Prospect Fentanyl TTS Sandoz 75 μg/h plasture transdermic
Producator: Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Clasa ATC: analgezice opioide; derivaţi de fenilpiperidină, codul ATC: N02AB03
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6451/2014/01-12 Anexa 2
NR. 6452/2014/01-12
NR. 6453/2014/01-12
NR. 6454/2014/01-12
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fentanyl TTS Sandoz 25 μg/h plasture transdermic
Fentanyl TTS Sandoz 50 μg/h plasture transdermic
Fentanyl TTS Sandoz 75 μg/h plasture transdermic
Fentanyl TTS Sandoz 100 μg/h plasture transdermic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
25 μg/h plasture transdermic
Fiecare plasture eliberează 25 micrograme fentanil pe oră. Fiecare plasture de 10,5 cm2 conţine fentanil 4,2
mg.
50 μg/h plasture transdermic
Fiecare plasture eliberează 50 micrograme fentanil pe oră. Fiecare plasture de 21 cm2 conţine fentanil 8,4
mg.
75 μg/h plasture transdermic
Fiecare plasture eliberează 75 micrograme fentanil pe oră. Fiecare plasture de 31,5 cm2 conţine fentanil 12,6
mg.
100 μg/h plasture transdermic
Fiecare plasture eliberează 100 micrograme fentanil pe oră. Fiecare plasture de 42 cm2 conţine fentanil 16,8
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
Plasture transdermic circular, oblong, transparent, imprimat pe folia protectoare cu:
“fentanil 25 µg/oră”
“fentanil 50 µg/oră”
“fentanil 75 µg/oră”
“fentanil 100 µg/oră”
Plasturele constă într-o folie protectoare (care trebuie îndepărtată înainte de aplicarea plasturelui) şi două
straturi funcţionale: o matrice auto-adezivă care conţine fentanil şi o folie de susţinere impermeabilă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulți
Fentanyl TTS Sandoz este indicat pentru tratamentul durerii cronice, severe, care necesită administrare
continuă, pe termen lung, de opioide.
Copii
Tratamentul pe termen lung al durerii cronice, severe, la copiii cu vârsta de peste 2 ani care au primit
tratament cu opioide.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele de fentanil din plasturii transdermici trebuie să fie individualizate pe baza stării pacientului și
trebuie evaluate la intervale regulate după aplicare. Trebuie folosită cea mai mică doză eficace. Plasturii
sunt concepuți să elibereze aproximativ 25, 50, 75 și 100 mcg/oră fentanil în circulația sistemică, ceea ce
reprezintă aproximativ 0,6, 1,2, 1,8 și respectiv 2,4 mg pe zi.
Selecția dozei inițiale
Doza de inițiere adecvată pentru plasturii de fentanil trebuie să se bazeze pe consumul curent de opioide
al pacientului. Se recomandă ca plasturii cu fentanil să fie utilizați la pacienții care au dovedit toleranță la
opioide. Alți factori care trebuie luați în considerare sunt starea generală curentă și starea medicală a
pacientului, înclusiv dimensiunile corpului, vârsta, gradul de debilitare, precum și gradul de toleranță la
opioide.
Adulți
Pacienți cu toleranță la opioide
Pentru a converti pacienții cu toleranță la opioide de la tratamentul cu opioide administrate pe cale orală
sau parenterală la tratamentul cu Fentanyl TTS Sandoz trebuie avută în vedere conversia potenței
echianalgezice prezentată mai jos. Doza poate fi ulterior ajustată în sus sau în jos, dacă este necesar, în trepte
de 12,5 sau 25 mcg/oră pentru a atinge cea mai mică doză adecvată a plasturilor cu fentanil în funcție de
răspuns și de necesitatea de a administra un analgezic suplimentar.
Pacienți la care nu s-au administrat anterior opioide
În general, calea de administrare transdermică nu este recomandată la pacienții la care nu s-au administrat
opioide anterior. Trebuie luate în considerare căi de administrare alternative (orală, parenterală). Pentru a
preveni supradozajul se recomandă ca la pacienții la care nu s-au administrat anterior opioide să se
administreze doze mici de opioide cu eliberare imediată (de exemplu morfină, hidromorfonă, oxicodonă,
tramadol și codeină) care trebuie titrate până când se atinge o doză analgezică echivalentă cu plasturii de
fentanil cu o rată de eliberare de 12,5 mcg/oră sau 25 mcg/oră. Pacienții pot fi trecuți apoi pe tratamentul
cu Fentanyl TTS Sandoz.
În situația în care începerea tratamentului cu opioide orale nu este considerată a fi posibilă și se consideră că
utilizarea plasturilor cu fentanil este singura opțiune adecvată pentru pacienții la care nu s-au administrat opioide
anterior, trebuie luată în considerare numai cea mai mică doză de start (de exemplu 12,5 mcg/oră). În astfel de
situații, pacientul trebuie monitorizat cu atenție. Chiar dacă la inițierea tratamentului la pacienții care nu au
fost tratați anterior cu opioide se utilizează cea mai mică doză de Fentanyl TTS Sandoz, există posibilitatea
apariției unei hipoventilații grave sau care pune viața în pericol (vezi pct. 4.4 și 4.9).
Conversia potenței echianalgezice
La pacienţii care iau în prezent analgezice opioide, doza de start de Fentanyl TTS Sandoz trebuie să fie în
funcție de doza zilnică anterioară de opioid. Pentru a calcula doza adecvată de start de Fentanyl TTS
Sandoz, trebuie urmați pașii de mai jos.
1. Se calculează doza de opioid corespunzătoare la 24 de ore (mg/zi) care este utilizată în mod curent.
2. Se convertește această cantitate la doza echianalgezică de morfină administrată oral pentru 24 de ore
folosind factorii de multiplicare din Tabelul 1 pentru calea de administrare adecvată.
3. Pentru a obține doza de Fentanyl TTS Sandoz corespunzătoare la doza echianalgezică de
morfină calculată pentru 24 de ore, se folosește Tabelul 2 sau Tabelul 3 pentru conversie, după
cum urmează:
a. Tabelul 2 este pentru pacienții adulți care necesită schimbarea opioidelor sau care sunt mai
puțin stabili din punct de vedere clinic (rata de conversie de la doza de morfină administrată
oral la doza de fentanil administrat transdermic este de aproximativ 150:1).
b. Tabelul 3 este pentru pacienții adulți care sunt sub un regim de tratament cu opioide stabil și
bine tolerat (rata de conversie de la doza de morfină administrată oral la doza de fentanil
administrat transdermic este de aproximativ 100:1).
Tabelul 1: Tabel de conversie – Factori de multiplicare pentru conversia dozei zilnice anterioare de
opioide la doza echianalgezică de morfină administrată oral pentru 24 de ore (mg/zi opioid anterior x
Factor = doza echianalgezică de morfină administrată oral pentru 24 de ore)
Opioid anterior Calea de administrare Factor de multiplicare
orală a
morfină
parenterală 3
sublinguală 75
buprenorfină parenterală 100
orală 0,15
codeină parenterală b
0,23
orală 0,5
diamorfină parenterală b
orală –
fentanil parenterală 300
orală 4
hidromorfonă parenterală b
orală 1
ketobemidonă parenterală 3
orală 7.5
levorfanol
parenterală b
orală 1,5
metadonă parenterală b
orală 1,5
oxicodonă parenterală 3
oximorfonă rectală 3
parenterală b
orală –
petidină parenterală b
0,4
orală 0,4
tapentadol parenterală –
orală 0,25
tramadol parenterală 0,3
a Potența morfinei administrate oral/IM se bazează pe experiența clinică la pacienții cu durere cronică.
b Pe baza studiilorcu doză unică în care o doză IM din fiecare substanță prezentată în tabel a fost
comparată cu morfina pentru a determina potența relativă. Dozele orale sunt cele recomandate atunci
când se face trecerea de la calea de administrare parenterală la calea de administrare orală.
Referință: Adaptare după 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95 și
2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid
Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-
System Pharmacists; 2010:1-15.
Tabelul 2: Doza inițială de Fentanyl TTS Sandoz recomandată pe baza dozei zilnice de morfină
administrată oral (pentru pacienții care necesită schimbarea opioidelor sau care sunt mai puțin stabili
din punct de vedere clinic: rata de conversie de la doza de morfină administrată oral la doza de fentanil
administrată transdermic este de aproximativ 150:1)1
Doza zilnică de morfină administrată Doza de Fentanyl TTS Sandoz
oral (mcg/oră)
(mg/zi)
< 90 12,5
90-134 25
135-224 50
225-314 75
315-404 100
405-494 125
495-584 150
585-674 175
675-764 200
765-854 225
855-944 250
945-1034 275
1035-1124 300
În studiile clinice aceste intervale de doze zilnice de morfină administrată oral au fost utilizate ca
bază pentru conversia în doze de plasturi transdermici cu fentanil.
Tabelul 3: Doza inițială de Fentanyl TTS Sandoz recomandată pe baza dozei zilnice de morfină
administrată oral (pentru pacienții care sunt sub un regim de tratament cu opioide stabil și bine
tolerat: rata de conversie de la doza de morfină administrată oral la doza de fentanil administrat
transdermic este de aproximativ 100:1)
Doza zilnică de morfină Doza de Fentanyl TTS Sandoz
administrată oral (mcg/oră)
(mg/zi)
≤ 44 12,5
45-89 25
90-149 50
150-209 75
210-269 100
270-329 125
330-389 150
390-449 175
450-509 200
510-569 225
570-629 250
630-689 275
690-749 300
Evaluarea inițială a efectului analgezic maxim al Fentanyl TTS Sandoz nu poate fi făcută înainte ca plasturele
să fie purtat timp de 24 de ore. Această întârziere este datorată creșterii treptate a concentrației serice de
fentanil în interval de 24 de ore după aplicarea inițială a plasturelui.
Prin urmare, tratamentul analgezic anterior trebuie eliminat treptat după aplicarea dozei inițiale, până
când este atinsă eficacitatea analgezică cu Fentanyl TTS Sandoz.
Stabilirea dozelor şi tratamentul de întreţinere
Plasturele de Fentanyl TTS Sandoz trebuie înlocuit la fiecare 72 ore.
Doza trebuie stabilită individual pe baza consumului zilnic mediu de analgezice suplimentare, până când
se atinge un echilibru între eficacitatea analgezică și tolerabilitate. Ajustarea dozelor trebuie realizată, în mod
normal, în trepte de 12,5 mcg/oră sau 25 mcg/oră, cu toate că trebuie luate în considerare necesarul de
analgezice suplimentare (morfină administrată pe cale orală 45/90 mg/zi ≈ Fentanyl TTS Sandoz 12,5/25
mcg/oră) și starea de durere a pacientului. După o creștere a dozei, pot fi necesare până la 6 zile pentru ca
pacientul să ajungă la echilibru cu noua doză.
Prin urmare, după o creștere a dozei, pacientul trebuie să poarte plasturele cu doza mai mare timp de 2
aplicații a câte 72 de ore înainte de a face orice creștere suplimentară a dozei.
Pentru doze mai mari de 100 mcg/oră poate fi utilizat mai mult de un plasture de Fentanyl TTS Sandoz.
Pacienții pot necesita doze suplimentare periodice de analgezic cu acțiune pe termen scurt pentru
durerea episodică intensă. Unii pacienți pot necesita metode suplimentare sau alternative de administrare de
opioid atunci când doza de fentanil plasturi este mai mare de 300 mcg /oră.
În absența unui control adecvat al durerii, trebuie luate în considerare posibilitatea hiperalgeziei, toleranței și
progresiei bolii de bază (vezi pct. 4.4).
Dacă efectul analgezic este insuficient doar în timpul primei aplicări, plasturele de fentanil poate fi înlocuit
după 48 de ore cu un plasture de aceeași doză, sau doza poate fi crescută după 72 de ore.
Dacă plasturele trebuie înlocuit (de exemplu dacă plasturele cade) înainte de 72 de ore, trebuie aplicat un
plasture de aceeași doză pe o altă porțiune de piele. Acest lucru poate duce la concentrații serice crescute
(vezi pct. 5.2) și pacientul trebuie monitorizat cu atenție.
Durata și obiectivele tratamentului
Înainte de începerea tratamentului cu Fentanyl TTS Sandoz, trebuie convenită împreună cu pacientul o
strategie de tratament, care să includă durata și obiectivele tratamentului, precum și un plan de terminare a
tratamentului, în conformitate cu ghidurile de abordare terapeutică a durerii. În timpul tratamentului, trebuie
să existe un contact frecvent între medic și pacient, pentru a evalua necesitatea tratamentului continuu, pentru
a lua în considerare întreruperea acestuia și pentru a ajusta dozele, dacă este necesar. În absența unui control
adecvat al durerii, trebuie luată în considerare posibilitatea apariției hiperalgeziei, toleranței și progresiei
bolii subiacente (vezi pct. 4.4).
Întreruperea tratamentului cu plasturi transdermici de fentanil
Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu plasturi de fentanil, înlocuirea cu alte opioide trebuie să se
facă treptat, pornind de la o doză scăzută şi crescând-o treptat. Aceasta se datorează faptului că valorile
concentraţiei plasmatice de fentanil scad treptat după îndepărtarea plasturilor. Poate dura 20 de ore
sau mai mult până când concentraţia plasmatică de fentanil se reduce cu 50%. În general, întreruperea
tratamentului analgezic cu opioide trebuie realizată treptat pentru a preveni simptomele de sevraj (vezi
pct. 4.8). Au existat raportări privind faptul că întreruperea rapidă a analgezicelor opioide la pacienții
care sunt dependenți fizic de opioide a dus la simptome grave de sevraj și durere necontrolată.
Reducerea progresivă trebuie să se bazeze pe doza individuală, durata tratamentului și răspunsul
pacientului în ceea ce privește durerea și simptomele de sevraj. Pacienții care urmează un tratament de
lungă durată pot avea nevoie de o reducere mai graduală. Pentru pacienții care au fost tratați pentru o
perioadă scurtă, poate fi luat în considerare un program de reducere mai rapid.
Simptomele de sevraj la opioide sunt posibile la unii pacienți după conversie sau după ajustarea dozei.
Tabelele 1, 2, și 3 trebuie utilizate numai pentru conversia de la alte opioide la Fentanyl TTS Sandoz și nu
de la Fentanyl TTS Sandoz la alte terapii pentru a evita supraestimarea noii doze de analgezic și posibila
apariție a supradozajului.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți vârstnici
Pacienții vârstnici trebuie monitorizați cu atenție și doza trebuie stabilită individual pe baza stării
pacientului (vezi pct. 4.4 și 5.2).
La pacienții care nu au fost tratați anterior cu opioide, tratamentul trebuie luat în considerare doar dacă beneficiile
depășesc riscurile. În aceste cazuri, pentru tratamentul inițial trebuie luați în considerare doar plasturii cu
doza de 12,5 mcg/oră.
Insuficiență renală și hepatică
Pacienții cu insuficiență renală sau hepatică trebuie monitorizați cu atenție și doza trebuie stabilită
individual pe baza stării pacientului (vezi pct. 4.4 și 5.2).
La pacienții care nu au fost tratați anterior cu opioide, care au insuficiență renală sau hepatică, tratamentul
trebuie luat în considerare doar dacă beneficiile depășesc riscurile. În aceste cazuri, pentru tratamentul
inițial trebuie luați în considerare doar plasturii cu doza de 12,5 mcg/oră.
Copii și adolescenți
Copii cu vârsta de 16 ani și peste
Urmaţi indicaţiile privind dozele pentru adulţi.
Copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 16 ani
Plasturii transdermici de fentanil trebuie administrați numai la acei pacienți copii și adolescenți (cu vârsta
cuprinsă între 2 și 16 ani) cu toleranță la opioide care sunt tratați deja cu echivalentul a cel puțin 30 mg
morfină administrată oral. Pentru schimbarea tratamentului la copii și adolescenți de la opioide administrate
oral sau parenteral la plasturi cu fentanil, se utilizează Tabelul 1 (Conversia potenței echianalgezice) și
Tabelul 4 privind dozele recomandate pentru plasturii de fentanil pe baza dozei zilnice de morfină administrată
oral.
Tabelul 4: Dozele recomandate pentru plasturii de fentanil pentru pacienții copii și adolescenți1, pe baza
dozei zilnice de morfină administrată oral2
Doza zilnică de morfină Doza de Fentanyl TTS Sandoz
administrată oral (mcg/oră)
(mg/zi)
30-44 12,5
45-134 25
1 Conversia la plasturi de fentanil cu doze mai mari de 25 mcg/oră la pacienții copii și adolescenți este
la fel cu cea de la adulți (vezi Tabelul 2).
2 În studiile clinice aceste intervale pentru dozele de morfină administrată oral au fost utilizate ca bază
pentru conversia la doze de plasturi de fentanil.
În două studii efectuate la copii și adolescenți, doza necesară de plasturi transdermici cu fentanil a fost calculată
cu prudență: Dozele de 30 mg până la 44 mg morfină administrată oral pe zi sau doze echivalente de opioide
au fost înlocuite de un plasture de fentanil cu doza de 12,5 mcg/oră. Trebuie menţionat că această schemă de
conversie pentru copii se aplică doar în cazul schimbării tratamentului de la morfină administrată pe cale orală
(sau echivalenţi ai acesteia) la plasturii de fentanil. Schema de conversie nu trebuie utilizată pentru schimbarea
tratamentului de la Fentanyl TTS Sandoz la alte opioide, deoarece poate apărea supradozajul.
Efectul analgezic al primei doze de plasturi de fentanil nu va fi optim în primele 24 de ore. De aceea, în
timpul primelor 12 ore după trecerea la tratamentul cu plasturi transdermici de fentanil, pacientului trebuie să
i se administreze analgezicul utilizat anterior în aceeaşi doză. În următoarele 12 ore, acest analgezic va fi
administrat conform necesităţilor clinice.
Se recomandă monitorizarea pacientului pentru observarea reacțiilor adverse, care pot include
hipoventilație, timp de cel puțin 48 de ore după inițierea tratamentului cu plasturi de fentanil sau după
creșterea dozei (vezi pct. 4.4).
Fentanyl TTS Sandoz nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 2 ani deoarece siguranța și
eficacitatea nu au fost stabilite.
Stabilirea dozelor şi tratamentul de întreţinere la copii
Plasturele de Fentanyl TTS Sandoz trebuie înlocuit la fiecare 72 de ore. Doza trebuie stabilită individual
până când se atinge un echilibru între eficacitatea analgezică și tolerabilitate. Doza nu trebuie crescută
la intervale mai mici de 72 de ore. Dacă efectul analgezic al plasturilor de fentanil este insuficient,
trebuie administrat suplimentar morfină sau un alt opioid cu acțiune de scurtă durată. În funcție de
necesitățile analgezice suplimentare și de stadiul durerii la copil, se poate decide creșterea dozei.
Ajustarea dozelor trebuie să fie făcută în trepte de 12,5 mcg/oră.
Mod de administrare
Fentanyl TTS Sandoz este pentru administrare transdermică.
Plasturii transdermici cu fentanil trebuie aplicați pe pielea neiritată și neiradiată pe o suprafață plană a
trunchiului, sau pe partea superioară a brațelor.
La copiii mici, partea superioară a spatelui este locul preferat pentru a minimiza posibilitatea îndepărtării
plasturelui de către copii.
Părul de pe locul de aplicare (este de preferat o zonă fără păr) trebuie tuns (nu ras) înainte de aplicarea
plasturelui. În cazul în care locul de aplicare a plasturelui de fentanil necesită curățare înainte de aplicarea
plasturelui, curățarea trebuie să se facă cu apă curată. Nu trebuie utilizate săpunuri, uleiuri, loțiuni sau orice
alți agenți de curățare care ar putea irita pielea sau ar putea afecta caracteristicile acesteia. Pielea trebuie să
fie complet uscată înainte de aplicarea plasturelui. Plasturii trebuie inspectaţi înainte de utilizare. Plasturii care
sunt tăiaţi, rupţi sau deterioraţi în orice fel nu trebuie utilizaţi.
Fentanyl TTS Sandoz trebuie imediat aplicat după înlăturarea din ambalajul sigilat. Pentru a scoate
plasturele din plicul de protecție, localizați crestătura pretăiată pentru rupere. Trageți de capăt până se
deschide complet plicul. Apoi deschideți plicul de-a lungul ambelor părți și pliați plicul pentru a se deschide ca
o carte.
Folia protectoare a plasturelui are două părți. Îndepărtați primul strat protector trăgând dinspre centrul
plasturelui. Evitați să atingeți partea adezivă a plasturelui. Apăsați partea adezivă a plasturelui pe piele.
Înlăturați și cealaltă parte a stratului protector și presați pe piele toată suprafața plasturelui cu palma timp de
30 secunde. Asigurați-vă că marginile plasturelui sunt lipite bine. Apoi se spală mâinile cu apă curată.
Fentanyl TTS Sandoz poate fi purtat continuu timp de 72 de ore. Un nou plasture trebuie apoi aplicat pe
o zonă diferită de piele după îndepărtarea plasturelui transdermic anterior. Trebuie să
treacă câteva zile până când se poate aplica un plasture nou pe aceeași zonă de piele.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.
Dureri acute sau dureri postoperatorii, deoarece stabilirea treptată a dozei nu este posibilă în cazul utilizării
de scurtă durată și pentru că există posibilitatea unei hipoventilații severe sau care poate pune viața în
pericol.
Depresie respiratorie severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienții care au manifestat reacții adverse grave trebuie monitorizați timp de cel puțin 24 de ore sau mai
mult după îndepărtarea plasturelui de fentanil, după cum indică simptomele, deoarece concentrațiile
plasmatice de fentanil scad treptat și se reduc cu aproximativ 50% după 20 până la 27 ore.
Pacienţii şi persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie instruiţi că Fentanyl TTS Sandoz conţine o substanţă
activă într-o cantitate care poate fi letală, în special pentru un copil. În consecință, aceștia nu trebuie să lase
plasturii la vederea și îndemâna copiilor, atât înainte cât și după utilizare.
Din cauza riscurilor, inclusiv a riscului de deces, asociate cu ingerarea accidentală, utilizarea
necorespunzătoare și abuzul, pacienții și îngrijitorii lor trebuie sfătuiți să păstreze Fentanyl TTS Sandoz într-
un loc sigur și securizat, care nu este accesibil de către alte persoane.
Pacienți care nu au fost tratați anterior și care nu tolerează opioide
Utilizarea plasturilor de fentanil la pacienții la care nu au fost utilizate anterior opioide a fost asociată cu
cazuri foarte rare de deprimare respiratorie semnificativă și/sau cazuri letale atunci când sunt utilizate ca
terapie opioidă inițială, în special la pacienții cu dureri care nu sunt cauzate de cancer. Posibilitatea apariției
hipoventilației grave sau care poate pune viața în pericol există chiar dacă este folosită cea mai mică doză de
Fentanyl TTS Sandoz la inițierea tratamentului la pacienții care nu au fost tratați anterior cu opioide, în
special la vârstnici, sau pacienți cu insuficiență hepatică sau renală. Tendința de dezvoltare a toleranței
variază în mare măsură de la un individ la altul. Se recomandă ca plasturii cu fentanil să fie utilizați la
pacienții care au demonstrat toleranță la opioide (vezi pct. 4.2).
Deprimare respiratorie
Unii pacienți pot manifesta deprimare respiratorie semnificativă la administrarea plasturilor de fentanil;
pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea acestor efecte. Deprimarea respiratorie poate persista și după
înlăturarea plasturilor de fentanil. Incidența apariției deprimării respiratorii crește pe măsură ce este crescută
doza plasturilor de fentanil (vezi pct. 4.9).
Opioidele pot provoca tulburări respiratorii legate de somn, inclusiv apnee centrală în somn (CSA) și hipoxie
în timpului somnului. Consumul de opioide crește riscul de CSA într-un mod dependent de doză. La
pacienții care prezintă CSA, trebuie luată în considerare scăderea dozei totale de opioide.
Riscul utilizării concomitente cu deprimante ale Sistemului Nervos Central (SNC) precum benzodiazepine,
inclusiv alcool și narcotice deprimante SNC
Utilizarea concomitentă de fentanil plasturi transdermici cu deprimante SNC, precum benzodiazepine sau
medicamente înrudite, inclusiv alcool și narcotice deprimante SNC, poate crește riscul de apariție a reacțiilor
adverse ale fentanil plasturi transdermici, producând sedare, deprimare respiratorie, comă și moarte. Din
cauza acestui risc, utilizarea concomitentă trebuie evitată.
Dacă administrarea concomitentă a plasturilor transdermici cu fentanil și deprimante SNC este necesară
clinic, trebuie utilizate cele mai mici doze eficace din ambele medicamente, iar durata tratamentului trebuie
să fie cât mai scurtă posibil. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor și simptomelor de
deprimare respiratorie și sedare. În acest sens, se recomandă informarea pacienților și a îngrijitorilor acestora
pentru a cunoaște aceste simptome (vezi pct. 4.5).
Boală pulmonară cronică
Plasturii de fentanil pot determina mai multe reacții adverse la pacienții cu boală cronică obstructivă sau alte
boli pulmonare. La astfel de pacienți, opioidele pot diminua stimularea centrilor respiratorii și pot crește
rezistența căilor aeriene.
Efectele tratamentului pe termen lung și toleranța
La toți pacienții, toleranța la efectele analgezice, hiperalgezia, dependența fizică și dependența psihologică se
pot dezvolta la administrarea repetată de opioide, în timp ce toleranța incompletă este dezvoltată pentru unele
reacții adverse, cum ar fi constipația indusă de opioide. În special la pacienții cu durere cronică non-
canceroasă, s-a raportat că aceștia ar putea să nu experimenteze o ameliorare semnificativă a intensității
durerii în urma tratamentului continuu cu opioide pe termen lung. În timpul tratamentului, trebuie să existe
un contact frecvent între medic și pacient, pentru a evalua necesitatea tratamentului continuu (vezi pct. 4.2).
Când se decide că nu există niciun beneficiu pentru continuare, trebuie aplicată o scădere treptată a dozei
pentru a controla simptomele de sevraj.
Nu întrerupeți brusc administrarea plasturelui de fentanil la un pacient dependent fizic de opioide. Sindromul
de sevraj la medicament poate apărea la întreruperea bruscă a terapiei sau la reducerea dozei. Au existat
rapoarte privind faptul că reducerea rapidă a dozei plasturelui de fentanil la un pacient dependent fizic de
opioide poate duce la simptome grave de sevraj și durere necontrolată (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8). Când un
pacient nu mai necesită terapie, este recomandat să se reducă treptat doza pentru a minimiza simptomele de
sevraj. Reducerea de la o doză mare poate dura săptămâni până la luni.
Sindromul de sevraj la opioide se caracterizează prin unele sau toate dintre următoarele: neliniște, lăcrimare,
rinoree, căscat, transpirație, frisoane, mialgii, midriază și palpitații. De asemenea, pot apărea și alte
simptome, inclusiv iritabilitate, agitație, anxietate, hiperkinezie, tremor, slăbiciune, insomnie, anorexie,
crampe abdominale, greață, vărsături, diaree, creșterea tensiunii arteriale, creșterea frecvenței respiratorii sau
a ritmului cardiac.
Tulburarea consumului de opioide (abuz și dependență)
Toleranța, dependența fizică și dependența psihologică se pot dezvolta la administrarea repetată de opioide.
Fentanilul poate fi utilizat abuziv într-un mod similar cu alți agonişti opioizi.
Utilizarea repetată a Fentanyl TTS Sandoz poate duce la tulburarea consumului de opioide (TCO). O doză
mai mare și o durată mai lungă a tratamentului cu medicamente opioide pot crește riscul de apariție a TCO.
Abuzul sau utilizarea eronată intenționată a Fentanyl TTS Sandoz poate duce la supradozaj și/sau deces.
Riscul de a dezvolta TCO este crescut la pacienții cu antecedente personale sau familiale (părinți sau frați) de
tulburări legate de consumul de substanțe (inclusiv tulburare de consum de alcool), la consumatorii actuali de
tutun sau la pacienții cu antecedente personale de alte tulburări de sănătate mintală (de ex. depresie majoră,
anxietate și tulburări de personalitate). Înainte de începerea tratamentului cu Fentanyl TTS Sandoz și în
timpul tratamentului, obiectivele tratamentului și planul de întrerupere trebuie convenite cu pacientul (vezi
pct. 4.2). Înainte și în timpul tratamentului, pacientul trebuie informat, de asemenea, cu privire la riscurile și
semnele de TCO. Dacă apar aceste semne, pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului.
Pacienții tratați cu medicamente opioide ar trebui monitorizați pentru semne de TCO, cum ar fi
comportamentul de căutare a drogurilor (de exemplu, solicitări prea devreme de reaprovizionare), în special
la pacienții cu risc crescut. Aceasta include revizuirea concomitentă a opioidelor și a medicamentelor
psihoactive (cum ar fi benzodiazepinele). Pentru pacienții cu semne și simptome de TCO, trebuie luată în
considerare consultarea unui specialist în dependență dacă urmează să apară întreruperea tratamentului cu
opioide (vezi pct. 4.4).
Afecțiuni ale sistemului nervos central inclusiv creșterea presiunii intracraniene
Plasturii de fentanil trebuie utilizați cu precauție la pacienții care pot fi în mod special sensibili la efectele
intracraniene ale retenției de CO , cum sunt cei cu semne de presiune intracraniană crescută, afectarea stării
de conştienţă sau comă. Plasturii de fentanil trebuie utilizați cu prudență la pacienții cu tumori cerebrale.
Afecţiuni cardiace
Fentanilul poate determina bradicardie şi, în consecinţă, trebuie administrat cu prudență la pacienţii cu
bradiaritmie.
Hipotensiune arterială
Opioidele pot determina hipotensiune arterială, în special la pacienții cu hipovolemie acută. Hipotensiunea
arterială simptomatică și/sau hipovolemia existentă trebuie corectate înaintea începerii tratamentului cu
plasturii de fentanil.
Insuficienţă hepatică
Deoarece fentanil este metabolizat la metaboliți inactivi la nivelul ficatului, insuficiența hepatică poate
întârzia eliminarea fentanilului. Dacă pacienţilor cu insuficienţă hepatică li se administrează plasturi cu
fentanil, aceştia trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semne de toxicitate a fentanilului şi, dacă este necesar,
dozele de fentanil trebuie reduse (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Chiar dacă nu este de așteptat ca insuficiența funcției renale să afecteze eliminarea fentanilului într-o măsură
relevantă din punct de vedere clinic, se recomandă precauție, deoarece farmacocinetica fentanilului nu a fost
evaluată la această populație de pacienți (vezi pct. 5.2). Dacă la pacienții cu insuficiență renală se
administrează plasturi cu fentanil, aceștia trebuie monitorizați cu atenție pentru a detecta semne ale toxicității
fentanilului şi, dacă este necesar, dozele trebuie reduse. La pacienții cu insuficiență renală netratați anterior
cu opioide sunt necesare restricții suplimentare (vezi pct. 4.2).
Febră/aplicarea de căldură externă
Concentrațiile de fentanil pot crește dacă crește temperatura pielii (vezi pct. 5.2).
Prin urmare, pacienții cu febră trebuie monitorizați pentru a observa reacțiile adverse la opioide și, dacă este
necesar, doza de plasturi de fentanil trebuie ajustată. Există un potenţial de creştere a eliberării fentanilului
dependent de temperatură, care poate duce la supradozaj și deces.
Toți pacienții trebuie sfătuiți să evite expunerea locului unde sunt aplicați plasturii de fentanil la surse de
căldură externă directă ca de exemplu perne încălzitoare, pături electrice, paturi încălzite cu apă, lămpi
pentru încălzire sau pentru bronzat, expunere la soare, sticle cu apă caldă, băi fierbinți prelungite, saună și
băile în căzi de hidromasaj cu apă fierbinte.
Sindrom serotoninergic
Se recomandă prudență atunci când plasturii transdermici de fentanil sunt administrați concomitent cu
medicamente care afectează sistemele serotonergice neurotransmițătoare.
Interacțiuni cu alte medicamente
În timpul utilizării concomitente a substanțelor active cu efect serotoninergic ca de exemplu inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN) și a
substanțelor active care afectează metabolismul serotoninei (inclusiv inhibitori ai monoaminooxidazei
(IMAO)) poate apărea un sindrom serotoninergic care poate pune viața în pericol. Acest lucru poate să se
întâmple în intervalul de doze recomandate.
Sindromul serotoninergic poate include modificări ale stării mentale (de exemplu agitație, halucinații, comă),
instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, tensiune arterială fluctuantă, hipertermie), anomalii
neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, tulburări de coordonare, rigiditate) și/sau simptome
gastrointestinale (de exemplu greață, vărsături, diaree).
Dacă se suspectează sindromul serotoninergic, tratamentul cu Fentanyl TTS Sandoz trebuie întrerupt.
Inhibitori ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă a plasturilor cu fentanil cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4) poate
duce la o creștere a concentrațiilor plasmatice de fentanil, ceea ce poate accentua sau prelungi atât efectele
terapeutice cât şi reacţiile adverse şi poate cauza deprimare respiratorie gravă.
Prin urmare, utilizarea concomitentă de Fentanyl TTS Sandoz şi inhibitori ai CYP3A4 nu este recomandată
decât dacă beneficiile depășesc riscul crescut de apariție a reacțiilor adverse. În general, un pacient trebuie să
aștepte 2 zile după întreruperea tratamentului cu un inhibitor al CYP3A4 înainte de a aplica primul plasture
de Fentanyl TTS Sandoz. Cu toate acestea, durata de inhibare variază și pentru unii inhibitori ai CYP3A4 cu
o perioadă lungă de înjumătățire prin eliminare, ca de exemplu amiodarona, sau pentru inhibitorii dependenți
de timp, ca de exemplu eritromicina, idelalisib, nicardipina și ritonavir, această perioadă trebuie să fie mai
lungă. În consecință trebuie consultate informațiile privind produsul pentru inhibitori ai CYP3A4 pentru a
afla timpul de înjumătățire al substanței active și durata efectului inhibitor, înainte de a aplica pentru prima
dată plasturele de Fentanyl TTS Sandoz. Un pacient care este tratat cu plasturi de fentanil trebuie să aștepte
cel puțin o săptămână după îndepărtarea ultimului plasture înainte de începerea tratamentului cu un inhibitor
al CYP3A4. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă a plasturilor de fentanil împreună cu un
inhibitor al CYP3A4, este necesară monitorizarea atentă pentru semne și simptome alte efectelor terapeutice
crescute sau prelungite și pentru reacții adverse ale fentanil (în special deprimare respiratorie), iar doza
plasturilor de fentanil trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt, după cum se consideră necesar (vezi
pct. 4.5).
Utilizare concomitentă a combinaţiilor de agonişti/antagonişti
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu buprenorfină, nalbufină sau pentazocină (vezi, de asemenea,
pct. 4.5).
Expunerea accidentală prin transferul plasturelui
Transferul accidental al unui plasture de fentanil pe pielea unei persoane care nu poartă plasture (în special
un copil), în cazul folosirii în comun a patului sau în timpul unui contact fizic cu un purtător al plasturelui,
poate duce la un supradozaj cu opioide pentru persoana care nu poartă plasture. Pacienții trebuie sfătuiți că în
cazul în care are loc un transfer accidental, plasturele transferat trebuie îndepărtat imediat de pe pielea
persoanei care nu poartă plasturele (vezi pct. 4.9).
Utilizarea la pacienții vârstnici
Datele obținute din studiile cu fentanil administrat intravenos sugerează că pacienții vârstnici pot avea un
clearance redus, un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit şi pot fi mai sensibili la substanţa activă decât
pacienţii mai tineri. În cazul în care pacienții vârstnici primesc plasturi cu fentanil, aceștia trebuie
supravegheați cu atenție pentru semne de toxicitate la fentanil și, dacă este necesar, trebuie redusă doza (vezi
pct. 5.2).
Tract gastrointestinal
Opioidele cresc tonusul și scad contracțiile propulsive ale musculaturii netede a tractului gastro-intestinal.
Prelungirea rezultată a timpului de tranzit gastrointestinal, poate fi responsabilă pentru efectul constipant al
fentanilului. Pacienții trebuie informați cu privire la măsurile care trebuie luate pentru a preveni constipația și
utilizarea profilactică a laxativelor. Trebuie luate precauții suplimentare la pacienții cu constipație cronică.
Dacă este prezent sau suspectat ileus paralitic, tratamentul cu Fentanyl TTS Sandoz trebuie întrerupt.
Pacienți cu miastenia gravis
Pot să apară reacții (mio)clonice non-epileptice. Trebuie luate măsuri de precauție atunci când sunt tratați
pacienți cu miastenia gravis.
Utilizarea la copii și adolescenți
Fentanyl TTS Sandoz nu trebuie administrat la pacienții copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu
opioide (vezi pct. 4.2). Există posibilitatea hipoventilației grave sau care poate pune viața în pericol
indiferent de doza sistemică de fentanil administrată transdermic.
Plasturii transdermici de fentanil nu au fost studiați la copii cu vârsta sub 2 ani. Fentanyl TTS Sandoz trebuie
administrat numai la copiii cu vârsta de 2 ani sau peste care tolerează opioide (vezi pct. 4.2).
Pentru a preveni ingestia accidentală de către copii, se cere precauţie la alegerea locului de aplicare al
plasturilor de fentanil (vezi pct. 4.2 și 6.6) şi monitorizarea atentă a adeziunii plasturelui.
Hiperalgezia indusă de opioide
Hiperalgezia indusă de opioide (HIO) este un răspuns paradoxal la un opioid în care există o creștere a
percepției durerii în ciuda expunerii stabile sau crescute la opioide. Diferă de toleranță, în care sunt necesare
doze mai mari de opioide pentru a obține același efect analgezic sau pentru a trata durerea recurentă. HIO se
poate manifesta sub formă de niveluri crescute de durere, durere mai generalizată (adică, mai puțin
focalizată) sau durere de la stimuli obișnuiți (adică nedureroși) (alodinie) fără nicio dovadă de progresie a
bolii. Când se suspectează HIO, doza de opioid trebuie redusă sau redusă treptat, dacă este posibil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacțiuni farmacodinamice
Medicamente cu acțiune centrală / Medicamente deprimante ale sistemului nervos central (SNC), inclusiv
alcool și medicamente narcotice deprimante ale SNC
Administrarea concomitentă a plasturilor transdermici cu fentanil cu medicamente care deprimă sistemul
nervos central (inclusiv benzodiazepine sau alte sedative/hipnotice, opioide, anestezice generale, fenotiazine,
tranchilizante, antihistaminice cu acțiune sedativă, băuturi alcoolice și alte narcotice deprimante ale SNC), cu
relaxante ale sistemului musculo-scheletic și cu gabapentinoizii (gabapentin și pregabalin), poate crește în
mod disproporționat efectele deprimante asupra SNC cum ar fi depresie respiratorie, hipotensiune arterială,
sedare profundă, comă, sau deces. Prin urmare, utilizarea oricăruia dintre aceste medicamente împreună cu
Fentanyl TTS Sandoz necesită îngrijirea și observarea atentă a pacientului. Doza și durata tratamentului
concomitent trebuie reduse (vezi pct. 4.4).
Inhibitori de monoaminooxidază (IMAO)
Plasturii transdermici de fentanil nu sunt recomandați pentru utilizare la pacienții care necesită administrarea
concomitentă a unui IMAO. Au fost raportate interacţiuni severe şi neprevăzute cu IMAO, implicând
potenţarea efectelor opioidelor sau potenţarea efectelor serotoninergice. Prin urmare, Fentanyl TTS Sandoz
nu trebuie utilizat timp de 14 zile după întreruperea tratamentului cu IMAO.
Medicamente serotoninergice
Administrarea concomitentă a medicamentelor serotoninergice ca de exemplu un inhibitor selectiv al
recaptării serotoninei (ISRS) sau un inhibitor al recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN) sau a un
inhibitor al monoaminoxidazei (IMAO), poate crește riscul de sindrom serotoninergic, care este o afecțiune
care poate pune viața în pericol (vezi, de asemena, pct. 4.4).
Utilizarea concomitentă de agonişti/antagonişti de opioide micşti
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu bufenorfină, nalbufină sau pentazocină. Acestea au o mare
afinitate pentru receptorii opidelor cu activitate intrinsecă relativ scăzută şi prin urmare antagonizează parţial
efectul analgezic al fentanilului şi pot induce simptome de întrerupere la pacienţii dependenţi (vezi de
asemenea pct. 4.4).
Interacțiuni farmacocinetice
Inhibitori ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4)
Fentanil, o substanţă activă cu clearance ridicat, este metabolizat rapid şi extensiv, în principal de către
CYP3A4.
Utilizarea concomitentă a plasturilor de fentanil cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4) poate
avea ca rezultat o creștere a concentrațiilor plasmatice de fentanil, care pot crește sau prelungi atât efectul
terapeutic cât și reacțiile adverse și poate provoca deprimare respiratorie. Gradul de interacțiune cu inhibitori
puternici ai CYP3A4 este de așteptat să fie mai mare decât cu inhibitori slabi sau moderați ai CYP3A4.
După administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP3A4 cu plasturi transdermici de fentanil, au fost
raportate cazuri de deprimare respiratorie gravă, inclusiv un caz letal după administrarea concomitentă cu un
inhibitor moderat al CYP3A4. Utilizarea concomitentă de inhibitori ai CYP3A4 și plasturi de fentanil nu este
recomandată, cu excepția cazului în care pacientul este atent monitorizat (vezi pct. 4.4). Exemple de
substanțe active care pot crește concentrațiile plasmatice de fentanil includ: amiodaronă, cimetidină,
claritromicină, diltiazem, eritromicină, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nefazodonă, ritonavir, verapamil
și voriconazol (această listă nu este exhaustivă).
După administrarea concomitentă de inhibitori slabi, moderați sau puternici ai CYP3A4 cu administrarea
intravenoasă pe termen scurt de fentanil, scăderea clearance-ului fentanilului a fost, în general ≤ 25%, totuși,
cu ritonavir (un inhibitor puternic al CYP3A4), clearance-ul fentanilului a scăzut cu o medie de 67%. Gradul
de interacțiune al inhibitorilor CYP3A4 cu administrarea transdermică de fentanil nu este cunoscut, dar poate
fi mai mare decât în cazul administrării intravenoase pe termen scurt (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Inductori ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4)
Utilizarea concomitentă de fentanil administrat transdermic cu inductori ai CYP3A4 poate duce la scăderea
concentrațiilor plasmatice de fentanil și scăderea efectului terapeutic. Se recomandă precauție la utilizarea
concomitentă de inductori ai CYP3A4 și Fentanyl TTS Sandoz. Poate fi necesară creșterea dozei de Fentanyl
TTS Sandoz sau trecerea la o altă substanță activă analgezică. O scădere a dozei de fentanil și o monitorizare
atentă este necesară în anticiparea întreruperii tratamentului cu un inductor al CYP3A4. Efectele inductorului
scad gradat și pot duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de fentanil, care pot crește sau prelungi atât
efectele terapeutice cât și reacțiile adverse și pot cauza deprimare respiratorie gravă. Monitorizarea atentă
trebuie continuată până când se ating efecte stabile ale medicamentului. Exemple de substanțe activecare pot
scădea concentrațiile plasmatice de fentanil includ: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină și rifampicină
(această listă nu este exhaustivă).
Copii și adolescenți
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea plasturelui transdermic cu fentanil la femeile gravide. Studiile
efectuate la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la
om nu este cunoscut, cu toate că s-a demonstrat că fentanil, ca anestezic administrat i.v., traversează placenta
la femeile gravide. A fost raportat sindromul de întrerupere neonatal la nou-născuți ca urmare a utilizării
cronice a plasturilor transdermici cu fentanil în timpul sarcinii. Fentanyl TTS Sandoz nu trebuie utilizat în
timpul sarcinii, decât dacă este absolut necesar.
Nu se recomandă utilizarea Fentanyl TTS Sandoz în timpul naşterii deoarece fentanilul nu trebuie utilizat în
tratamentul durerii acute sau postoperatorii (vezi pct. 4.3). Mai mult, deoarece fentanilul traversează
placenta, utilizarea de Fentanyl TTS Sandoz în timpul nașterii poate determina deprimare respiratorie la nou-
născut.
Alăptarea
Fentanilul se excretă în laptele matern şi poate determina sedare/deprimare respiratorie la sugarul alăptat la
sân. În consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Fentanyl TTS Sandoz şi pentru cel
puţin 72 ore după îndepărtarea plasturelui.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la efectele fentanil asupra fertilității. Unele studii la şobolani au
arătat fertilitate redusă şi mortalitate embrionară crescută la dozele toxice maternale (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Plasturii transdermici de fentanil pot afecta capacitatea mentală și/sau fizică necesare pentru îndeplinirea
sarcinilor potenţial periculoase, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Siguranța plasturilor transdermici de fentanil a fost evaluată la 1565 subiecți adulți și 289 subiecți copii și
adolescenți care au participat la 11 studii clinice (1 studiu dublu-orb, placebo-controlat; 7 studii în regim
deschis, controlate cu substanță activă; 3 studii în regim deschis, necontrolate)
utilizate pentru tratamentul durerii cronice maligne sau non-maligne. Acești subiecți au primit cel puțin o
doză de plasturi de fentanil și au furnizat date privind siguranța.
Pe baza datelor privind siguranța cumulate din aceste studii clinice, reacțiile adverse cel mai frecvent
raportate (adică incidență ≥10%) au fost: greață (35,7%), vărsături (23,2%), constipație (23,1%), somnolență
(15,0%), amețeli (13,1%) și cefalee (11,8%).
Reacțiile adverse raportate la utilizarea plasturilor de fentanil în aceste studii, inclusiv reacțiile adverse
menționate mai sus și reacțiile adverse din experiența de după punerea pe piață sunt prezentate mai jos în
Tabelul 5.
Categoriile de frecvență prezentate folosesc următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥
1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (<
1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile din studiile clinice).
Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe în ordinea
descrescătoare a gravității în cadrul fiecărei categorii de frecvență.
Tabelul 5: Reacții adverse la adulți, copii și adolescenți
Aparate, sisteme Categoria de frecvență
și organe Foarte Fecvente Mai puțin frecvente Rare Cu frecvență
frecvente necunoscută
Afecțiuni ale Hipersensibilitate Șoc anafilactic,
sistemului Reacție
imunitar anafilactică,
Reacție
anafilactoidă
Tulburări Deficit
endocrine androgenic
Tulburări Anorexie
metabolice şi de
nutriţie
Tulburări psihice Insomnie, Agitație, Delir
Depresie, Dezorientare, Dependență
Anxietate, Stare euforică
Stare de confuzie,
Halucinații
Tulburări ale Somnolență, Tremor, Hipoestezie,
sistemului nervos Amețeli, Parestezie Convulsii (inclusiv convulsii
Cefalee clonice și convulsii de tip
grand mal),
Amnezie,
Reducerea nivelului de
conştienţă,
Pierderea conștienței
Tulburări oculare Vedere încețoșată Mioză
Tulburări Vertij
acustice şi
vestibulare
Tabelul 5: Reacții adverse la adulți, copii și adolescenți
Aparate, sisteme Categoria de frecvență
și organe Foarte Fecvente Mai puțin frecvente Rare Cu frecvență
frecvente necunoscută
Tulburări Palpitațiii, Bradicardie,
cardiace Tahicardie Cianoză
Tulburări Hipertensiune Hipotensiune arterială
vasculare arterială
Tulburări Dispnee Deprimare respiratorie, Apnee, Bradipnee
respiratorii, Insuficiență respiratorie Hipoventi
toracice şi lație
mediastinale
Tulburări gastro- Greață, Diaree, Ileus Subileus
intestinale Vărsături, Xerostomie,
Constipație Dureri abdominale
Dureri la nivelul
abdomenului
superior,
Dispepsie
Afecţiuni Hiperhidroză, Eczeme,
cutanate şi ale Prurit, Dermatită alergică,
ţesutului Erupţii cutanate Afecțiuni cutanate,
subcutanat tranzitorii, Dermatită,
Eritem Dermatită de contact
Tulburări Spasme Convulsii musculare
musculo- musculare
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Tulburări renale Retenție urinară
şi ale căilor
urinare
Tulburări ale Disfuncție erectilă,
aparatului genital Disfuncție sexuală
şi sânului
Tulburări Oboseală, Reacţii la nivelul locului de Dermatită la Toleranță la
generale şi la Edem periferic, aplicare, nivelul medicament
nivelul locului de Astenie, Simptome asemănătoare locului de
administrare Stare generală de gripei, aplicare,
rău, Senzație de schimbare a Eczemă la
Senzație de frig temperaturii corpului, nivelul
Hipersensibilitate la nivelul locului de
locului de aplicare, aplicare
Sindrom de întrerupere a
tratamentului,
Pirexie*
*frecvența atribuită (mai puțin frecvent) se bazează pe analizele de incidență incluzând numai subiecții
adulți, copii și adolescenți cu dureri care nu sunt cauzate de cancer din studiile clinice.
Copii și adolescenți
Siguranța plasturilor transdermici de fentanil a fost evaluată la 289 subiecți copii și adolescenți (cu vârsta <
18 ani) care au participat la 3 studii clinice privind controlul durerii cronice sau continue determinate sau nu
de cancer. Acestor subiecţi li s-a administrat cel puţin o doză de plasturi transdermici conţinând fentanil şi au
oferit date privind siguranţa (vezi pct. 5.1).
Profilul de siguranță la copiii și adolescenții tratați cu plasturi de fentanil a fost similar cu cel observat la
adulți. La copii și adolescenți nu au fost identificate riscuri în afara celor care sunt așteptate la utilizarea de
opioide pentru ameliorarea durerii asociate cu boli grave și nu pare a fi niciun risc specific pentru copii și
adolescenți asociat plasturilor de fentanil utilizați la copii cu vârsta peste 2 ani, atunci când sunt utilizați
conform indicațiilor.
Pe baza datelor privind siguranța cumulate din aceste 3 sudii clinice la subiecții copii și adolescenți,
majoritatea reacțiilor cel mai frecvent raportate (adică cu incidență ≥10%) au fost: vărsături (33,9%), greață
(23,5%), cefalee (16,3%), constipație (13,5%), diaree (12,8%), și prurit (12,8%).
Toleranța
În cazul utilizării repetate, se poate dezvolta toleranță.
Dependența de medicament
Utilizarea repetată a Fentanyl TTS Sandoz poate duce la dependență de medicament, chiar și la doze
terapeutice. Riscul de dependență de medicament poate varia în funcție de factorii de risc individuali ai
pacientului, de doza administrată și de durata tratamentului cu medicamente opioide (vezi pct. 4.4).
Simptome ale sindromului de întrerupere a opioidelor (cum sunt greață, vărsături, diaree, anxietate și
tremurături) sunt posibile la unii pacienți după conversia de la tratamentul cu opioidul analgezic anterior la
tratamentul cu plasturi de fentanil sau dacă tratamentul este oprit brusc (vezi pct. 4.2).
Au fost raportate cazuri foarte rare de copii nou-născuți care se confruntă cu sindrom de întrerupere neonatal
atunci când mamele au utilizat cronic plasturi de fentanil în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic atunci când fentanil este administrat concomitent cu
medicamente cu puternic efect serotoninergic (vezi pct. 4.4. și 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome și semne
Manifestările supradozajului cu fentanil sunt o extensie a acţiunilor sale farmacologice, cel mai grav efect
fiind deprimarea respiratorie. De asemenea, în asociere cu supradozajul cu fentanil a fost observată
leucoencefalopatie toxică .
Tratament
Pentru tratamentul deprimării respiratorii, trebuie luate imediat măsuri de contracarare, incluzând
îndepărtarea plasturelui transdermic de fentanil şi stimularea fizică şi verbală a pacientului. Aceste acţiuni
pot fi urmate de administrarea unui antagonist opioid specific, cum este naloxona. Deprimarea respiratorie
secundară unui supradozaj poate dura mai mult decât durata de acţiune a antagonistului opioid. Intervalul
dintre dozele de antagonist i.v. trebuie ales cu atenţie, din cauza posibilităţii de re-narcotizare după
îndepărtarea plasturelui; poate fi necesară administrarea de doze repetate sau o perfuzie continuă cu
naloxonă. Anularea efectului narcotic poate determina apariţia bruscă a durerii şi eliberarea de catecolamine.
În cazul în care starea clinică impune acest lucru, trebuie asigurată şi menţinută permeabilitatea căilor
respiratorii, posibil printr-o cale orofaringeală sau prin utilizarea unei sonde endotraheale şi în funcţie de
necesităţi, trebuie administrat oxigen şi respiraţia trebuie asistată sau controlată. Trebuie asigurate o
temperatură corporală şi un consum de lichide adecvate.
Dacă apare hipotensiune arterială severă sau persistentă, trebuie să se ia în considerare existenţa
hipovolemiei, care trebuie tratată prin administrare parenterală, adecvată, de lichide.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice opioide; derivaţi de fenilpiperidină, codul ATC: N02AB03
Mecanism de acțiune
Fentanil este un analgezic opioid care interacționează în principal cu receptorii opioidici µ. Principalele sale
efecte terapeutice sunt analgezia și sedarea.
Copii și adolescenți
Siguranța plasturilor de fentanil a fost evaluată în 3 studii clinice desfășurate în regim deschis la 289 subiecți
copii și adolescenți cu durere cronică, cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani inclusiv. 80 de copii au avut vârsta
cuprinsă între 2 și 6 ani inclusiv. Dintre cei 289 subiecți înscriși în aceste 3 studii, la 110 a fost inițiat
tratamentul cu plasturi de fentanil cu doza de 12,5 mcg/oră. Din acești 110 subiecți, 23 (20,9%) au primit
anterior < 30 mg echivalenți de morfină administrată oral pe zi, 66 (60,0%) au primit între 30 și 44 mg
echivalenți de morfină administrată oral pe zi, și 12 (10,9%) au primit cel puțin 45 mg echivalenți de morfină
administrată oral pe zi (pentru 9 subiecți [8,2%] nu sunt date disponibile). Pentru restul de 179 de subiecți au
fost folosite doze de 25 mcg/oră și mai mari, dintre care, 174 (97,2%) au fost tratați cu doze de opioid de cel
puțin 45 mg echivalenți de morfină administrată oral pe zi. Dintre cei 5 subiecți care au rămas tratați cu o
doză de start de cel puțin 25 mcg/oră și care au fost tratați anterior cu doze de opioid < 45 mg echivalenți de
morfină administrată oral pe zi, 1 (0,6%) a primit anterior < 30 mg echivalenți de morfină administrată oral
pe zi și 4 (2,2%) au primit între 30 și 44 mg echivalenți de morfină administrată oral pe zi (vezi pct. 4.8).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Fentanyl TTS Sandoz asigură o eliberare sistemică continuă de fentanil în timpul perioadei de aplicare de 72
ore. După aplicarea plasturelui transdermic de fentanil, pielea de sub plasture absoarbe fentanil, iar în
straturile superioare ale pielii se concentrează un depozit de fentanil. Fentanil devine astfel disponibil pentru
circulația sistemică. Matricea polimerică și difuzarea fentanil prin straturile pielii asigură o rată de eliberare
relativ constantă. Gradientul de concentrație existent între sistemul plasturelui și concentrația mai mică din
piele favorizează eliberarea substanței active. Biodisponibilitatea medie a fentanilului după aplicarea unui
plasture transdermic este de 92%.
După prima aplicare de Fentanyl TTS Sandoz, concentrațiile plasmatice de fentanil cresc treptat, în general
echilibrându-se după 12 – 24 de ore şi se menţin relativ constante până la sfârşitul perioadei de aplicare de 72
de ore. Până la finalul celei de a doua perioade de aplicare de 72 de ore, se atinge o stare de echilibru și se
menține pe parcursul aplicărilor ulterioare ale plasturilor de aceeași mărime.
Datorită acumulării, valorile ASC și C pe un interval de dozare la starea de echilibru sunt cu aproximativ
max
40% mai mari decât după o singură aplicare. Pacienții ating și mențin o concentrație plasmatică la starea de
echilibru care depinde de variabilitatea individuală a permeabilității pielii și a clearance-ului de fentanil la
nivelul corpului. A fost observată o variabilitate interindividuală mare a concentrațiilor plasmatice.
Un model farmacocinetic a sugerat că concentrațiile plasmatice de fentanil pot crește cu 14% (interval de 0-
26%), dacă un nou plasture este aplicat după 24 de ore, decât dacă este aplicat după 72 ore, așa cum este
recomandat.
Creșterea temperaturii pielii poate crește absorbția de fentanil aplicat transdermic (vezi pct. 4.4).
O creștere a temperaturii pielii prin aplicarea unei perne electrice încălzită la minim pe un plasture de
fentanil în timpul primelor 10 ore ale unei prime aplicări a crescut valoarea medie a ASC a fentanil de 2,2 ori
și a concentrației medii la sfârșitul perioadei de încălzire cu 61%.
Distribuție
Fentanil este distribuit rapid în țesuturi și organe, așa cum indică volumul mare de distribuție (3 până la 10
l/kg după administrarea pe cale intravenoasă la pacienți). Fentanil se acumulează în mușchii scheletici și în
grăsime și este eliberat încet în sânge.
Într-un studiu efectuat la pacienții cu cancer tratați cu fentanil transdermic, legarea de proteinele plasmatice a
fost în medie de 95% (interval 77-100%). Fentanil traversează ușor bariera hemato-encefalică. De asemenea,
traversează placenta și se excretă în laptele matern.
Metabolizare
Fentanil este o substanță activă cu un clearance ridicat și este intens metabolizat, în principal de către
CYP3A4 la nivelul ficatului. Metabolitul principal, norfentanil, și alți metaboliți sunt inactivi. Pielea nu pare
să metabolizeze fentanilul eliberat transdermic. Acest lucru a fost determinat într-un test efectuat pe celule
keratinocite și în studiile clinice în care 92% din doza eliberată din sistem a fost regăsită ca fentanil sub
formă nemodificată, care a apărut în circulația sistemică.
Eliminare
După o aplicare a plasturelui pe o perioadă de 72 de ore, timpul mediu de înjumătățire plasmatică este
cuprins între 20 și 27 de ore. Ca rezultat al absorbției continue de fentanil din depozitele din piele, după
îndepărtarea plasturelui timpul de înjumătățire plasmatică a fentanilului după administrarea transdermică este
de aproximativ 2 până la 3 ori mai lung decât cel corespunzător administrării intravenoase.
După administrarea intravenoasă, valorile clearance-ului total mediu al fentanil din cadrul studiilor se
încadrează în general între 34 și 66 l/oră.
În interval de 72 de ore de la administrarea i.v. a fentanil, aproximativ 75% din doză este excretată prin urină
și aproximativ 9% din doză se excretă prin fecale. Excreția are loc în principal, sub formă de metaboliți, cu
mai puțin de 10% din doza excretată ca substanță activă nemodificată.
Liniaritate/non-liniaritate
Concentrațiile plasmatice de fentanil atinse sunt proporționale cu mărimea plasturilor de Fentanyl TTS
Sandoz. Farmacocinetica fentanilului administrat transdermic nu se modifică după administrarea repetată.
Relația farmacocinetică/farmacodinamie
Există o variabilitate inter-individuală mare a farmacocineticii fentanil, în relațiile dintre concentrațiile de
fentanil, efectele terapeutice și reacțiile adverse și toleranța la opioide. Concentrația minimă eficace de
fentanil depinde de intensitatea durerii și de utilizarea anterioară a terapiei cu opioide. Atât concentrația
minimă eficace cât și concentrația toxică cresc odată cu toleranța. Prin urmare, nu poate fi stabilit un interval
optim de concentrație terapeutică de fentanil.
Ajustarea dozei individuale de fentanil trebuie să se bazeze pe răspunsul pacientului și pe nivelul de
toleranță. Trebuie luat în considerare un interval de timp de 12 până la 24 de ore după aplicarea primului
plasture și după o creștere a dozei.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Datele din studiile cu fentanil administrat intravenos sugerează că pacienții vârstnici pot avea un clearance
redus, un timp de înjumătățire plasmatică prelungit, și pot fi mai sensibili la substanța activă decât pacienții
tineri. Într-un studiu realizat cu plasturi de fentanil, subiecții vârstnici sănătoși au avut o farmacocinetică a
fentanilului care nu a fost diferită semnificativ de cea a subiecților tineri, cu toate că concentrațiile
plasmatice maxime tind să fie mai mici și valorile medii ale timpului de înjumătățire plasmatică au fost
prelungite la aproximativ 34 de ore. Pacienții vârstnici trebuie monitorizați cu atenție pentru semne ale
toxicității fentanilului și, dacă este necesar, pentru reducerea dozei (vezi pct. 4.4).
Insuficiență renală
Influența insuficienței renale asupra farmacocineticii fentanilului este de așteptat să fie limitată, deoarece
excreția urinară de fentanil nemodificat este mai mică de 10% și nu există metaboliți activi cunoscuți
eliminați la nivelul rinichilor. Cu toate acestea, se recomandă precauție, deoarece influența insuficienței
renale asupra farmacocineticii fentanilului nu a fost evaluată (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Insuficiență hepatică
Pacienții cu insuficiență hepatică trebuie monitorizați cu atenție pentru semne de toxicitate ale fentanilului,
iar dacă este necesar trebuie redusă doza de Fentanyl TTS Sandoz (vezi pct. 4.4). Datele de la subiecții cu
ciroză și datele simulate la subiecții cu diferite grade de afectare a funcției hepatice tratați cu plasturi
transdermici de fentanil sugerează faptul că concentrațiile de fentanil pot fi crescute și clearance-ul
fentanilului poate fi redus comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. Simulările sugerează că ASC
la starea de echilibru la pacienții cu boală hepatică cu grad B în clasificarea Child-Pugh (scor Child-Pugh =
8) ar fi de aproximativ 1,36 ori mai mare comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală (grad A; scor
Child-Pugh = 5,5).
În ceea ce privește pacienții cu boală hepatică de grad C (scor Child-Pugh = 12,5), rezultatele indică faptul că
concentrația de fentanil se acumulează cu fiecare administrare, ceea ce face ca acești pacienți să aibă ASC la
starea de echilibru de 3,72 ori mai mare.
Copii și adolescenți
Concentrațiile de fentanil au fost măsurate la mai mult de 250 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani la care
s-au aplicat plasturi de fentanil cu doze cuprinse în intervalul de la 12,5 la 300 µg/oră. Ajustând în funcție de
greutatea corporală, clearance-ul (l/oră/kg) pare să fie cu aproximativ 80% mai mare la copiii cu vârsta
cuprinsă între 2 și 5 ani și cu 25% mai mare la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani, în comparație cu
copiii cu vârsta cuprinsă între 11 și 16 ani, care sunt de așteptat să aibă un clearance similar cu cel al
adulților. Aceste observații au fost luate în considereare la determinarea dozelor recomandate pentru
pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
toxicitatea după doze repetate.
Studiile standard privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și asupra dezvoltării au fost efectuate
folosind fentanil administrat pe cale parenterală. Într-un studiu efectuat la șobolani, fentanil nu a influențat
fertilitatea masculină. Unele studii efectuate la femele de șobolan au evidențiat reducerea fertilității și
creșterea mortalității embrionare.
Efectele asupra embrionului au fost datorate toxicității maternale și nu s-au datorat efectelor directe ale
substanței asupra dezvoltării embrionare. În studiile efectuate la două specii (șobolani și iepuri) nu există
indicații referitoare la efectele teratogene. Într-un studiu referitor la dezvoltarea pre- și post-natală, rata de
supraviețuire a descendenților a fost semnificativ mai redusă la doze care au redus ușor greutatea maternă.
Acest efect s-ar putea datora fie reducerii îngrijirii materne, fie unui efect direct al fentanilului asupra puilor.
Nu au fost observate efecte asupra dezvoltării somatice și a comportamentului puilor.
Testarea mutagenității la bacterii și la rozătoare a dus la rezultate negative. Fentanil a indus efecte mutagene
la celulele de mamifere in vitro, comparabile cu alte analgezice opioide. Un risc mutagen la utilizarea
dozelor terapeutice pare improbabil deoarece efectele au apărut numai la concentrații mari.
Un studiu privind carcinogenitatea (injecții cutanate zilnice cu clorhidrat de fentanil timp de doi ani la
șobolani Sprague Dawley) nu au indus nicio constatare care să indice un potențial oncogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Folie protectoare:
Folie din tereftalat de polietilenă siliconată
Matrice auto-adezivă:
Poli(2-etilhexil acrilat-co-vinil acetat)
Folie de susţinere:
Folie din tereftalat de polietilenă
Cerneală de tipărire
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiecare plasture transdermic este ambalat într-un plic separat din tereftalat de polietilenă/Al/PE.
Cutie cu 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 14, 16, şi 20 plasturi transdermici.
Ambalaj pentru uz spitalicesc cu 5 plasturi transdermici.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Plasturii folosiți trebuie îndoiți în așa fel încât părțile adezive să se lipească una de cealaltă, iar apoi trebuie
eliminați în siguranță. Orice medicament nefolosit sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Calea Floreasca, nr. 169A
Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459, București,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6451/2014/01-12
6452/2014/01-12
6453/2014/01-12
6454/2014/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2008
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2023
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.