Prospect Ezetimib Accord 10 mg comprimate
Producator: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Clasa ATC: alte medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14200/2021/01-22 Anexa 2
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ezetimib Accord 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ezetimib 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 83 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate de culoare albă până la aproape albă, cu formă asemănătoare unei capsule, plate, cu
margini rotunjite, marcate pe o față cu „10” și netede pe cealaltă față.
Lungime: 8,2 mm
Lățime: 4,1 mm
Grosime: 2,6 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie primară
Ezetimib Accord administrat în asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este
indicat ca tratament adăugat la dietă la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă
familială şi non-familială), la care monoterapia cu o statină nu a oferit rezultate satisfăcătoare.
Monoterapia cu Ezetimib Accord este indicată ca terapie adăugată la dietă la pacienţii cu
hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială), la care tratamentul cu
statină este considerat neadecvat sau nu este tolerat.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Ezetimib Accord este indicat pentru a reduce riscul de evenimente cardiovasculare (vezi punctul
5.1) la pacienţii cu boală cardiacă coronariană (BCC) şi un istoric de sindrom coronarian acut
(SCA), atunci când este adăugat la tratamentul cu statine în curs de desfăşurare sau când terapia
este iniţiată concomitent cu tratamentul cu o statină.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Ezetimib Accord administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie adăugată la dietă la
pacienţii cu HHoF. De asemenea, pacienţilor li se pot administra şi alte tratamente asociate (de
exemplu, LDL-afereză).
Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)
Ezetimib Accord este indicat ca terapie adăugată la dietă la pacienţii cu sitosterolemie
homozigotă familială.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă, iar aceasta trebuie continuată pe durata
tratamentului cu Ezetimib Accord.
Calea de administrare este cea orală. Doza recomandată este de un comprimat Ezetimib Accord
zilnic. Ezetimib Accord poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Atunci când Ezetimib Accord este adaugat la terapia cu o statină, aceasta se administrează fie în
doza iniţială indicată, fie se continuă cu doza mărită anterior, stabilită pentru acea statină. În acest
sens trebuie consultate instrucţiunile cu privire la doze pentru statina respectivă.
Utilizarea la pacienții cu boală cardiacă coronariană și istoric de SCA
Pentru reducerea progresivă a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu boală cardiacă
coronariană și isoric de SCA, Ezetimib Accord 10 mg poate fi administrat în asociere cu o statină,
cu beneficii cardiovasculare dovedite.
Administrare concomitentă cu chelatori de acizi biliari
Administrarea Ezetimib Accord trebuie făcută fie cu 2 ore înainte sau la 4 ore după
administrarea unui chelator de acizi biliari.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Iniţierea tratamentului trebuie realizată sub supravegherea unui specialist.
Copii şi adolescenţi ≥ 6 ani: siguranța și eficacitatea ezetimib la copii și adolescenți cu vârsta
cuprinsă între 6 și 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la
punctele 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Atunci când Ezetimib Accord este administrat în asociere cu o statină, trebuie consultate
instrucţiunile specifice pentru copii și adolescenți cu privire la dozele de statine.
Copii < 6 ani: siguranța și eficacitatea ezetimib la copii cu vârsta < 6 ani nu au fost încă stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Pacienţi cu insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară (scor Child-Pugh
5-6). Tratamentul cu Ezetimib Accord nu este recomandat la pacienţii cu insuficiență hepatică
moderată (scor Child-Pugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh >9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la ezetimib sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Atunci când ezetimib este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.
Tratamentul cu ezetimib administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de
sarcină şi alăptare.
Este contraindicată administrarea ezetimibului în asociere cu o statină la pacienţii cu boală
hepatică activă sau cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice
ale transaminazelor.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când ezetimib este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi RCP pentru
medicamentul respectiv.
Enzime hepatice
În studii controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, efectuate la pacienţi tratați
cu ezetimib şi o statină, au fost observate creşteri consecutive ale valorilor serice ale
transaminazelor (≥3 ori decât limita superioară a valorilor normale [LSVN]). Când ezetimib este
administrat în asociere cu o statină, la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările
pentru statina respectivă, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice (vezi pct. 4.8).
În cadrul studiului IMProved de reducere a rezultatelor – Studiul internațional de eficacitate
Vytorin (IMPROVE-IT), 18144 de pacienți cu boală cardiacă coronariană și istoric de SCA au
fost randomizați pentru a li se administra ezetimib/simvastatină 10 mg/40 mg zilnic (n = 9067)
sau simvastatină 40 mg zilnic (n = 9077). În timpul unei urmări medii de 6,0 ani, incidența
creșterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (≥3 x LSVN) a fost de 2,5% pentru
ezetimib/simvastatină și de 2,3% pentru simvastatină. (Vezi pct. 4.8).
Într-un studiu clinic controlat în care peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică au fost
randomizaţi pentru a li se administra ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg zilnic
(n=4650) sau placebo (n=4620) (perioada de urmărire mediană de 4,9 ani), incidenţa creşterilor
consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (>3 ori LSVN) a fost 0,7% pentru ezetimib în
asociere cu simvastatină şi de 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.8).
Musculatură scheletică
În experienţa cu ezetimib de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi
rabdomioliză. Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere
cu ezetimib. Totuşi, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimib a fost
administrat în monoterapie sau atunci când ezetimib a fost administrat concomitent cu alte
medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor
musculare este suspectată miopatie sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale
creatinfosfokinazei (CPK) ce depăşesc de 10 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN),
tratamentul cu ezetimib, cu orice statină sau cu oricare dintre celelalte medicamente pe care
pacientul le utilizează în asociere cu terapia cu ezetimib trebuie imediat întrerupt. Toţi pacienţii
care încep terapia cu ezetimib trebuie informaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să
anunţe imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibilităţii sau slăbiciunii
musculare (vezi pct. 4.8).
În cazul studiului IMPROVE-IT, 18144 de pacienți cu boală cardiacă coronariană și istoric de
evenimente SCA au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib/simvastatină 10 mg/40 mg
zilnic (n=9067) sau simvastatină 40 mg, zilnic (n=9077). În timpul unei urmări medii de 6,0 ani,
incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatină și de 0,1% pentru simvastatină,
unde miopatia a fost definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu valori ale
concentrațiilor plasmatice ale CK ≥ 10 ori LSVN sau două observații consecutive de valori ale
concentrațiilor plasmatice ale CK ≥5 și <10 ori LSVN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1%
pentru ezetimib/simvastatină și de 0,2% pentru simvastatină, unde rabdomioliză a fost definită ca
slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK ≥ de
10 ori LSVN cu evidențiere a afecțiunii renale, ≥5 ori LSVN și <10 ori LSVN în două evaluări
consecutive, cu dovezi de afecțiuni renale sau valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK ≥10000
UI / l, fără dovezi de afecțiuni renale. (Vezi pct. 4.8).
Într-un studiu clinic în care peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică au fost randomizaţi pentru
a li se administra ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg, zilnic (n=4650) sau placebo
(n=4620) (perioada de urmărire mediană de 4,9 ani), incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost de
0,2% pentru ezetimib în asociere cu simvastatină şi de 0,1% pentru placebo (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică
Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată sau severă, ezetimib nu este recomandat acestora (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ezetimib la pacienţi cu vârsta de 6 până la 10 ani cu hipercolesterolemie
heterozigotă familială sau non-familială au fost evaluate într-un studiu clinic placebo controlat, cu
durata de 12 săptămâni. Efectele ezetimibului pe perioade de tratament > 12 săptămâni nu au fost
studiate la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 şi 5.2).
Ezetimib nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta mai mică de 6 ani (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Siguranţa şi eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu simvastatină la pacienţi cu vârsta de
10 până la 17 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă familială au fost evaluate într-un studiu
clinic controlat efectuat la băieţi adolescenţi (stadiul II sau peste pe scala Tanner) şi la fete care
erau la cel puţin un an după menarhă.
În acest studiu controlat limitat, în general, nu s-a observat niciun efect detectabil asupra creşterii
sau maturizării sexuale la adolescenţii băieţi sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului
menstrual la fete. Totuşi, efectele ezetimibului asupra creşterii sau maturizării sexuale, pentru o
perioadă de tratament > 33 săptămâni, nu au fost studiate (vezi pct. 4.2. şi 4.8).
Siguranţa şi eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg
zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani.
Siguranţa şi eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la
copii cu vârsta < 10 ani. (vezi pct. 4.2. şi 4.8).
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib la pacienţi cu vârsta sub 17 ani pentru a
reduce morbiditatea şi mortalitatea la vârsta adultă nu a fost studiată.
Fibraţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării ezetimib în asociere cu fibraţi.
Dacă la un pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată
colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt
(vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Ciclosporină
Iniţierea tratamentului cu ezetimib concomitent cu ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La
pacienţii tratați cu ezetimib concomitent cu ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile
plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante
Dacă ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau
fluindionă trebuie monitorizat adecvat INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).
Excipient
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce enzimele citocromului P450,
implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind
metabolizate de izoenzimele 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 ale citocromului P450 sau de
N-acetiltransferază.
În studii de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei,
dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel), glipizidei,
tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea.
Cimetidina administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii
ezetimib.
Antiacide
Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun
efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată scăzută de absorbţie nu este considerată
semnificativă clinic.
Colestiramină
Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimib total (ezetimib+ezetimib
glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii lipoproteinelor cu densitate mică
ce conţin colesterol (LDL-C) datorată adăugării de ezetimib la terapia cu colestiramină poate fi
mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).
Fibraţi
La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu ezetimib, medicii trebuie să fie
conştienţi asupra riscului posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Dacă la un pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată
colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt
(vezi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la uşoara creştere a
concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori).
Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi.
Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia colelitiazei. În
studiile la animale, ezetimib a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în bila din vezica
biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu
utilizarea terapeutică a ezetimib.
Statine
Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimib a fost
administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau
rosuvastatină.
Ciclosporină
Într-un studiu efectuat la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei 50 ml/min
trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea unei singure doze de ezetimib 10 mg a dus
la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib, faţă de o populaţie de
control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în monoterapie.
Într-un studiu diferit de acesta, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă, tratat
cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori
mai mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în
monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două perioade, efectuat la doisprezece subiecţi sănătoşi,
administrarea zilnică de ezetimib 20 mg, pentru o perioadă de 8 zile, concomitent cu o doză unică
de ciclosporină 100 mg în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei
(valori între 10% scădere şi 51% creştere), faţă de administrarea unei doze unice de ciclosporină
100 mg în monoterapie. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat
care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină.
Iniţierea tratamentului cu ezetimib concomitent cu ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La
pacienţii tratați concomitent cu ezetimib și ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile
plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante
Într-un studiu efectuat la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de
ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau
asupra timpului de protrombină. Totuşi, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care
au utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR.
Dacă ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau
fluindionă, trebuie monitorizat adecvat INR (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Administrarea asociată de ezetimib cu o statină este contraindicată în perioada de sarcină şi
alăptare (vezi pct. 4.3); vă rugăm să consultaţi şi RCP al statinei respective.
Sarcina
Ezetimib trebuie administrat gravidelor doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date
clinice referitoare la utilizarea ezetimib în perioada de sarcină. Studiile la animale referitoare la
utilizarea ezetimib ca monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau
indirecte asupra sarcinii, a dezvoltării embrio-fetale, a naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi
pct. 5.3).
Alăptarea
Ezetimib nu trebuie administrat în perioada de alăptare. Studiile la şobolani au arătat că ezetimib
este excretat în laptele matern. Nu este cunoscut dacă ezetimib este excretat în laptele matern la
om.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele ezetimibului asupra fertilităţii la
om. Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi sau femele (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Totuşi, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în
considerare faptul că a fost raportată ameţeala.
4.8 Reacţii adverse
Lista tabelară a reacțiilor adverse (studii clinice și experiența după punerea pe piață)
În studii clinice cu durata de până la 112 săptămâni, doza de ezetimib 10 mg a fost administrată
zilnic în monoterapie la 2396 pacienţi, în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau în asociere cu
fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost în general uşoare şi tranzitorii. Incidenţa
globală a reacţiilor adverse a fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar, rata de
întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi
placebo.
Ezetimib administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină:
Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii cărora li s-a administrat ezetimib
(N=2396) şi la o incidenţă mai mare comparativ cu placebo (N=1159) sau la pacienţii cărora li s-a
administrat ezetimib în asociere cu o statină (N=11308) şi la o incidenţă mai mare comparativ cu
statina administrată în monoterapie (N=9361). Reacţiile adverse după punerea pe piaţă au derivat
din rapoarte cu privire la ezetimib administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1>
frecvente (≥1/1000 și <1>
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Ezetimib în monoterapie
Clasificare pe aparate, sisteme şi Reacţii adverse Frecvenţă
organe
Investigaţii diagnostice valori serice crescute ale ALAT şi/sau Mai puţin
ASAT; valori crescute ale concentrației frecvente
plasmatice a CPK; valori crescute ale
concentrației plasmatice a
gama-glutamiltransferazei; valori
anormale ale testelorfuncţieihepatice
Tulburări respiratorii, toracice şi tuse Mai puţin
mediastinale frecvente
Tulburări gastrointestinale dureri abdominale; diaree; flatulenţă Frecvente
dispepsie; boală de reflux Mai puţin
gastroesofagian; greaţă frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale artralgie; spasme musculare; durere la Mai puţin
ţesutului conjunctiv nivelulgâtului frecvente
Tulburări metabolice şi de nutriţie apetit alimentar scăzut Mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare bufeuri; hipertensiune arterială Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la nivelul fatigabilitate Frecvente
locului de administrare durere toracică, dureri Mai puţin
frecvente
Reacţii adverse suplimentare pentru ezetimib administrat în asociere cu o statină
Clasificare pe aparate, sisteme şi Reacţii adverse Frecvenţă
organe
Investigaţii diagnostice valori serice crescute ale ALAT şi/sau Frecvente
ASAT
Tulburări ale sistemului nervos cefalee Frecvente
parestezie Mai puţin
frecvente
Tulburări gastrointestinale xerostomie; gastrită Mai puţin
frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului prurit; erupţie cutanată tranzitorie; Mai puţin
subcutanat urticarie frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale mialgie Frecvente
ţesutului conjunctiv dorsalgii; slăbiciune musculară; durere Mai puţin
la nivelulextremităților frecvente
Tulburări generale şi la nivelul astenie; edem periferic Mai puţin
locului de administrare frecvente
Experienţa de după punerea pe piaţă (cu sau fără o statină)
Clasificare pe aparate, sisteme şi Reacţii adverse Frecvenţă
organe
Tulburări hematologice şi trombocitopenie Cu frecvenţă
limfatice necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos vertij; parestezie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări respiratorii, toracice şi dispnee Cu frecvenţă
mediastinale necunoscută
Tulburări gastrointestinale pancreatită; constipaţie Cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului eritem polimorf Cu frecvenţă
subcutanat necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale mialgie; miopatie/rabdomioliză (vezi Cu frecvenţă
ţesutului conjunctiv pct.4.4) necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul astenie Cu frecvenţă
locului de administrare necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar hipersensibilitate, inclusiv erupţie Cu frecvenţă
cutanată tranzitorie, urticarie, anafilaxie necunoscută
şi angioedem
Tulburări hepatobiliare hepatită; colelitiază; colecistită Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări psihice depresie Cu frecvenţă
necunoscută
Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat
Tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale (frecvente)
Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo controlat, ce a inclus pacienţi cu
hiperlipidemie mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar
576 pacienţi pentru o perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu
ezetimib în asociere cu fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi
cu ezetimib în asociere cu fenofibrat (incluzând 109 pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în
monoterapie în primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost
destinat comparării grupurilor de tratament în ceea ce priveşte reacţiile adverse ocazionale. Ratele
de incidenţă (IÎ 95% ) pentru creşterile importante din punct de vedere clinic (> 3 ori LSVN,
evaluări consecutive) ale valorilor serice ale transaminazelor au fost de 4,5% (1,9, 8,8) şi de 2,7%
(1,2, 5,4) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, ezetimib administrat în
asociere cu fenofibrat, ajustate în funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă
corespunzătoare colecistectomiei au fost de 0,6% (0,0, 3,1) şi de 1,7% (0,6, 4,0) pentru fenofibrat
administrat în monoterapie şi, respectiv, ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat (vezi
pct. 4.4 şi 4.5).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu care a implicat pacienţi copii (cu vârsta de 6 până la 10 ani) cu hipercolesterolemie
heterozigotă familială sau non-familială (n = 138), creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau
ASAT (≥ 3 ori LSVN, evaluări consecutive) au fost observate la 1,1% (1 pacient) dintre pacienţii
cărora li s-a administrat ezetimib, comparativ cu 0% în grupul la care s-a administrat placebo. Nu
au existat creşteri ale valorilor concetrație plasmatice a CPK (≥ 10 ori LSVN). Nu au fost
raportate cazuri de miopatie.
Într-un studiu separat care a inclus pacienţi copii și adolescenţi (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială (n = 248), creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau
ASAT (≥ 3 ori LSVN, evaluări consecutive) au fost observate la 3% (4 pacienţi) dintre pacienţii
cărora li s-a administrat ezetimib/simvastatină, comparativ cu 2% (2 pacienţi) în grupul la care s-a
administrat simvastatină în monoterapie; creşterile valorilor concetrației plasmatice a CPK (≥ 10
ori LSVN) au observate la fost 2% (2 pacienți) şi, respectiv, 0%. Nu au fost raportate cazuri de
miopatie.
Aceste studii nu au fost potrivite pentru compararea reacţiilor adverse rare legate de medicament.
Pacienţi cu boală cardiacă coronariană și istoric de SCA
În studiul IMPROVE-IT (vezi pct. 5.1), la care au participat 18144 pacienți tratați fie cu ezetimib/
simvastatină 10 mg /40 mg (n = 9067, din care la 6% a fost ajustată doza la ezetimib/simvastatină
10 mg/80 mg) fie cu simvastatină 40 mg (n = 9077, din care la 27% doza de simvastatină a fost
crescută până la 80 mg), profilurile de siguranță au fost similare, în timpul unei perioade de
urmărire mediane de 6,0 ani. Ratele de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse au
fost de 10,6% la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și de 10,1% la pacienții tratați cu
simvastatină. Incidența miopatiei a fost de 0,2% la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și de
0,1% la pacienții tratați cu simvastatină, unde miopatia a fost definită ca slăbiciune musculară
inexplicabilă sau durere cu valori ale concentrației plasmatice a CK ≥ 10 ori LSVN sau două
evaluări consecutive de valori ale concentrației plasmatice a CK ≥ 5 și <10 ori LSVN. Incidența
rabdomiolizei a fost de 0,1% la paceinții tratați cu ezetimib/ simvastatină și de 0,2% la pacienții
tratați cu simvastatină, unde rabdomioliză a fost definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă
sau durere cu valori ale concentrației plasmatice a CK ≥10 ori LSVN cu evidențiere a afecțiunii
renale, valori ale concentrație plasmatice a ≥5 ori LSVN și <10 ori LSVN la două evaluări
consecutive, cu dovezi de afecțiunii renale sau valori ale concentrație plasmatice a CK ≥10000 UI
/ l, fără dovezi de afecțiunii ni renale. Incidența creșterilor consecutive ale valorilor serice ale
transaminazelor (≥3 x LSVN) a fost de 2,5% la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și de
2,3% la pacienții tratați cu simvastatină (vezi pct. 4.4). Efectele adverse legate de vezica biliară
au fost raportate la 3,1% dintre pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină, față de 3,5% dintre
pacienții tratați cu simvastatină. Incidența spitalizărilor cu colecistectomie a fost de 1,5% în
ambele grupuri de tratament. Cancerul (definit ca orice malignitate nou apărută) a fost
diagnosticat în timpul studiului la 9,4% dintre pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină, față de
9,5% dintre pacienții tratați cu simvastatină.
Pacienți cu boală renală cronică
În studiul cu privire la protecţia cardiacă şi renală (SHARP) (vezi pct. 5.1), care a implicat peste
9000 pacienţi cărora li s-a administrat o asociere în doză fixă de ezetimib 10 mg cu simvastatină
20 mg zilnic (n = 4650) sau placebo (n = 4620), profilurile de siguranţă au fost comparabile pe
durata unei perioade de urmă rire mediane de 4,9 ani.
În acest studiu, doar evenimentele adverse grave şi întreruperile de tratament din cauza oricărui
eveniment advers au fost înregistrate. Ratele de întrerupere a tratamentului din cauza
evenimentelor adverse au fost comparabile (10,4 % la pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib
în asociere cu simvastatină, 9,8 % la pacienţi cărora li s-a administrat placebo). Incidenţa
miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2 % la pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în asociere
cu simvastatină şi de 0,1 % la pacienţi cărora li s-a administrat placebo. Creşteri consecutive ale
valorilor serice ale transaminazelor (>3 ori LSVN) au apărut la 0,7 % dintre pacienţii cărora li s-a
administrat ezetimib în asociere cu simvastatină, comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. În acest studiu, nu au existat creşteri semnificative statistic ale incidenţei
evenimentelor adverse specificate anterior, inclusiv cancer (9,4 % pentru ezetimib în asociere cu
simvastatină, 9,5 % pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau complicaţii induse de prezența
calculilor biliari sau pancreatită.
Valori ale testelor de laborator:
În studiile clinice controlate, cu monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale
valorilor serice ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT 3 ori LSVN, consecutiv) a fost similară
între ezetimib (0,5 %) şi placebo (0,3 %). În studii cu administrare asociată, incidenţa a fost de
1,3 % la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4 % la pacienţii
trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost în general asimptomatice, nu au fost asociate cu
colestază şi au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile
continuării tratamentului (vezi pct. 4.4).
În studiile clinice, valori ale concentrației plasmatice a CPK 10 ori LSVN au fost raportate la 4
din 1674 (0,2 %) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din
786 (0,1 %) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1 %) pacienţi la care s-a
administrat ezetimib în asociere cu statină, comparativ cu 4 din 929 (0,4 %) pacienţi la care s-a
administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză
asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător
(administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected]
4.9 Supradozaj
În studii clinice administrarea de ezetimib în doze de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp de
până la 14 zile sau în doze de de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp
de până la 56 de zile, a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după
administrarea orală de doze unice de ezetimib 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg
la câini.
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost însă asociate cu
reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate
măsuri simptomatice şi de susţinere a funcțiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor, codul ATC:
C10A X09
Mecanism de acțiune
Ezetimib este un reprezentant dintr-o clasă nouă de substanțe hipolipemiante, care inhibă selectiv
absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ
după administrare pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de
substanțe hipocolesterolemiante (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de
acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol
Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului
şi fitosterolilor.
Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subţire şi inhibă absorbţia
colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol intestinal către ficat; statinele reduc
sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere
complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la
18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu
54%, comparativ cu placebo.
Efecte farmacodinamice
O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimib pentru
inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu 14C, fără a
avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului,
etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.
Studii epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct
proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total şi a LDL-colesterolului şi invers
proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului.
Nu a fost încă demonstrat un efect benefic al ezetimibului asupra morbidităţii şi mortalităţii
cardiovasculare.
Eficacitate și siguranță clinică
În studii clinice controlate, ezetimib administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină a
redus semnificativ colesterolul total şi colesterolul de joasă densitate (LDL-colesterol),
apolipoproteina B (Apo B) şi trigliceridele (TG) şi a dus la creşterea colesterolului de înaltă
densitate (HDL-colesterolul) la pacienţi cu hipercolesterolemie.
Hipercolesterolemie primară
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu
hipercolesterolemie tratați deja cu statină în monoterapie şi care nu atinseseră valoarea ţintă a
Programului Naţional Educaţional pentru Colesterol (NCEP) în ceea ce priveşte LDL-colesterolul
(2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile iniţiale) au fost randomizaţi pentru
a li se administra fie ezetimib 10 mg, fie placebo, în asociere cu tratamentul cu statină în
desfăşurare.
Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a LDL-colesterolului la
începutul studiului (~82 %), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi pentru a li
se administra ezetimib au atins valoarea lor ţintă a LDL-colesterolului la finalul studiului,
comparativ cu pacienţii randomizaţi pentru a li se administra placebo, 72 % şi respectiv 19 %.
Reducerile corespunzătoare ale LDL-colesterolului au prezentat diferenţe semnificative (25 %
pentru ezetimib şi, respectiv, 4 % pentru placebo). În plus, adăugarea de ezetimib la tratamentul
cu statină în desfăşurare a dus la scăderea semnificativă a colesterolului total, Apo B, TG şi la
creşterea HDL-colesterolului, comparativ cu placebo. Adăgarea de ezetimib la un tratament cu
statină a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive faţă de valoarea iniţială cu 10 %,
comparativ cu 0 % în cazul adăugări de placebo.
În două studii cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, randomizate, placebo controlate, ce au
cuprins 1719 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, administrarea dozei de ezetimib 10 mg a
dus la scăderea semnificativă a colesterolului total (13%), LDL-colesterolului (19%), Apo B
(14%) şi TG (8%) şi la creşterea HDL-colesterolului (3%), comparativ cu placebo. În plus,
ezetimib nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D
şi E, niciun efect asupra timpului de protrombină şi, la fel ca şi alte substanțe hipolipemiante, nu a
influențat producerea de hormon steroidian adrenocortical.
Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienţi cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială au fost randomizaţi să li se administreze ezetimib
10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg (n = 357) sau simvastatină 80 mg (n = 363), timp de
2 ani. Criteriul principal al studiului a fost să investigheze efectul tratamentului asociat
ezetimib/simvastatină asupra grosimii tunicilor intima-media la nivelul arterei carotide (GIM),
comparativ cu monoterapia cu simvastatină. Impactul acestui marker surogat asupra morbidităţii
şi mortalităţii cardiovasculare nu este încă demonstrat.
Criteriul principal final de evaluare, modificarea mediei GIM la nivelul tuturor celor 6 segmente
carotidiene, măsurat cu ultrasunete în modul-B, nu a fost semnificativ diferit (p= 0,29) între cele
două grupuri de tratament. În cazul administrării de ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină
80 mg sau simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea tunicilor intima-media a crescut cu
0,0111 mm şi, respectiv, cu 0,0058 mm, pe durata studiului de 2 ani (valoarea medie iniţială a
GIM carotidiene 0,68 mm şi, respectiv, 0,69 mm).
Administrarea de ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg a scăzut LDL-colesterolul,
colesterolul total, Apo B şi TG, semnificativ mai mult decât monoterapia cu simvastatină 80 mg.
Creşterea procentuală a HDL-colesterolului a fost asemănătoare pentru cele două grupuri de
tratament. Reacţiile adverse raportate pentru ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg au
fost în concordanţă cu profilul său de siguranţă cunoscut.
Copii şi adolesceţi
Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat, 138 pacienţi (59 băieţi şi 79 fete), cu
vârsta de 6 până la 10 ani (vârstă medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau
non-familială (HHeF) cu valori iniţiale ale LDL-colesterolului între 3,74 şi 9,92 mmol/l au fost
randomizaţi pentru a li se administra fie ezetimib 10 mg, fie placebo, timp de 12 săptămâni.
La săptămâna 12, ezetimib a redus semnificativ colesterolul total (-21% faţă de 0%),
LDL-colesterolul (-28 % faţă de -1 %), Apo-B (-22% faţă de -1 %), şi non-HDL-colesterolul
(- 26 % faţă de 0 %), comparativ cu placebo. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au
fost similare pentru TG şi HDL-colesterol (- 6 % faţă de +8 % şi, respectiv, +2 % faţă de +1 %).
Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat, 142 băieţi (stadiul II şi peste pe scala
Tanner) şi 106 fete după menarhă, cu vârsta de 10 până la 17 ani (vârsta medie 14,2 ani) cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială (HHeF) cu valori iniţiale ale LDL-colesterolului între
4,1 şi 10,4 mmol/l au fost randomizaţi pentru a li se administra fieezetimib 10 mg administrat în
asociere cu simvastatină (în doze de 10 mg, 20 mg sau 40 mg), fie simvastatină în monoterapie
(în doze de 10 mg, 20 mg sau 40 mg) timp de 6 săptămâni, ezetimib în asociere cu simvastatină
40 mg sau simvastatină 40 mg în monoterapie pentru următoarele 27 săptămâni şi, ulterior
tratament în regim deschis cu ezetimib administrat în asociere cu simvastatină (10 mg, 20 mg sau
40 mg) timp de 20 săptămâni.
La săptămâna 6, ezetimib administrat în asociere cu simvastatină (toate dozele) a redus
semnificativ colesterolul total (38 % faţă de 26 %), LDL-colesterolul (49 % faţă de 34 %), Apo B
(39 % faţă de 27 %) şi non-HDL-colesterolul (47 % faţă de 33 %), comparativ cu simvastatina
(toate dozele) în monoterapie. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare
pentru TG şi HDL-colesterol (-17 % faţă de -12 % şi, respectiv, +7 % faţă de +6 %). La
săptămâna 33, rezultatele au fost concordante cu cele obţinute la săptămâna 6 şi semnificativ mai
mulţi pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib şi simvastatină 40 mg (62 %) au atins valoarea
ţintă ideală a NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) în ceea ce priveşte LDL-colesterolul,
comparativ cu cei cărora li s-a administrat simvastatină 40 mg (25 %). La săptămâna 53, finalul
extensiei deschise, efectele asupra parametrilor lipidici au fost menţinute.
Siguranţa şi eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg
zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani. Siguranţa şi
eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii cu vârsta
< 10 ani.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib la pacienţi cu vârsta sub 17 ani pentru a
reduce morbiditatea şi mortalitatea la vârsta adultă nu a fost studiată.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Studiul IMProved de reducere a rezultatelor: Studiul internațional de eficacitate Vytorin
(IMPROVE-IT) a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, care a inclus
18144 de pacienți înscriși în 10 zile de la spitalizare pentru sindromul coronarian acut (SCA, fie
infarct miocardic acut [ IM] sau angină pectorală instabilă [API]). Pacienții au avut valori ale
LDL-C ≤125 mg/ dl (≤3,2 mmol/l) la momentul prezentării cu SCA dacă nu utilizaseră terapie
hipolipemiantă sau ≤100 mg / dl (≤2,6 mmol/l) dacă utilizaseră terapie hipolipemiantă. Toți
pacienții au fost randomizați într-un raport 1: 1 pentru a li se administra ezetimib/simvastatină 10
mg/40 mg (n = 9067) sau 40 mg simvastatină (n = 9077) și au fost urmăriți pe parcursul unei
medii de 6,0 ani.
Pacienții au avut o vârstă medie de 63,6 ani; 76% au fost bărbați, 84% au fost caucazieni, iar 27%
aveau diabet zaharat. Valoarea medie a LDL-C la momentul evenimentului calificativ al studiului
a fost de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) pentru cei care au utilizat terapie hipolipemiantă (n = 6390) și
de101 mg/ dl (2,6 mmol/l) pentru cei care nu au utilizat terapie hipolipemiantă (n=11594). Înainte
de spitalizarea pentru evenimentul SCA calificat, 34% dintre pacienți au fost tratați cu statine. La
un an, media LDL-C pentru pacienții care au continuat terapia a fost de 53,2 mg /dl (1,4 mmol/l)
pentru grupul tratat cu ezetimib/simvastatină și de 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) pentru grupul cu
monoterapie cu simvastatină. Valorile țintă ale lipidelor au fost obținute, în general, la pacienții
care au rămas în terapia de studiu.
Criteriul final principal a fost compus din deces de cauză cardiovasculară, evenimente
coronariene majore (ECM, definit ca infarct miocardic non-letal, angină pectorală instabilă
documentată care necesita spitalizare sau orice procedură de revascularizare coronariană necesară
în decurs de cel puțin 30 de zile după repartizarea randomizată a tratamentului) și accident
vascular cerebral non-letal. Studiul a demonstrat că tratamentul cu ezetimib, atunci cand acesta a
fost adăugat la terapia cu simvastatină, a oferit un beneficiu incremental în ceea ce privește
reducerea criteriului final principal compus de mortalitate de cauză cardiacă, ECM și accident
vascular cerebral non-letal, în comparație cu simvastatina în monoterapie (reducerea riscului
relativ de 6,4%, p = 0,016). Criteriul final principal a fost atins la 2572 din 9067 pacienți (rata
Kaplan-Meier [KM] de 7 ani, 32,72%) în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină și la 2742
din 9077 pacienți (rata KM de 7 ani 34,67%) în grupul de tratament cu simvastatină (vezi figura 1
și tabelul 1). Acest beneficiu incremental este de așteptat să fie similar în cazul administrării
concomitente cu alte statine dovedită a fi eficiente în reducerea riscului de apariție a
evenimentelor cardiovasculare. Mortalitatea totală a fost neschimbată în acest grup cu risc ridicat
(a se vedea tabelul 1).
S-a constatat un beneficiu general pentru toate tipurile de accidente vasculare cerebrale; cu toate
acestea, a existat o mică creștere, nesemnificativă, a incidenței accidentului vascular cerebral
hemoragic în grupul pacienților tratați cu ezetimib/simvastatină, comparativ cu simvastatina în
monoterapie (vezi tabelul 1). Riscul de accident vascular cerebral hemoragic pentru ezetimib
administrat în asociere cu statine cu potențe mai mari în studiile de rezultate pe termen lung nu a
fost evaluat.
Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatină a fost, în general, în concordanță cu rezultatele
generale din mai multe subgrupe, incluzând sexul, vârsta, rasa, antecedentele medicale de diabet
zaharat, valorile inițiale ale lipidelor, terapia anterioară cu statine, accidentul vascular cerebral
anterior și hipertensiunea arterială.
Figura 1: Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatină asupra criteriului final principal compus
de mortalitate de cauză cardiovasculară, eveniment coronarian major sau accident vascular
cerebral non-letal.
Tabelul 1
Evenimente majore cardiovasculare în funcție de grupul de tratament, la toți pacienții randomizați
din cadrul studiului IMPROVE-IT
Rezultat Ezetimib/Simvastatină Simvastatină Rata Valoarea
10 mg/40 mga 40 mgb riscului p
(N=9067) (N=9077) (IÎ 95%)
n K-M %c n K-M %c
Criteriul final principal compus de evaluare a eficacității
(deces de cauză 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887; 0,016
cardiovasculară, 0,988)
evenimente
coronariene majore
și accident vascular
cerebral non-letal)
Criteriile secundare finale de evaluare a eficacității combinate
Deces de cauză 1322 17,52% 1448 18.88% 0,912 (0,847; 0,016
coronariană, IM 0,983)
non-letal,
revascularizare
cronariană de
urgență după 30 de
zile
ECM, accident 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903; 0,035
vascular cerebral 0,996)
non-letal, deces (de
toate cauzele)
Deces de cauză 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897; 0,035
cardiovasculară, IM 0,996)
non-letal, angină pectorală
instabilă care
necesită spitalizare,
orice procedură de
revascularizare,
accident vascular
cerebral non-letal
Componente ale criteriului final principal de evaluare și criterii selectate finale de evaluare a
eficacității (apariția pentru prima dată a evenimentului specificat în orice moment)
Deces de cauză 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887, 0,997
cardiovasculară 1,127)
Eveniment coronarian
major:
IM non-letal 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798; 0,002
0,950)
Angină pectorală instabilă 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846, 0,618
care necesită 1,326)
spitalizare
Revascularizare 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886; 0,107
cronariană după 1,012)
30 de zile
Accident vascular 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678; 0,010
cerebral non-leta 0,949)
Toate tipurile de infarct 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800, 0,002
miocardic (letal și non- 0.950)
letal)
Toate accidentele 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734; 0,052
vasculare cerebrale 1,001)
(letal și non-letal)
Accident vascular cerebral 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670; 0,007
non-hemoragic d 0,939)
Accident vascular cerebral 59 0.77% 43 0.59% 1,377 (0,930, 0,110
hemoragic 2,040)
Deces de orice 1215 15.36% 1231 15.28% 0,989 (0,914, 0,782
cauză 1,070)
a la 6% doza a fost crescută până la ezetimib/simvastatină 10 mg/80 mg.
b la 27% doza a fost crescută până la simvastatină 80 mg.
c estimarea Kaplan-Meier la 7 ani.
d include accident vascular cerebral ischemic sau accident vascular cerebral de tip nedeterminat.
Prevenirea evenimentelor vasculare majore în boala renală cronică (BRC)
Studiul protecţiei cardiace şi renale (SHARP) a fost un studiu multinaţional, randomizat, placebo
controlat, dublu orb, efectuat la 9438 pacienţi cu boală renală cronică, dintre care o treime
efectuau dializă la momentul iniţial. Un număr total de 4650 pacienţi au fost randomizați pentru a
li se administra asocierea în doză fixă de ezetimib 10 mg cu simvastatină 20 mg şi 4620 pentru a
li se administra placebo, şi au fost urmăriţi pentru o perioadă mediană de 4,9 ani. Pacienţii au avut
o medie a vârstei de 62 ani şi 63 % au fost bărbaţi, 72 % caucazieni, 23 % aveau diabet zaharat şi,
pentru cei care nu efectuau dializă, rata medie de filtrare glomerulară estimată (RFGe) a fost
26,5 ml/min/1,73 m2. Nu au existat criterii de includere referitoare la valorile lipidelor. Valoarea
medie a LDL-colesterolului la momentul iniţial a fost 108 mg/dl. După un an, incluzând pacienţii
care nu mai luau medicaţia de studiu, LDL-colesterolul a fost redus cu 26 % faţă de placebo de
către simvastatină 20 mg în monoterapie şi cu 38 % de către ezetimib 10 mg în asociere cu
simvastatină 20 mg.
Principala comparaţie specificată în protocolul studiului SHARP a fost o analiză în intenţie de
tratament a „evenimentelor vasculare majore” (EVM; definite ca IM non-letal sau moarte
cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) doar la acei pacienţi
randomizaţi iniţial la ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4193) sau placebo (n=4191).
Analizele secundare au inclus aceeaşi asociere analizată pentru întreaga cohortă randomizată (la
momentul iniţial al studiului sau la 1 an) la ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4650) sau
placebo (n=4620) precum şi componentele acestei asocieri.
Analiza criteriului principal final de evaluare a arătat că ezetimib în asociere cu simvastatină a
redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienţi cu evenimente în grupul
la care s-a administrat placebo, faţă de 639 în grupul de tratament cu ezetimib în asociere cu
simvastatină), cu o reducere relativă a riscului de 16 % (p=0,001).
Cu toate acestea, acest protocol al studiului nu a permis studierea contribuţiei componentei
individuale ezetimib la eficacitate, în ceea ce privește reducerea semnificativă a riscului de
evenimente vasculare majore la pacienţii cu BRC.
Componentele individuale ale EVM la toţi pacienţii randomizaţi sunt prezentate în Tabelul 2.
Ezetimib în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral şi
orice revascularizare, cu diferenţe numerice nesemnificative favorizând ezetimib în asociere cu
simvastatină pentru IM non – letal şi moarte cardiacă.
Tabel 2
Evenimente vasculare majore per grup de tratament la toţi pacienţii randomizaţi în SHARPa
Ezetimib 10 mg în Placebo Risc relativ Valoarea-p
Rezultat asociere cu (N=4620) (IÎ 95% )
simvastatină 20 mg
(N=4650)
Evenimente vasculare 701 (15,1%) 814 0,85 (0,77- 0,001
(17,6%) 0,94)
majore
IM non-letal 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66- 0,12
1,05)
Moarte cardiacă 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78- 0,38
1,10)
Orice tip de accident 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66- 0,038
vascular cerebral 0,99)
Accident vascular cerebral 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60- 0,011
non-hemoragic 0,94)
Accident vascular cerebral 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78- 0,40
hemoragic 1,86)
Orice revascularizare 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68- 0,004
0,93)
Evenimente aterosclerotice 526(11,3%) 619(13,4%) 0,83 (0,74- 0,002
majore (EAM)b 0,94)
a Analiză în intenţie de tratament la toţi pacienţii din studiul SHARP randomizaţi la ezetimib în
asociere cu simvastatină sau placebo, fie la momentul iniţial, fie la 1 an
b EAM; definite ca și asociere de IM non-letal, moarte cardiacă, accident vascular cerebral
non-hemoragic sau orice revascularizare
Reducerea absolută a LDL-colesterolului realizată cu ezetimib în asociere cu simvastatină a fost
mai scăzută în rândul pacienţilor cu o valoare iniţială mai scăzută a LDL-colesterolului
(<2,5 mmol/l) și în rândul pacienţilor care efectuau dializă la momentul iniţial, comparativ cu
ceilalţi pacienţi și reducerile de risc corespunzătoare în aceste două grupuri au fost atenuate.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu durata de 12 săptămâni a cuprins 50 de pacienţi cu
diagnostic clinic şi/sau genotipic de HHoF, tratați cu atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu
sau fără LDL-afereză concomitentă. Ezetimib administrat în asociere cu atorvastatină (40 mg sau
80 mg) sau cu simvastatină (40 mg sau 80 mg), a redus semnificativ LDL-colesterolul cu 15 %,
comparativ cu creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatină, administrate în monoterapie,
de la 40 la 80 mg.
Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 37 de pacienţi cu
sitosterolemie homozigotă au fost randomizaţi pentru a li se administra ezetimib 10 mg (n = 30)
sau placebo (n = 7). Unii pacienţi urmau şi alte tratamente (de exemplu, statine, răşini). Ezetimib
a redus semnificativ cei doi steroli principali de origine vegetală, sitosterolul şi campesterolul, cu
21 % şi respectiv 24% faţă de valorile iniţiale. Efectele scăderii sitosterolului asupra morbidităţii
şi mortalităţii la această populaţie nu sunt cunoscute.
Stenoză aortică
Studiul cu privire la administrarea de simvastatină şi ezetimib pentru tratamentul stenozei aortice
(SESA) a fost un studiu placebo controlat, dublu-orb, multicentric, cu o durată mediană de
4,4 ani, efectuat la 1873 pacienţi cu stenoză aortică (SA) asimptomatică, documentată prin viteza
de curgere maximă la nivelul aortei măsurată prin Doppler cuprinsă în intervalul 2,5 până la
4,0 m/s. Au fost înrolaţi doar pacienţii pentru care nu s-a considerat necesar tratament cu statină
pentru reducerea riscului de boală cardiovasculară aterosclerotică. Pacienţii au fost randomizaţi
1:1 pentru a li se administra placebo sau ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 40 mg zilnic.
Criteriul principal final de evaluare a fost combinaţia de evenimente cardiovasculare majore
(ECM) constând în moarte cardiovasculară, intervenţie chirurgicală de înlocuire a valvei aortice
(ÎVA), insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a progresiei SA, infarct miocardic
non-letal, bypass aorto-coronarian (BAC), intervenţie coronariană percutanată (PCI), spitalizare
pentru angină pectorală instabilă şi accident vascular cerebral non-hemoragic. Criteriile secundare
finale de evaluare au fost combinaţii de subgrupuri de categorii de evenimente ale criteriului
principal final de evaluare.
Comparativ cu placebo, ezetimib/simvastatină 10 mg/40 mg nu a redus semnificativ riscul de
ECM.
Criteriul principal final a fost atins la 333 pacienţi (35,3 %) din grupul de tratament cu
ezetimib/simvastatină şi la 355 pacienţi (38,2 %) din grupul cu administrare de placebo (risc
relativ în grupul ezetimib/simvastatină, 0,96; interval de încredere 95 %, 0,83 până la 1,12; p =
0,59). Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienţi (28,3 %) din grupul de tratament
cu ezetimib/simvastatină şi la 278 pacienţi (29,9 %) din grupul cu administrare de placebo (risc
relativ, 1,00; IÎ 95 %, 0,84 până la 1,18; p = 0,97). Mai puţini pacienţi au prezentat evenimente
cardiovasculare ischemice în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină (n = 148) decât în
grupul cu administrare de placebo (n = 187) (risc relativ, 0,78; IÎ 95 %, 0,63 până la 0,97; p =
0,02), în principal din cauza numărului mai mic de pacienţi care au suferit o intervenţie de bypass
aorto-coronarian.
Cancerul a apărut mai frecvent în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină (105 faţă de 70, p
= 0,01). Relevanţa clinică a acestei observaţii este incertă, deoarece în studiul mai mare SHARP,
numărul total de pacienţi cu orice incidenţă a cancerului (438 în grupul de tratament cu
ezetimib/simvastatină, faţă de 439 în grupul cu administrare de placebo) nu a fost diferit. În plus,
în studiul IMPROVE-IT, numărul total de pacienți cu orice malignitate nouă (853 în grupul de
tratament cu ezetimib/simvastatină, față de 863 în grupul de tratament cu simvastatină) nu a fost
semnificativ diferit și, prin urmare, constatarea studiului SEAS nu a putut fi confirmată de
SHARP sau IMPROVE-IT.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, ezetimib este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un
glucuronoconjugat fenolic farmacologic activ (ezetimib- glucuronoconjugat). Valoarea medie a
concentraţiilor plasmatice maxime (C ) se atinge în interval de 1-2 ore pentru ezetimib-
max
glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu
poate fi determinată deoarece compusul este practic insolubil în mediu apos adecvat formei
injectabile.
Administrarea concomitentă de alimente (atât prânzuri cu conţinut bogat în grăsimi, cât şi
prânzuri fără grăsimi) nu a avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimib atunci când a fost
administrat sub formă de comprimate de 10 mg. Ezetimib poate fi administrat cu sau fără
alimente.
Distribuţie
La om, ezetimibul şi ezetimib- glucuronoconjugat sunt legate de proteinele plasmatice în
proporţie de 99,7 % şi, respectiv, între 88-92 %.
Metabolizare
Ezetimib este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin
glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate
s-a observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din
medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat, constituind
aproximativ 10-20 % şi, respectiv, 80-90 % din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât
ezetimibul, cât şi ezetimib- glucuronoconjugatul sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind
existenţa unui circuit entero-hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib
şi ezetimib- glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore.
Eliminare
După administrarea orală de ezetimib-14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a
reprezentat aproximativ 93 % din substanța marcată radioactiv totală plasmatică. Din substanța
marcată radioactiv administrată, aproximativ 78 % s-a regăsit în materiile fecale şi 11 % în urină,
de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori detectabile
de radioactivitate în plasmă.
Grupe speciale
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica ezetimibului este similară la copii ≥ 6 ani şi adulţi. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice pentru populaţia pediatrică cu vârsta <6 ani. Experienţa clinică în ceea ce
priveşte pacienţii copii şi adolescenţi include pacienţii cu HhoF, HHeF sau sitosterolemie.
Pacienţi vârstnici
La vârstnici (65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai
mari decât la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere al LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă
sunt comparabile între subiecții vârstnici şi tineri trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară
ajustarea dozei la vârstnici.
Insuficienţă hepatică
După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a
crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau
6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu cu durata de 14 zile cu administrare de doze
repetate (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC
medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în
comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară. Din cauza efectelor necunoscute în caz de expunere prelungită la ezetimib la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh >9), ezetimib nu este
recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
După o singură doză de ezetimib 10 mg administrată la pacienţi cu boală renală severă (n=8;
clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru cantitatea totală de
ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat
nu este considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu insuficiență renală nu este necesară
ajustarea dozei.
Suplimentar, în acest studiu, un pacient (pacient post-transplant renal tratat cu mai multe
medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea de
ezetimib.
Sex
Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu
aproximativ 20 %) decât la bărbaţi. Efectul de reducere a LDL-colesterolului şi profilul de
siguranţă sunt comparabile la femeile şi bărbaţii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară
ajustarea dozei în funcţie de sex.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cronică a ezetimibului efectuat la animale nu au identificat organe ţintă
pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi)
concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5.
Totuşi, într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la
300 mg/kg şi zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte
hepato-biliare. Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul
litogen asociat cu administrarea de ezetimib în scop terapeutic.
În studiile cu administrare asociată de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai
ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai
intense decât cele observate în timpul tratamentului doar cu statine. Acest fapt este atribuit
interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile
clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la
doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice la om (de aproximativ 20 de ori
valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).
Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine,
nu a prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung cu privire la carcinogenitatea
ezetimibului au fost negative.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a
demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea
prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi
iepure la care s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de
ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femele gestante de iepure a fost observat un
număr redus de deformări scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus de
vertebre codale). Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte
embrioletale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K-30
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare.
Blistere:
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Flacoane:
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 sau 300 comprimate în blistere din
aluminiu/aluminiu sau în blistere din aluminiu/PVC- Aclar.
Cutii cu flacoane din PEÎD: 30 și 100 comprimate în flacoane din PEÎD de culoare albă, opace,
cu capac din polipropilenă prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14200/2021/01-22
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2017
Reînnoirea autorizației: Decembrie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2021