiu până la 132 mg (5,8 mmol) per flacon.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă/perfuzabilă.
Pulberea este higroscopică, de culoare albă sau galben pal, prezentându-se și sub formă de masă friabilă.
Solventul este un lichid limpede, incolor.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul episoadelor hemoragice și profilaxia perioperatorie la pacienți cu hipofibrinogenemie sau
afibrinogenemie congenitală cu tendințe hemoragice.
Ca tratament adjuvant în abordarea terapeutică a hemoragiei severe necontrolate la pacienți cu
hipofibrinogenemie dobândită, în decursul unei intervenții chirurgicale.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de
coagulare.
Doze
Doza și durata terapiei de substituție depind de severitatea tulburării, de localizarea și anvergura hemoragiei
și de starea clinică a pacientului.
Trebuie determinată concentrația de fibrinogen (funcțional) pentru a calcula doza individuală, iar cantitatea și
frecvența administrării trebuie stabilite pentru fiecare pacient în parte, prin determinarea periodică a
concentrației plasmatice de fibrinogen și monitorizarea continuă a stării clinice a pacientului și a altor terapii
de substituție utilizate.
În cazul unei intervenții chirurgicale majore, este esențială monitorizarea precisă a terapiei de substituție prin
analize de coagulare.
1. Profilaxia la pacienții cu hipofibrinogenemie sau afibrinogenemie congenitală și tendințe hemoragice
cunoscute.
Pentru a preveni sângerarea excesivă în timpul procedurilor chirurgicale, se recomandă tratament profilactic,
în scopul creșterii concentrațiilor de fibrinogen până la 1 g/l și menținerea acestei concentrații de fibrinogen
până la asigurarea hemostazei și peste 0,5 g/l până la vindecarea plăgii.
În cazul unei proceduri chirurgicale sau al tratamentului unui episod hemoragic, doza trebuie calculată astfel:
Doza (mg/kg greutate corporală) = [Concentrația țintă (g/l) – concentrația determinată (g/l)]
0,018 (g/l pe mg/kg greutate corporală)
Schema terapeutică utilizată ulterior (dozele și frecvența administrării injecțiilor) trebuie adaptată în funcție
de starea clinică a pacientului și de rezultatele analizelor de laborator.
Timpul biologic de înjumătățire plasmatică al fibrinogenului este 3-4 zile. Astfel, în absența consumului, de
regulă, tratamentul repetat cu fibrinogen uman nu este necesar. Având în vedere acumularea care are loc în
cazul administrării repetate în scop profilactic, doza și frecvența trebuie determinate în funcție de obiectivele
terapeutice ale medicului pentru un anumit pacient.
Copii și adolescenți
În cazul unei proceduri chirurgicale sau al tratamentului unui episod hemoragic, doza la adolescenți trebuie
calculată conform formulei descrise mai sus pentru adulți, iar doza la copii cu vârsta <12 ani trebuie
calculată astfel:
Doza (mg/kg greutate corporală) = [Concentrația țintă (g/l) – concentrația determinată (g/l)]
0,014 (g/l pe mg/kg greutate corporală)
Schema terapeutică utilizată ulterior trebuie adaptată în funcție de starea clinică a pacientului și de rezultatele
analizelor de laborator.
Pacienți vârstnici
Studiile clinice efectuate cu FIBRYGA nu au inclus pacienți cu vârsta de 65 ani și peste pentru a furniza
dovezi concludente legate de posibilitatea ca aceștia să răspundă diferit de pacienții mai tineri.
2. Tratamentul hemoragiilor
Hemoragie la pacienții cu hipofibrinogenemie sau afibrinogenemie congenitală
Episoadele hemoragice trebuie tratate conform formulelor de mai sus pentru adulți/adolescenți, respectiv
copii, astfel încât să se atingă o concentrație plasmatică țintă recomandată de fibrinogen de 1 g/l. Această
concentrație trebuie menținută până la asigurarea hemostazei.
Hemoragie la pacienții cu deficit de fibrinogen dobândit
Adulți
În general, se administrează inițial 1-2 g, efectuându-se perfuzii ulterioare, după necesități. În caz de
hemoragie severă, de exemplu, intervenție chirurgicală majoră, pot fi necesare cantități mai mari de
fibrinogen (4-8 g).
Copii și adolescenți
Doza trebuie stabilită în funcție de greutatea corporală și de necesitatea clinică, însă de regulă se situează în
intervalul 20-30 mg/kg.
Mod de administrare
Perfuzie sau injecție intravenoasă.
FIBRYGA trebuie administrat intravenos lent, la o viteză maximă recomandată de 5 ml pe minut la pacienții
cu hipofibrinogenemie sau afibrinogenemie congenitală și la o viteză maximă recomandată de 10 ml pe
minut la pacienții cu deficit de fibrinogen dobândit.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Trasabilitate
Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului
administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Tromboembolie
Există un risc de tromboză atunci când pacienții cu deficit congenital sau dobândit sunt tratați cu fibrinogen
uman, mai ales cu doze mari sau repetate. Pacienții cărora li se administrează fibrinogen uman trebuie
monitorizați cu atenție pentru depistarea eventualelor semne și simptome de tromboză.
La pacienții cu antecedente de boală coronariană sau infarct miocardic, la pacienții cu boală hepatică, la
pacienții aflați în perioada perioperatorie sau postoperatorie, la nou-născuți sau la pacienții care prezintă un
risc de evenimente tromboembolice sau coagulare intravasculară diseminată, beneficiile potențiale ale
tratamentului cu fibrinogen plasmatic uman trebuie evaluate în raport cu riscul de complicații
tromboembolice. De asemenea, este necesară prudență și monitorizare atentă.
Hipofibrinogenemia dobândită se asociază cu concentrații plasmatice scăzute ale tuturor factorilor de
coagulare (nu numai ale fibrinogenului) și inhibitorilor, prin urmare trebuie avut în vedere tratamentul cu
produse sanguine care conțin factori de coagulare. Este necesară monitorizarea atentă a sistemului de
coagulare.
Reacții alergice sau de tip anafilactic
Dacă survin reacții alergice sau de tip anafilactic, injecția/perfuzia trebuie oprită imediat. În caz de șoc
anafilactic trebuie instituit tratamentul medical standard pentru șoc.
Conţinutul de sodiu
Acest medicament conține sodiu până la 132 mg per flacon, echivalent cu 6,6% din doza maximă zilnică
recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții care
urmează o dietă cu conținut scăzut de sodiu.
Siguranță virală
Măsurile standard de prevenire a infecțiilor rezultate din utilizarea medicamentelor fabricate din sânge sau
plasmă umană includ selecția donatorilor, screening-ul donărilor individuale și al depozitelor de plasmă
pentru markeri de infecție specifici și includerea unor etape de fabricație eficiente pentru
inactivarea/eliminarea virusurilor. În pofida acestor măsuri, posibilitatea de transmitere a unor agenți
infecțioși nu poate fi exclusă în totalitate atunci când se administrează medicamente fabricate din sânge sau
plasmă umană. Acest lucru este valabil și pentru virusuri necunoscute sau emergente și alți agenți patogeni.
Măsurile adoptate se consideră eficiente pentru virusurile anvelopate, cum sunt HIV, VHB și VHC și pentru
virusul neanvelopat VHA. Măsurile adoptate pot avea valoare limitată împotriva virusurilor neanvelopate,
cum este parvovirusul B19. Infecția cu parvovirusul B19 poate fi gravă la femeile gravide (infecție fetală) și
la persoanele cu imunodeficiență sau eritropoieză crescută (de exemplu, anemie hemolitică).
Trebuie avută în vedere vaccinarea adecvată (hepatita A și B) la pacienții cărora li se administrează în mod
repetat/periodic produse derivate din plasmă umană.
Imunogenitate
În cazul tratamentului de substituție cu factori de coagulare în alte deficite congenitale, au fost observate
reacții cu apariție de anticorpi, dar în prezent nu sunt disponibile date privind concentratul de fibrinogen.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu se cunosc interacțiuni între medicamentele care conțin fibrinogen uman și alte medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
La om, siguranţa utilizării FIBRYGA în timpul sarcinii nu a fost stabilită în studii clinice controlate.
Experienţa clinică cu privire la administrarea medicamentelor cu fibrinogen în tratamentul complicaţiilor
obstetrice sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra sarcinii sau a sănătăţii fătului sau a nou-
născutului. Nu s-au efectuat studii la animale privind toxicitatea asupra funcției de reproducere cu FIBRYGA
(vezi pct. 5.3). Întrucât substanța activă este de origine umană, este catabolizată în același mod ca și propria
proteină a pacientului. Nu se anticipează ca acești constituenți fiziologici ai sângelui uman să inducă efecte
adverse asupra funcției de reproducere sau fătului.
Beneficiul utilizării FIBRYGA în timpul sarcinii trebuie evaluat luând în considerare faptul că experienţa
clinică privind utilizarea concentratelor de fibrinogen este disponibilă, dar lipsesc datele din studiile clinice
controlate.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă FIBRYGA se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, din cauza naturii substanţei, nu
se anticipează efecte asupra nou-născutului/sugarului alăptat.
Astfel, trebuie luată o decizie dacă terapia cu FIBRYGA este indicată în timpul alăptării, luând în
considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul terapiei pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
FIBRYGA nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Nu sunt disponibile date concludente privind frecvența reacțiilor adverse din studiile clinice efectuate cu
acest medicament.
În studiile clinice au fost raportate următoarele reacții adverse: febră, erupție asociată cu medicamentul,
flebită și tromboză.
Următoarele reacții adverse au fost raportate pentru FIBRYGA și alte concentrate de fibrinogen:
Clasificarea MedDRA Reacții adverse Frecvență*
standard pe aparate, sisteme
și organe
Tulburări ale sistemului Reacții alergice sau de tip anafilactic Cu frecvență
imunitar: Reacții cutanate necunoscută
Tulburări vasculare: Episoade tromboembolice (incluzând Cu frecvență
infarct miocardic și embolie pulmonară) necunoscută
(vezi pct. 4.4)
Tromboflebită
Tulburări generale și la Creștere a temperaturii corporale Cu frecvență
nivelul locului de (pirexie) necunoscută
administrare:
*Frecvenţă necunoscută deoarece nu a putut fi calculată din datele disponibile. Pirexia ușoară şi reacţia cutanată au fost
evenimente singulare, apărute în timpul studiilor clinice. Reacţiile alergice sau de tip anafilactic, episoadele
tromboembolice (inclusiv infarctul miocardic şi embolia pulmonară) şi tromboflebita sunt reacţii specifice clasei.
Pentru măsuri de siguranță împotriva agenților transmisibili, vezi pct. 4.4.
Copii și adolescenți:
În analiza siguranței pentru deficitul de fibrinogen congenital au fost incluși douăzeci și șase de pacienți cu
vârste cuprinse între 1 și <18 ani, dintre care 12 adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și <18 ani, 8 copii cu
vârste cuprinse între 6 și <12 ani și 6 copii cu vârste cuprinse între 1 și <6 ani.
Profilul global de siguranță nu diferă la adolescenți și copii față de adulți.
Nu sunt disponibile date privind utilizarea FIBRYGA la copii și adolescenți cu deficit de fibrinogen
dobândit.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Pentru a evita supradozajul, se recomandă monitorizarea regulată a concentrației plasmatice de fibrinogen în
timpul tratamentului (vezi pct. 4.2).
În caz de supradozaj, riscul de apariție a complicațiilor tromboembolice crește.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, fibrinogen, codul ATC: B02BB01
Fibrinogenul uman (factorul de coagulare I), în prezența trombinei, a factorului de coagulare activat XIII
(FXIIIa) și a ionilor de calciu, este convertit în cheag hemostatic tridimensional de fibrină, stabil și elastic.
Administrarea de fibrinogen uman asigură o creștere a concentrației plasmatice de fibrinogen și poate corecta
temporar tulburarea de coagulare la pacienții cu deficit de fibrinogen.
Un studiu de farmacocinetică de fază 2 în regim deschis, prospectiv, randomizat, controlat, cu două grupuri
de tratament, încrucișat, cu doză unică, efectuat la 22 pacienți cu deficit de fibrinogen congenital
(afibrinogenemie) (vezi pct. 5.2) a evaluat și fermitatea maximă a cheagului (FMC) ca marker surogat pentru
eficacitatea hemostatică (FORMA-01). FMC a fost determinată prin testare cu tromboelastometrie
(ROTEM). Pentru fiecare pacient, FMC a fost determinată înainte (momentul inițial) și la o oră după
administrarea unei doze unice de FIBRYGA. Valorile FMC au fost semnificativ mai crescute după
administrarea FIBRYGA decât la momentul inițial (vezi tabelul de mai jos).
Tabelul 1: Fermitatea maximă a cheagului FMC [mm] (populația IT) n=22
Reper temporal Medie ± AS Mediană (interval)
Înainte de perfuzie 0 ± 0 0 (0-0)
1 oră după perfuzie 9,7± 3,0 10,0 (4,0-16,0)
Modificare medie (analiza primară)* 9,7 ± 3,0 10,0 (4,0-16,0)
FMC = fermitate maximă a cheagului, IT = intenție de tratament.
*p < 0,0001 (interval de încredere 95% 8,37; 10,99)
A fost efectuat un studiu de fază 3 curent, prospectiv, în regim deschis, necontrolat, multicentric (FORMA-
02), efectuat la 25 pacienți cu deficit de fibrinogen congenital (afibrinogenemie și hipofibrinogenemie), ale
căror vârste au fost cuprinse în intervalul 12-54 ani (6 adolescenți, 19 adulți). Acesta a inclus tratamentul a
89 episoade hemoragice și 12 proceduri chirurgicale. A existat o modificare semnificativă a FMC față de
momentul inițial, determinată prin ROTEM și concentrațiile plasmatice de fibrinogen. Doza mediană de
FIBRYGA dintr-o perfuzie pentru tratamentul episoadelor hemoragice a fost 57,5 mg/kg, iar doza mediană
totală a fost 59,4 mg/kg. Doza mediană totală de FIBRYGA în cadrul unei intervenții chirurgicale a fost
85,8 mg/kg. Eficacitatea hemostatică globală a fost evaluată ca reușită (eficacitate evaluată ca bună sau
excelentă), pentru 98,9% din episoadele hemoragice tratate și pentru 100% din intervențiile chirurgicale, de
către o comisie de evaluare independentă, utilizându-se un sistem de punctaj obiectiv.
Alt studiu multicentric prospectiv, în regim deschis, necontrolat, de fază 3 (FORMA-04) a fost efectuat la
14 copii cu deficit de fibrinogen congenital (afibrinogenemie și hipofibrinogenemie), cu vârste cuprinse între
1 și 10 ani (6 cu vârsta <6 ani și 8 cu vârste cuprinse între 6 și <12 ani). Acesta a inclus tratamentul a
10 episoade hemoragice și 3 proceduri chirurgicale, precum și farmacocinetica unei doze unice. A existat o
modificare semnificativă a FMC față de momentul inițial, determinată prin ROTEM și concentrațiile
plasmatice de fibrinogen. Doza mediană de FIBRYGA dintr-o perfuzie pentru tratamentul episoadelor
hemoragice a fost 70,2 mg/kg, iar doza mediană totală a fost 73,9 mg/kg. Doza mediană totală de FIBRYGA
în cadrul unei intervenții chirurgicale a fost 108 mg/kg. Eficacitatea hemostatică globală a fost evaluată ca
reușită (eficacitate evaluată ca bună sau excelentă), pentru 100% din episoadele hemoragice tratate și din
intervențiile chirurgicale, de către o comisie de evaluare independentă, utilizându-se un sistem de punctaj
obiectiv.
Studiul prospectiv, randomizat, controlat FORMA-05 a investigat eficacitatea hemostatică și siguranța
FIBRYGA prin comparație cu crioprecipitatul, ca surse suplimentare de fibrinogen la pacienții cu deficit de
fibrinogen dobândit în timpul intervenției chirurgicale de citoreducție pentru patologia abdominală extinsă
pseudomixom peritoneal. Studiul a inclus 43 pacienți adulți în setul de analiză conform protocolului (CP),
21 pacienți tratați cu FIBRYGA și 22 pacienți tratați cu crioprecipitat. Suplimentarea intraoperatorie cu
fibrinogen a fost efectuată preventiv (adică după 60-90 minute în timpul intervenției chirurgicale, în
momentul în care s-a observat o pierdere excesivă de sânge, dar înainte de a se fi pierdut 2 litri de sânge) cu
doze de 4 g de FIBRYGA sau 2 depozite a câte 5 unități de crioprecipitat, repetându-se la nevoie. Pe
parcursul celor 7,8 ± 1,7 ore ale intervenției chirurgicale au fost utilizate 6,5 ± 3 g de FIBRYGA (89 ±
39 mg/kg greutate corporală), respectiv 4,1 ± 2,2 depozite a câte 5 unități de crioprecipitat. La pacienții
tratați cu FIBRYGA a fost administrată intraoperator masă eritrocitară cu o valoare mediană de 1 unitate, iar
la pacienții tratați cu crioprecipitat s-a administrat masă eritrocitară 0,5 unități, cu o mediană de 0 unități de
masă eritrocitară în primele 24 ore postoperator în ambele grupuri (vezi tabelul de mai jos). Nu au fost
efectuate transfuzii cu plasmă proaspătă sau congelată sau cu concentrate trombocitare în timpul studiului.
Tratamentul hemostatic bazat pe suplimentarea fibrinogenului a fost evaluat ca reușit la 100% dintre
intervențiile chirurgicale, în ambele grupuri, de către o comisie de evaluare independentă, utilizându-se un
sistem de punctaj obiectiv.
Tabelul 2: Transfuzie de masă eritrocitară* [unități] intraoperator și în primele 24 ore postoperator
(populație CP)
Interval de timp Grupul de tratament cu Grupul de tratament cu
FIBRYGA (n=21) crioprecipitat (n=22)
Mediană (interval) Mediană (interval)
Intraoperator 1 (0-4) 0,5 (0-5)
Primele 24 ore postoperator 0 (0-2) 0 (0-2)
Masă eritrocitară = concentrate de masă eritrocitară; CP = conform protocolului.
*nu au fost utilizate transfuzii de alte produse sanguine alogene, de exemplu, plasmă proaspătă sau congelată
sau concentrate trombocitare
Copii și adolescenți
În deficitul de fibrinogen congenital, FIBRYGA a fost administrat în două studii clinice (FORMA-02 și
FORMA-04) la 20 pacienți cu vârste cuprinse între 1 și <18 ani, dintre care 6 adolescenți cu vârste cuprinse
între 12 și <18 ani, 8 copii cu vârste cuprinse între 6 și <12 ani și 6 copii cu vârste cuprinse între 1 și <6 ani.
Eficacitatea hemostatică a fost evaluată ca reușită de către o comisie de evaluare independentă pentru toate
episoadele hemoragice tratate (10 episoade hemoragice la adolescenți, 5 la copii cu vârste cuprinse între 6 și
<12 ani și 5 la copii cu vârste cuprinse între 1 și <6 ani) și de asemenea, profilaxia a fost evaluată ca fiind
reușită pentru cele 4 intervenții chirurgicale efectuate la acești pacienți (1 la adolescenți și 3 la copii cu vârste
cuprinse între 1 și <6 ani).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Fibrinogenul uman este un constituent normal al plasmei umane și acționează în mod similar fibrinogenului
endogen. Timpul biologic de înjumătățire plasmatică al fibrinogenului este 3-4 zile. FIBRYGA se
administrează intravenos și este disponibil imediat într-o concentrație plasmatică ce corespunde cu doza
administrată.
Un studiu de fază 2, în regim deschis, prospectiv, randomizat, controlat, cu două grupuri de tratament,
încrucișat, efectuat la 22 pacienți cu deficit de fibrinogen congenital (afibrinogenemie), cu vârste cuprinse în
intervalul 12-53 ani (6 adolescenți, 16 adulți) a comparat proprietățile farmacocinetice ale FIBRYGA
administrat în doză unică cu cele ale altui concentrat de fibrinogen disponibil pe piață, la aceiași pacienți
(FORMA-01). Fiecărui pacient i s-a administrat intravenos o doză unică de FIBRYGA și de medicament
comparator de 70 mg/kg. Au fost recoltate probe de sânge pentru determinarea activității fibrinogenului la
momentul inițial și până la 14 zile după perfuzie. Parametrii farmacocinetici ai FIBRYGA în cadrul analizei
conform protocolului (CP) (n=21) sunt prezentați în rezumat în tabelul de mai jos.
Tabelul 3: Parametrii farmacocinetici (n=21) pentru activitatea fibrinogenului (populația CP*)
Parametru Medie ± AS Interval
Timp de înjumătățire plasmatică [ore] 75,9 ± 23,8 40,0–157,0
C [mg/dl] 139,0 ± 36,9 83,0–216,0
max
ASC pentru doza de 70 mg/kg [mg x oră/ml] 113,7 ± 31,5 59,7–175,5
norm
Clearance [ml/oră și kg] 0,67 ± 0,2 0,4–1,2
Timp mediu de remanență [ore] 106,3 ± 30,9 58,7–205,5
Volum de distribuție la starea de echilibru [ml/kg] 70,2 ± 29,9 36,9–149,1
*Un pacient a fost exclus din populația CP deoarece i s-a administrat <90% din doza planificată de FIBRYGA și
medicament comparator
C = concentrație plasmatică maximă; ASC = aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp
max norm
normalizată la doza administrată; AS = abatere standard
Recuperarea incrementală in vivo (RIV) a fost determinată din concentrațiile obținute până la 4 ore după
perfuzie. RIV incrementală mediană a prezentat o creștere de 1,8 mg/dl (interval 1,08-2,62 mg/dl) per mg/kg.
RIV mediană arată că o doză de 70 mg/kg determină creșterea concentrației plasmatice de fibrinogen a
pacientului cu aproximativ 125 mg/dl.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți
Nu s-au observat diferențe relevante din punct de vedere statistic în ceea ce privește activitatea
fibrinogenului între participanții la studiu de sex masculin și cei de sex feminin.
Copii și adolescenți
Datele farmacocinetice la adolescenți cu vârste cuprinse între 12 până la sub 18 ani au fost obținute în cadrul
studiului FORMA-02. În cadrul analizei CP s-a observat o mică diferență în ceea ce privește timpul de
înjumătățire plasmatică la adolescenți (n=5) și la adulți (n=16), valorile fiind 72,8 ± 16,5 ore, comparativ cu
76,9 ± 26,1 ore. Clearance-ul a fost aproape identic la ambele grupuri de vârstă, adică 0,68 ± 0,18 ml/oră și
kg, respectiv 0,66 ± 0,21 ml/oră și kg. Proprietățile farmacocinetice ale FIBRYGA au fost investigate
suplimentar în cadrul studiului FORMA-04 la 13 copii cu vârsta sub 12 ani cu deficit de fibrinogen
congenital (afibrinogenemie). Fiecărui pacient i s-a administrat o doză intravenoasă unică de FIBRYGA de
70 mg/kg. Parametrii farmacocinetici ai FIBRYGA sunt prezentați în rezumat în tabelul de mai jos. RIV
incrementală mediană a fost o creștere de 1,4 mg/dl (interval 1,3-2,1 mg/dl) pe mg/kg.
Tabelul 4: Parametri farmacocinetici (n=13) pentru activitatea fibrinogenului
Parametru Medie ± AS Interval
Timp de înjumătățire plasmatică [ore]* 63,3 ± 12,0 45,6–91,6
C [mg/dl] 107,2 ± 16,8 93,0–154,0
max
ASC pentru doza de 70 mg/kg [mg x oră/ml]* 92,0 ± 20,0 69,7–134,2
norm
Clearance [ml/oră și kg]* 0,8 ± 0,2 0,5–1,0
Timp mediu de remanență [ore]* 88,0 ± 16,8 63,6–126,7
Volum de distribuție la starea de echilibru [ml/kg]* 67,6 ± 7,1 52,8–76,8
*Calculat la 10 din 13 pacienți, din cauza numărului insuficient de valori cuantificabile la 3 pacienți
RIV = recuperare in vivo; C = concentrație plasmatică maximă; ASC = aria de sub curba concentrației plasmatice
max norm
în funcție de timp normalizată la doza administrată; AS = abatere standard
5.3 Date preclinice de siguranță
Siguranța FIBRYGA a fost demonstrată în mai multe studii farmacologice non-clinice privind evaluarea
siguranței (efecte cardiovasculare, potențial trombogen) și studii privind toxicitatea (toxicitate acută,
toleranță locală). Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza acestor studii. În
cadrul testului de stază venoasă (testul Wessler), FIBRYGA s-a dovedit a fi non-trombogen la doze de până
la 400 mg/kg greutate corporală.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Pulbere
Clorhidrat de L-arginină
Glicină
Clorură de sodiu
Citrat de sodiu dihidrat
Solvent
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
În timpul utilizării, stabilitatea chimică și fizică a soluției reconstituite a fost demonstrată timp de 24 ore la
temperatura camerei (maxim 25°C). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat
imediat după reconstituire. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele și condițiile de păstrare în timpul
utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului. Soluția reconstituită nu trebuie congelată sau păstrată la
frigider. Flacoanele utilizate parțial trebuie aruncate.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela. A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de
lumină.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Fiecare ambalaj conține:
- 1 g fibrinogen uman într-un flacon din sticlă incoloră de 100 ml, de tip II Ph. Eur., sigilat cu dop
pentru perfuzie (cauciuc bromobutilic) și un capac detașabil din aluminiu, fără filet
- 50 ml solvent (apă pentru preparate injectabile) într-un flacon din sticlă incoloră de 50 ml, de tip II Ph.
Eur., sigilat cu dop pentru perfuzie (cauciuc halobutilic) și un capac detașabil din aluminiu, fără filet
- 1 dispozitiv de transfer nextaro
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Instrucțiuni generale
• Soluția reconstituită trebuie să fie aproape incoloră și ușor opalescentă. A nu se utiliza soluții tulburi sau
care prezintă depuneri.
• FIBRYGA este destinat unei singure utilizări. Nu reutilizați niciuna dintre componente.
• Pentru siguranța microbiologică, soluția trebuie administrată imediat după reconstituire. Stabilitatea
chimică și fizică în condiții de utilizare a soluției reconstituite a fost demonstrată pentru 24 ore, la
temperatura camerei (max. 25°C). După reconstituire, nu păstrați la frigider și nu congelați soluția
FIBRYGA.
Reconstituire
1. Asigurați-vă că flaconul cu pulbere (FIBRYGA) și flaconul de solvent sunt la temperatura camerei.
Această temperatură trebuie menținută în timpul reconstituirii. Dacă pentru încălzire se utilizează o baie
cu apă, trebuie avut grijă să se evite ca apa să intre în contact cu dopurile din cauciuc sau cu capacele
fără filet detașabile ale recipientelor. Temperatura pentru baia de apă nu trebuie să depășească +37°C.
2. Scoateți capacele fără filet detașabile de pe flaconul cu pulbere (FIBRYGA) și flaconul cu solvent,
pentru a expune porțiunea centrală a dopului pentru perfuzie. Curățați dopurile din cauciuc cu un
tampon cu alcool și lăsați dopurile din cauciuc să se usuce.
3. Dechideți ambalajul dispozitivului de transfer (nextaro) prin detașarea capacului (Fig. 1). Pentru a
menține sterilitatea, nu scoateți dispozitivul de transfer din ambalajul de tip blister transparent. Nu
atingeți vârful.
Dispozitiv de
transfer
Fig. 1
4. Puneți flaconul cu solvent pe o suprafață plană, curată și țineți-l ferm. Fără a scoate ambalajul de tip
blister, puneți partea albastră a dispozitivului de transfer pe partea de sus a flaconului cu solvent.
Apăsați drept și ferm în jos, până se fixează pe poziției (Fig. 2). Nu răsuciți în timpul atașării.
Notă:
Dispozitivul de transfer trebuie atașat la flaconul cu solvent mai întâi, iar apoi la flaconul cu pulbere
liofilizată. În caz contrar, apare pierderea vidului și nu are loc transferul solventului.
Flacon cu
solvent
Fig. 2
5. În timp ce țineți flaconul cu solvent, scoateți cu atenție ambalajul de tip blister de pe dispozitivul de
transfer (nextaro), trăgând în sus, în plan vertical. Asigurați-vă că lăsați dispozitivul de transfer atașat
ferm pe flaconul cu solvent (Fig. 3).
Flacon cu
solvent
Fig. 3
6. Puneți flaconul cu pulbere (FIBRYGA) pe o suprafață plană, curată și țineți-l ferm. Luați flaconul cu
solvent cu dispozitivul de transfer atașat și întoarceți-l cu capul în jos. Puneți partea albă a conectorului
dispozitivului de transfer în partea de sus a flaconului cu pulbere (FIBRYGA) și apăsați ferm în jos,
până se fixează pe poziție (Fig. 4). Nu răsuciți în timpul atașării. Solventul va curge automat în flaconul
cu pulbere (FIBRYGA).
Flacon cu
solvent
Flacon
FIBRYGA
Fig. 4
7. Cu flaconul cu solvent încă atașat, răsuciți ușor flaconul FIBRYGA, până la dizolvarea completă a
pulberii. Pentru a evita formarea de spumă, nu agitați flaconul. Pulberea trebuie să se dizolve complet în
decurs de aproximativ 5 minute. Ar trebui ca dizolvarea pulberii să nu dureze mai mult de 20 minute.
Dacă pulberea nu este dizolvată în decurs de 20 minute, medicamentul trebuie aruncat.
8. În cazurile rare în care se observă pulbere nereconstituită plutind în timpul transferului WFI sau dacă
timpul de reconstituire este prelungit în mod neașteptat, procesul de dizolvare poate fi facilitat de
agitarea orizontală mai viguroasă a flaconului.
9. După ce reconstituirea este completă, deșurubați dispozitivul de transfer (partea albastră) în sens invers
acelor de ceasornic, în două părți (Fig. 5). Nu atingeți conectorul Luer lock de pe partea albă a
dispozitivului de transfer.
Goliți
flaconul de
solvent
Flacon
FIBRYGA
reconstituit
Fig. 5
10. Aruncați flaconul gol de solvent împreună cu partea albastră a dispozitivului de transfer.
Administrare
1. Atașați cu atenție o seringă la conectorul Luer lock de pe partea albă a dispozitivului de transfer (Fig. 6).
2. Întoarceți flaconul FIBRYGA cu capul în jos și extrageți soluția în seringă (Fig. 7).
Flacon
FIBRYGA
reconstituit
Flacon
FIBRYGA
reconstituit
Fig. 6 Fig. 7
3. După ce soluția a fost transferată, țineți ferm cilindrul seringii (ținând pistonul seringii cu capul în jos)
și scoateți seringa de pe dispozitivul de transfer (Fig. 8).
Flaconul
FIBRYGA gol
Fig. 8
4. Aruncați partea albă a dispozitivului de transfer împreună cu flaconul FIBRYGA gol.
Se recomandă utilizarea unui set de perfuzie standard pentru administrarea intravenoasă a soluției
reconstituite la temperatura camerei.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Octapharma (IP) SPRL
Allée de la Recherche 65
1070 Anderlecht
Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
14395/2022/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2020
Data reînnoirii autorizaţiei: Aprilie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2024