Prospect Exemestan Accord 25 mg comprimate filmate
Producator: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Clasa ATC: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13565/2020/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Exemestan Accord 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine manitol 90,40 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “E25” pe
una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Exemestan Accord este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv în stadiu
incipient (NMI), cu receptori estrogenici prezenţi, la femei în postmenopauză, după 2-3 ani de
tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen.
Exemestan Accord este indicat în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femeile în
postmenopauză fiziologică sau indusă, la care afecţiunea a progresat ca urmare a tratamentului
antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele care nu prezintă receptori estrogenici.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de Exemestan Accord este de un comprimat filmat (25 mg) administrat zilnic, de
preferat după masă.
La pacientele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu exemestan trebuie să continue până la
completarea a 5 ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de
exemestan), sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii.
La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când este
diagnosticată progresia tumorii.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacientele cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Exemestan Accord este contraindicat la paciente cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau
la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, la femeil aflate în premenopauză şi gravide sau femei
care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Exemestanul nu trebuie administrat la femeile aflate în premenopauză. De aceea, atunci când este
necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin evaluarea
concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală sau hepatică.
Exemestanul este un medicament care scade marcat concentraţia de estrogeni; a fost observată
scăderea densităţii minerale osoase (DMO) şi creşterea incidenţei fracturilor ca urmare a administrării
de exemestan (vezi pct. 5.1). ). La inițierea tratamentului adjuvant cu exemestan, la femeile cu
osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie evaluată starea iniţială a densităţii minerale osoase, pe
baza ghidurilor şi practicii în vigoare. Pacientelor cu boală avansată trebuie să li se evalueze densitatea
minerală osoasă de la caz la caz. Deşi nu sunt disponibile date adecvate care să demonstreze efectele
tratamentului scăderii densităţii minerale osoase induse de terapia cu exemestan, pacientele tratate cu
exemestan trebuie monitorizate cu atenţie, iar în cazul pacientelor cu risc trebuie să se iniţieze
tratamentul sau profilaxia osteoporozei.
Trebuie avută în vedere evaluarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale 25-hidroxi-vitamină D
înainte de tratamentul cu inhibitori de aromatază, din cauza incidenţei crescute a carenţei severe la
femeile cu neoplasm mamar incipient. Femeilor cu deficit de vitamină D trebuie să li se administreze
suplimente de vitamina D.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu
conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4 a
citocromului P450 şi aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP
importantă. În cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către
ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului.
În cadrul unui studiu privind interacţiunile cu rifampicina, un inductor puternic al CYP450, după
administrarea concomitentă a dozei zilnice de 600 mg rifampicină cu o doză unică de examestan de 25
mg, ASC a examestanului a fost scăzut cu 54%, iar C cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestei
max
interacţiuni nu a fost evaluată, administrarea concomitentă cu medicamente cum sunt rifampicină,
anticonvulsivante (de exemplu fenitoină şi carbamazepină) şi preparate pe bază de plante care conţin
Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscute ca inductori ai CYP 3A4, poate să scadă eficacitatea
exemestanului.
Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind utilizarea
concomitentă de exemestan şi alte medicamente antineoplazice.
Exemestanul nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni, deoarece acestea
anulează acţiunea farmacologică a exemestanului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile efectuate la
animale au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare,
exemestanul este contraindicat la gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestan nu trebuie administrat la
femeile care alăptează.
Femei aflate în perimenopauză sau la vârsta fertilă
Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode contraceptive adecvate la femeile
care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau care au intrat recent în
postmenopauză, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit complet (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Exemestanul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
La utilizarea exemestanului au fost raportate moleşeală, somnolenţă, astenie şi ameţeală. Pacientele
trebuie atenţionate că, dacă apar aceste reacţii adverse, capacitatea fizică şi/sau mentală de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Per total, exemestanul a fost bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu cu doza standard de 25
mg pe zi, iar reacţiile adverse au fost, în general, uşoare până la moderate.
Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu
neoplasm mamar incipient cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan după un tratament
adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (22%),
artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%).
Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% în grupul
pacientelor cu neoplasm mamar avansat. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile
(14%) şi greaţa (12%).
Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni
(de exemplu bufeurile).
Reacțiile adverse raportate din studiile clinice dşi din experiența după punerea pe piață sunt enumerate
mai jos pe aparate, sisteme şi organe, precum şi în funcţie de frecvenţă.
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte frecvente Leucopenie (**)
Frecvente Trombocitopenie (**)
Cu frecvenţă Scădere a numărului de limfocite (**)
necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Frecvente Anorexie
Tulburări psihice:
Foarte frecvente Depresie, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos :
Foarte frecvente Cefalee, ameţeli
Frecvente Sindrom de tunel carpian, parestezie
Rare Somnolenţă
Tulburări vasculare:
Foarte frecvente Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente Dureri abdominale, greaţă
Frecvente Vărsături, diaree, constipaţie, dispepsie
Tulburări hepatobiliare:
Rare Hepatită(†), hepatită colestatică (†),
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte frecvente Hiperhidroză
Frecvente Alopecie, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit
Rare Pustuloză exantematoasă generalizată acută (†)
Tulburări musculo-scheletice şi ale țesutului conjunctiv:
Foarte frecvente Dureri articulare şi musculo-scheletice (*)
Frecvente Osteoporoză, fracturi
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente Dureri, fatigabilitate
Frecvente Edeme periferice, astenie
Investigații diagnostice
Foarte frecvente Creştere a valorilor enzimelor hepatice, creştere a
valorilor serice ale bilirubinei, creştere a valorilor
serice ale fosfatazei alkaline
(*) Include: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteoartrită, dorsalgii,
artrită, mialgie şi redoare articulară
(**) La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar
raportate. La aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, în special la pacientele cu
limfopenie preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi,
valorile medii ale numărului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în
timp şi nu a fost observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte
nu au fost observate în cadrul studilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar incipient.
(†) Frecvenţa calculată cu ajutorul regulii 3/X
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi afecţiunilor care au
apărut în cadrul studiului efectuat la femei cu neoplasm mamar incipient (studiul IES – Intergroup
Exemestane Study), indiferent de relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat
medicaţia din studiu şi timp de până la 30 de zile de la întreruperea medicaţiei din studiu.
Evenimente adverse şi Exemestan Tamoxifen
afecţiuni
(N = 2249) (N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Transpiraţii excesive 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Evenimente adverse şi 235 (10,5%) 340 (14,9%)
afecţiuni ginecologice
Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări de vedere 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţul de tratament cu
exemestan a fost de 4,5%, comparativ cu 4,2% în braţul de tratament cu tamoxifen. Nu au fost
observate diferenţe semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual, incluzând
hipertensiune arterială (9,9% faţă de 8,4%), infarct miocardic (0,6% faţă de 0,2%) şi insuficienţă
cardiacă (1,1% faţă de 0,7%).
În cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei,
comparativ cu tamoxifenul (3,7% faţă de 2,1%).
Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar
incipient cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau cărora li s-a administrat placebo (N=73) timp
de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o scădere medie de aproximativ 7-9% a concentraţiei
plasmatice de HDL-colesterol, comparativ cu o creştere de 1% în cazul administrării placebo. A fost
raportată, de asemenea, scăderea cu 5-6% a concentzraţiei plasmatice a apolipoproteinei A1 în grupul
de tratament cu examestan, comparativ cu 0-2% pentru grupul la care s-a administrat placebo. Efectul
asupra celorlalte fracţiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL colesterol, trigliceride,
apolipoproteina B şi lipoproteina A) a fost similar în cele două grupuri de tratament. Semnificaţia
clinică a acestor rezultate nu este clară.
În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu
exemestan, comparativ cu tamoxifen (0,7% faţă de < 0,1%). Majoritatea pacientelor cu ulcer gastric
din grupul de tratament cu exemestan au utilizat concomitent medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene şi/sau au prezentat în antecedente ulcer gastric.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Sudiile clinice au fost efectuate cu doze unice de până la 800 mg exemestan la voluntari sănătoşi de
sex feminin şi cu doze de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar
avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscută doza unică de exemestan care poate
determina apariţia de simptome care să pună viaţa în pericol. La şobolani şi câini, letalitatea a fost
observată după o doză orală unică echivalentă cu de 2000, respectiv de 4000 de ori doza recomandată
la om, exprimată în mg/m2. Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie
să fie simptomatic. Se recomandă măsuri suportive generale, incluzând monitorizarea frecventă a
semnelor vitale şi supravegherea atentă a pacientei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul
ATC: L02BG06.
Mecanism de acțiune
Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul
natural, androstendiona. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile
periferice, prin conversia androgenilor în estrogeni, sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni
prin inhibarea aromatazei reprezintă un tratament eficace şi selectiv al neoplasmului mamar hormono-
dependent la femeile în postmenopauză. La femeile în postmenopauză, exemestanul administrat oral a
scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice de estrogen, începând de la o doză de 5 mg, cu o supresie
maximă (> 90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în postmenopauză,
tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu
98%.
Exemestanul nu prezintă activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost
observată o activitate androgenică redusă, determinată probabil de derivatul 17-hidroxi. În cadrul
studiilor clinice efectuate cu doze repetate zilnice, exemestanul nu a prezentat efecte decelabile asupra
biosintezei de cortizol sau aldosteron a glandelor suprarenale, măsurată înainte sau după testul de
provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa faţă de alte enzime implicate în sinteza
hormonilor steroizi.
Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost
observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH, chiar şi la
doze mici: acest efect este, totuşi, previzibil pentru această clasă de medicamente şi este, probabil,
rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar, ca urmare a scăderii concentraţiei plasmatice estrogen care
stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient
În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb – IES, efectuat la 4724 de paciente
aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar
primar, pacientele fără semne de boală după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost
randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20
sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală.
IES perioada de urmărire de 52 de luni
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă mediană de urmărire de
aproximativ 52 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan, administrat după 2
până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic
semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentulului
cu tamoxifen. Analizele au arătat că în perioada analizată a studiului, exemestanul a scăzut riscul de
recurenţă a neoplasmului mamar cu 24%, comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015).
Efectul benefic al exemestanului comparativ cu tamoxifenul în ceea ce priveşte SFSB a fost aparent
independent de statusul adenopatiilor sau de chimioterapia anterioară.
De asemenea, exemestanul a scăzut semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral
(risc relativ 0,57, p=0,04158).
La toate pacientele incluse în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii
generale în cazul administrării de exemestan (222 de decese), comparativ cu utilizarea de tamoxifen
(262 de decese), cu un risc relativ de 0,85 (testul log-rank: p = 0,07362), reprezentând o scădere cu
15% a riscului de deces în favoarea examestanului. O scădere semnificativă cu 23% a riscului de deces
(riscul relativ pentru supravieţuirea generală 0,77; testul Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată
pentru examestan, comparativ cu tamoxifen, atunci când s-a efectuat ajustarea pentru factorii de
prognostic prespecificată (adică prezenţa receptorilor estrogenici, statusul adenopatiilor, chimioterapia
anterioară, utilizarea terapiei de substituţie hormonală şi a bifosfonaţilor).
Cele mai importante rezultate privind eficacitatea la 52 de luni la toate pacientele (populaţia în intenţie
de tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenţi
Populaţia-ţintă Exemestan Tamoxifen Risc relativ Valoarea p*
pentru finalizarea Evenimente/N (%) Evenimente/N (%) (IÎ 95%)
studiului
Supravieţuire fără semne de boalăa
Toate pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015
Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Neoplasm mamar contralateral
Toate pacientele 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158
Paciente RE+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Supravieţuire la paciente fără simptome de neoplasm mamar b
Toate pacientele 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041
Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă c
Toate pacientele 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621
Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Supravieţuire generalăd
Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362
Paciente RE+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi;
a Supravieţuirea fără semne de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la
distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea la paciente fără simptome de neoplasm mamar se defineşte ca prima apariţie a
recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza
neoplasmului mamar;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;
d Supravieţuirea generală se defineşte ca deces de orice cauză.
În analizele suplimentare efectuate la subgrupul de paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi sau
cu status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost de 0,83 (testul
log-rank: p = 0,04250), reprezentând o scădere clinic şi statistic semnificativă de 17% a riscului de
deces.
Rezultatele din substudiul IES privind efectele osoase au demonstrat că femeile tratate cu exemestan
după 2 până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scăderea moderată a densităţii minerale
osoase. În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată în
cursul celor 30 de luni de tratament, a fost mai mare la pacientele tratate cu examestan, comparativ
pacientele tratate cu tamoxifen (4,5% şi respectiv 3,3%, p=0,038).
Rezultatele din substudiul IES privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de
tratament, s-a înregistrat o reducere mediană cu 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate cu
examestan, comparativ cu absenţa unei diferenţe notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea
endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normale (< 5 mm) la 54% dintre
pacientele tratate cu exemestan.
IES perioadă mediană de urmărire 87 luni
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ
87 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie
adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne
de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat
că, în perioada de studiu monitorizată, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului
mamar cu 16%, comparativ tamoxifen (risc relativ 0,84; p=0,002).
În general, efectele benefice ale exemestanului, comparativ cu tamoxifen, în ceea ce priveşte SFB sunt
aparent independente de stausul ganglionar, chimioterapia anterioară sau terapia hormonală.
Semnificaţia statistică nu s-a menţinut în câteva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor. Acestea
demonstrează o tendinţă favorabilă tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni
invadaţi sau cu chimioterapie CMF efectuată anterior. La pacientele cu status ganglionar necunoscut
al, cu altă chimioterapie utilizată anterior, precum şi la cele la care nu se cunoaşte dacă au efectuat
terapie hormonală anterioară, s-a observat o tendinţă favorabilă tratamentului cu tamoxifen,
nesemnificativă statistic. În plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără
neoplasm mamar (risc relativ 0,82, p=0,00263) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (risc relativ
0,85, p = 0,02425)
De asemenea, exemestan a redus riscul apariţiei neoplasmului mamar contralateral, deşi efectul nu a
mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (risc relativ 0,74; p=0, 12983).
În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale
pentru exemestan (373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese) cu un risc relativ de 0,89 (testul
logrank: p = 0,08972), reprezentând o reducere cu 11% a riscului de deces în favoarea
exemestanului. La ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică prezența receptorilor
estrogenici, statusul ganglionar, chimioterapia utilizată anterior, utilizarea HRT şi utilizarea
bifosfonaţilor), a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 18% a riscului de deces (risc
relativ pentru supravieţuirea globală 0,82; testul Wald chi pătrat: p = 0,0082), în grupul de tratament
cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen la întreaga populaţie de studiu.
În analiza suplimentară a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status
necunoscut, riscul relativ neajustată cu privire la supraviețuirea generală a fost de 0,86 (test logrank: p
= 0,04262), reprezentând o reducere semnificativă clinic şi statistic cu 14% a riscului de deces.
Rezultatele unui sub-studiu osos au indicat faptul că tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani
după un tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen a mărit gradul de demineralizare osoasă în timpul
tratamentului (modificare % medie faţă de valoarea inițială a densităţii osoase la 36 de luni:-3,37
[coloană vertebrală], -2,96 [şold] în cazul exemestan şi -1,29 [coloană vertebrală], -2,02 [şold], pentru
tamoxifen). Totuşi, la sfârșitul perioadei de 24 de luni după tratament, diferenţele modificărilor
densităţii osoase faţă de valoarea inițială au fost minime pentru ambele grupuri de tratament, grupul
pacientelor tratate cu tamoxifen înregistrând o scădere puţin mai mare a DO la toate nivelurile
(modificare % medie faţă de valoarea inițială a densităţii osoase la 24 de luni după tratament -2,17
[coloană vertebrală], -3,06 [şold] pentru exemestan şi -3,44 [coloană vertebrală], -4,15 [şold] pentru
tamoxifen).
Toate fracturile raportate în timpul tratamentului şi în perioada de monitorizare au fost semnificativ
mai multe în grupul pacientelor tratate cu exemestan, în comparaţie cu grupul cu de tratament cu
tamoxifen (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), dar numărul de fracturi cauzate de osteoporoză
nu a fost diferit.
IES perioadă mediană de urmărire 119 luni
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ
119 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie
adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne
de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat
că, în perioada de studiu monitorizată, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului
mamar cu 14% comparativ tamoxifen (risc relativ 0,86; p=0,00393). În general, efectele benefice ale
exemestanului comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB sunt aparent independente de statusul
ganglionar sau chimioterapia anterioară.
De asemenea, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără neoplasm mamar
(risc relativ 0,83, p=0,00152) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (risc relativ 0,86, p =0,02213).
De asemenea, exemestan a redus riscul apariţiei neoplasmului mamar contralateral, deşi efectul nu a
mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (risc relativ 0,75; p=0, 10707).
În întreaga populaţie de studiu, din punct de vedere al supravieţuirii generale nu au fost diferențe
statistic semnificative între cele două grupuri de tratament, fiind înregistrate 467 decese (19,9%) în
grupul de tratament cu exemestan și 510 decese (21,5%) în grupul de tratament cu tamoxifen (risc
relativ 0,91, p=0,15737, fără ajustare pentru testări multiple). În analiza suplimentară a sub-setului de
paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, riscul relativ pentru supraviețuirea
generală neajustat a fost de 0,89 (test logrank: p = 0,07881) în grupul tratat cu exemestan, comparativ
cu grupul tratat cu tamoxifen.
La întreaga populaţie de studiu, la ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică prezenţa,
receptorilor estrogenici, statusul ganglionar, chimioterapia utilizată anterior, utilizarea HRT şi
utilizarea bifosfonaţilor), a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 14% a riscului de deces
(risc relativ pentru supravieţuirea globală 0,86; testul Wald chi pătrat: p = 0,0257), în grupul de
tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen.
A fost observată o incidență redusă a apariției unui al doilea neoplasm primar (non-mamar) în grupul
de tratament cu exemestan în comparaţie cu pacientele tratate doar cu tamoxifen (9,9% față de 12,4%).
În studiul principal, care a avut o monitorizare mediană de aproximativ 119 luni (0-163,94) și o durată
mediană de tratament cu exemestan de 30 luni (0-40,41), incidența fracturilor a fost de 169 [7,3%] în
grupul pacientelor tratate cu exemestan, versus 122 [5,2%] în grupul pacientelor tratate cu tamoxifen
(p = 0,004).
Rezultate de eficacitate IES la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar incipient
(ITT)
Număr de evenimente Risc relativ
Exemestan Tamoxifen Risc relativ Valoarea p
Perioadă mediană de tratament 30 luni și perioadă mediană de urmărire de 34,5 luni
Supraviețuire fără 213 306 0,69 (IÎ 95%: 0,00003
a 0,58-0,82)
semne de boală
Supraviețuire fără 171 262 0,65 (IÎ 95%: <0,00001
simptome de 0,54-0,79)
b
neoplasm mamar
Neoplasm mamar 8 25 0,32 (IÎ 95%: 0,00340
0,15-0,72)
contralateral
Supraviețuire fără 142 204 0,70 (IÎ 95%: 0,00083
apariția recurenței la 0,56-0,86)
c
distanță
Supraviețuire 116 137 0,86 (IÎ 95%: 0,22962
d 0,67-1,10)
generală
Perioadă mediană de tratament 30 luni și perioadă mediană de urmărire de 52 luni
Supraviețuire fără 354 453 0,77 (IÎ 95%: 0,00015
a 0,67-0,88)
semne de boală
Supraviețuire la 289 373 0,76 (IÎ 95%: 0,00041
paciente fără 0,65-0,89)
simptome de
b
neoplasm mamar
Neoplasm mamar 20 35 0,57 (IÎ 95%: 0,04158
0,33-0,99)
contralateral
Supraviețuire fără 248 297 0,83 (IÎ 95%: 0,02621
apariția recurenței la 0,70-0,98)
c
distanță
Supraviețuire 222 262 0,85 (IÎ 95%: 0,07362
d 0,71-1,02)
generală
Perioadă mediană de tratament 30 luni și perioadă mediană de urmărire de 87 luni
Supraviețuire fără 552 641 0,84 (IÎ 95%: 0,002
a 0,75-0,94)
semne de boală
Supraviețuire la 434 513 0,82 (IÎ 95%: 0,00263
paciente fără 0,72-0,94)
simptome de
b
neoplasm mamar
Neoplasm mamar 43 58 0,74 (IÎ 95%: 0,12983
0,50-1,10)
contralateral
Supraviețuire fără 353 409 0,85 (IÎ 95%: 0,02425
apariția recurenței la 0,74-0,98)
c
distanță
Supraviețuire 373 420 0,89 (IÎ 95%: 0,08972
d 0,77-1,02)
generală
Perioadă mediană de tratament 30 luni și perioadă mediană de urmărire de 119 luni
Supraviețuire fără 672 761 0,86 (IÎ 95%: 0,00393
a 0,77-0,95)
semne de boală
Supraviețuire la 517 608 0,83 (IÎ 95%: 0,00152
paciente fără 0,74-0,93)
simptome de
b
neoplasm mamar
Neoplasm mamar 57 75 0,75 (IÎ 95%: 0,10707
0,53-1,06)
contralateral
Supraviețuire fără 411 472 0,86 (IÎ 95%: 0,02213
apariția recurenței la 0,75-0,98)
c
distanță
Supraviețuire 467 510 0,91 (IÎ 95%: 0,81- 0,15737
d 1,04)
generală
IÎ = Interval de încredere; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = populația în intenție de
tratament.
a Supravieţuirea fără semne de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la
distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;
bSupravieţuirea la paciente fără simptome de neoplasm mamar se defineşte ca prima apariţie a
recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din
cauza neoplasmului mamar;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei
la distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;
d Supravieţuirea generală se defineşte ca apariția decesului de orice cauză.
Tratamentul neoplasmului mamar avansat
În cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor,
administrarea de exemestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativ statistică a
supravieţuirii, a timpului până la progresie a tumorii (TPT), a timpului până la eşecul tratamentului
(TET) în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în
postmenopauză cu neoplasm mamar avansat care a progresat după sau în timpul tratamentului cu
tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru neoplasmul avansat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală de exemestan sub formă de comprimate, medicamentul este absorbit rapid.
Cantitatea de medicament absorbită la nivelul tractul gastrointestinal după administrarea dozei este
mare. Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează să fie limitată de
metabolizarea în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o
biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze unice de 25 mg,
concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare. Administrarea
concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniară iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este
dependentă de concentraţia plasmatică. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după administrarea de doze repetate.
Eliminare
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP
3A4 şi/sau reducerea grupării 17-ceto de către aldocetoreductază, urmată de conjugare. Clearance-ul
exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală.
Metaboliţii sunt inactivi sau efectul acestora de inhibare a aromatazei este mai mic comparativ cu cel
al medicamentului nemetabolizat.
Cantitatea de medicament excretată nemodificată în urină este de sub 1% din doza administrată. În
urină şi materiile fecale s-au eliminat, în decurs de o săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de
exemestan marcat radioactiv cu 14C.
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta
subiecţilor.
Disfuncţie renală
La pacientele cu insuficienţă renală severă (Cl < 30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost
cr
de două ori mai mare, comparativ cu voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei.
Disfuncţie hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori
mai mare, comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu
este necesară ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice
Datele obţinute din studiile toxicologice cu doze repetate, efectuate la şobolan şi câine au fost, în
general, atribuite activităţii farmacologice a exemestanului, cum sunt efecte asupra organelor de
reproducere şi a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului
nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari faţă de
expunerea observată la om, fapt ce indică relevanţa scăzută pentru practica clinică.
Mutagenitate
Exemestanul nu a prezentat genotoxicitate în cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe
celule V79 de hamster chinezesc, pe hepatocite de şobolan sau în cadrul testului micronucleilor la
şoarece. Deşi exemestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit
clastogen în cadrul a două studii in vivo.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Exemestan a determinat efecte toxice asupra embrionilor de şobolan şi iepure, la valori ale expunerii
sistemice similare celor obţinute la om după administrarea de doze de 25 mg pe zi. Nu au existat
dovezi de teratogenitate.
Carcinogenitate
În cadrul unui studiu de carcinogenitate, cu durata de doi ani, efectuat la femele de şobolan, nu au fost
observate tumori induse de tratament. La şobolanii masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92,
din cauza deceselor precoce induse de nefropatia cronică. În cadrul unui studiu de carcinogenitate, cu
durata de doi ani, efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmelor hepatice la
ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 şi 450 mg/kg şi zi). Aceste modificări
sunt considerate ca fiind în relaţie cu inducţia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la
şoarece, dar nu şi în cadrul studiilor clinice. De asemenea, la şoarecii masculi a fost observată
creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg şi zi). Această
modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză care determină
o expunere de 63 de ori mai mare decât expunerea care apare la om consecutiv administrării de doze
terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu
exemestan la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Crospovidonă Tip A
Amidonoglicolat de sodiu (Tip A)
Hipromeloză E5
Polisorbat 80
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză (E 464)
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Exemestan Accord 25 mg comprimate filmate este disponibil în cutii cu blistere albe opace din PVC-
PVdC/Aluminiu:
Mărimi de ambalaj:
Cutii cu blistere cu 15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 şi 120 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa
Polonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13565/2020/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2010
Reînnoirea autorizației – Decembrie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2024