Prospect Etoposide-Teva 20 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Producator:
Clasa ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11908/2019/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Etoposide-Teva 20 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etopozidă 20 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluție limpede, gălbuie, ușor vâscoasă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Etopozide-Teva este un medicament antineoplazic care poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu
alte chimioterapice anticanceroase.
Cancer testicular
Etoposide-Teva este indicat în asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru
tratamentul cancerului testicular de primă linie recurent sau refractar la adulți.
Cancer pulmonar cu celule mici
Etoposide-Teva este indicat în asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru
tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici la adulți.
Limfom Hodgkin
Etoposide-Teva este indicat în asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru
tratamentul limfomului Hodgkin la adulți și la copii și adolescenți.
Limfom non-Hodgkin
Etoposide-Teva este indicat în asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru
tratamentul limfomului non-Hodgkin la adulți și la copii și adolescenți.
Leucemie mieloidă acută
Etoposide-Teva este indicat în asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru
tratamentul leucemiei mieloide acute la adulți și la copii și adolescenți.
Neoplazie trofoblastică gestațională
Etoposide-Teva este indicat pentru tratament de primă linie în asociere cu alte medicamente
chimioterapice aprobate pentru tratamentul neoplaziei trofoblastice gestaționale cu risc crescut la
adulți.
Cancer ovarian
Etoposide-Teva este indicat în asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru
tratamentul cancerului ovarian non-epitelial la adulți.
Etoposide-Teva este indicat pentru tratamentul cancerului ovarian epitelial rezistent la chimioterapia
pe bază de platină/refractar la adulți.
4.2 Doze și mod de administrare
Etoposide-Teva trebuie administrat și monitorizat exclusiv sub supravegherea unui medic calificat, cu
experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice (vezi pct. 4.4).
Doze
Populația adultă
Doza recomandată de etopozidă la pacienții adulți este între 50 și 100 mg/m2şi zi (echivalentul
etopozidei) în zilele 1 până la 5 sau între 100 și 120 mg/m2 în zilele 1, 3 și 5, la fiecare 3 până la 4
săptămâni în combinație cu alte medicamente indicate pentru afecțiunea aflată în curs de tratament.
Doza trebuie modificată luându-se în considerare efectele mielosupresive ale celorlalte medicamente
din combinație sau efectele radioterapiei sau chimioterapiei anterioare (vezi pct. 4.4) care ar fi putut
compromite rezerva de măduvă osoasă. Dozele care urmează după doza inițială trebuie ajustate în
cazul în care numărul neutrofilelor este mai mic de 500 celule/mm3 timp de peste 5 zile. În plus, doza
trebuie ajustată în cazul apariției febrei, infecțiilor, sau în cazul în care numărul trombocitelor este mai
mic de 25000 celule/mm3, fenomen care nu este cauzat de boală. Dozele de întreţinere trebuie ajustate
în cazul apariției toxicităților de gradul 3 sau 4 sau dacă nivelul clearance-ului creatininei renale este
sub 50 ml/minut. Se recomandă o reducere a dozei cu 25% în cazul unui nivel al clearance-ului
creatininei de 15 până la 50 ml/minut.
Precauții administrative: La fel ca și în cazul altor compuși potențial toxici, manipularea și prepararea
soluției de etopozidă trebuie efectuate cu grijă. Pot apărea reacții cutanate asociate expunerii
accidentale la etopozidă. Se recomandă utilizarea mănușilor. Dacă soluția etoposide ajunge în contact
cu pielea sau mucoasele, spălați imediat pielea cu apă și săpun și clătiți mucoasele cu apă (vezi pct.
6.6).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienților în vârstă (peste 65 de ani), cu excepția celei în
funcție de funcția renală (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Limfom Hodgkin; limfom non-Hodgkin; leucemie mieloidă acută
Etopozida a fost utilizată la pacienții copii și adolescenți în cantități între 75 și 150 mg/m2 şi zi
(echivalent etopozidă) timp de 2 până la 5 zile în combinație cu alte medicamente antineoplazice.
Pentru schema de tratament corespunzătoare consultați protocoalele specializate.
Cancer ovarian; cancer pulmonar cu celule mici; neoplazie trofoblastică gestațională; cancer testicular
Siguranța și eficacitatea etopozidei la copii şi adolescenţi cu vârste sub 18 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind
dozele.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luată în considerare următoarea modificare a dozei iniţiale în
funcţie de valorile clearance-ului creatininei.
Clearance-ul creatininei Doza de etopozidă
>50 ml/minut 100% din doză
15-50 ml/minut 75% din doză
La pacienţii cu clearance-ul creatininei <15 ml/minut și care se află în tratament prin dializă, este foarte
probabil să fie necesară reducerea suplimentară a dozei, întrucât clearance-ul etopozidei este și mai
redus în cazul acestor pacienți. (vezi pct. 4.4). Dozările ulterioare în cazul insuficienței renale
moderate până la severe trebuie să se bazeze pe toleranța pacientului și efectul clinic (vezi pct. 4.4).
Întrucât etopozida și metaboliții acesteia nu pot fi supuși dializei, aceasta poate fi administrată înainte
și după efectuarea hemodializei (vezi pct. 4.9).
Mod de administrare
Etopozida se administrează prin perfuzie intravenoasă lentă (de obicei într-o perioadă 30 până la 60 de
minute) (vezi pct. 4.4).
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.
6.6.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Utilizarea concomitentă a vaccinului pentru febră galbenă sau alte vaccinuri vii este contraindicată la
pacienții imunodeprimați (vezi pct. 4.5).
Lactația (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Etoposide-Teva trebuie administrat și monitorizat exclusiv sub supravegherea unui medic calificat cu
experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. În toate circumstanțele în care utilizarea
Etoposide-Teva se ia în considerare pentru chimioterapie, medicul trebuie să evalueze necesitatea și
utilitatea medicamentului comparativ cu riscul reacțiilor adverse. Majoritatea acestor reacții adverse
sunt reversibile în cazul în care sunt detectate timpuriu. Dacă apar reacții severe, doza de medicament
trebuie redusă sau oprită și trebuie luate măsurile de remediere adecvate, la latitudinea opiniei clinice a
medicului. Reluarea terapiei cu Etoposide-Teva trebuie efectuate cu grijă, prin aprecierea adecvată a
necesității de administrare în continuare a medicamentului și cu acordarea unei atenții sporite unei
posibile reveniri a toxicității.
Mielosupresie
Supresia măduvei osoase care limitează doza este toxicitatea cea mai semnificativă asociată
tratamentului cu etoposidă. Mielosupresia letală a fost raportată în urma administrării de etopozidă.
Pacienții care se află în tratament cu etoposidă trebuie monitorizați pentru mielosupresie cu atenție și
în mod frecvent, atât în timpul, cât și după tratament. Următorii parametri hematologici trebuie
măsurați la începutul tratamentului și înainte de administrarea fiecărei doze ulterioare de etopozidă:
numărul trombocitelor, hemoglobina, numărul leucocitelor și formula leucocitară diferențiată. Dacă
înainte de a se începe tratamentul cu etopozidă s-a administrat radioterapie sau chimioterapie, trebuie
să se aștepte o perioadă de timp adecvată pentru a permite refacerea măduvei osoase. Etopozida nu
trebuie administrat pacienților dacă numărul neutrofilelor este mai mic de 1500 celule/mm3 sau dacă
numărul trombocitelor este mai mic de 100000 celule/mm3, cu excepția cazului în care acestea sunt
cauzate de o boală malignă. Dozele ulterioare dozei inițiale trebuie ajustate dacă numărul neutrofilelor
este mai mic de 500 celule/mm3 timp de mai mult de 5 zile sau dacă este asociat febrei sau infecției,
dacă numărul trombocitelor este mai mic decât 25000 celule/mm3, dacă se dezvoltă orice toxicitate de
grad 3 sau 4 sau dacă clearance-ul renal este mai mic de 50 ml/minut.
Poate apărea mielosupresia severă împreună cu infecția sau hemoragia rezultată din aceasta. Infecțiile
bacteriene trebuie controlate înainte de a se începe tratamentul cu etopozidă.
Leucemia secundară
Apariția leucemiei acute, care se poate dezvolta cu sau fără sindromul mielodisplazic, a fost descrisă
în cazul pacienților care au fost tratați cu etopozidă cu conținut de scheme chimioterapeutice. Nu se
cunosc nici riscul cumulativ, nici factorii de predispoziţie asociaţi dezvoltării leucemiei secundare. S-a
sugerat atât rolul schemelor de administrare şi dozelor cumulative de etopozidă, însă acesta nu a fost
definit cu claritate.
S-a observat o anomalie pe segmentul cromozomial 11q23 în unele cazuri de leucemie secundară la
pacienții cărora li s-au administrat epipodofilotoxine. Această anomalie s-a observat și la pacienții care
au dezvoltat anemie secundară după ce au fost tratați cu scheme de chimioterapie care nu au conținut
epipodofilotoxine și în cazul leucemiei de novo. O altă caracteristică care a fost asociată leucemiei
secundare la pacienții cărora li s-au administrat epipodofilotoxine pare să fie o perioadă de latență
scurtă, cu perioada medie mijlocie până la dezvoltarea leucemiei de aproximativ 32 de luni.
Hipersensibilitatea
Medicii trebuie să fie pregătiți pentru eventualitatea apariției unei reacții anafilactice în cazul
etopozidei, manifestată prin frisoane, pirexie, tahicardie, bronhospasm, dispnee și hipotensiune
arterială, care pot fi letale. Tratamentul este simptomatic. Administrarea etopozidă trebuie întreruptă
imediat și urmată de administrarea de agenți presori, corticosteroizi, antihistaminice sau expansiune
volemică la latitudinea opiniei clinice a medicului.
Hipotensiune arterială
Etopozida trebuie administrată numai prin perfuzie intravenoasă lentă (de obicei într-o perioadă de 30
până la 60 de minute), întrucât hipotensiunea a fost raportată ca fiind o reacție adversă posibilă a
injectării intravenoase rapide.
Reacția la locul injectării
Reacții la locul injectării pot avea loc în timpul administrării etopozidei. Având în vedere posibilitatea
extravazării, se recomandă monitorizarea îndeaproape a zonei de perfuzie în cazul unei posibile
infiltrații în timpul administrării medicamentului.
Concentrație mică de albumină serică
Concentrația mică de albumină serică este asociată expunerii crescute la etopozidă. În consecință,
pacienții cu concentrații mici de albumină serică pot prezenta un risc crescut de toxicitate asociată cu
etopozida.
Funcția renală diminuată
La pacienții cu insuficiență renală moderată (CrCl =15 până la 50 ml/minut)) sau severă
(CrCl < 15 ml/minut) în tratament prin hemodializă, etopozida trebuie administrată într-o doză redusă
(vezi pct. 4.2). În cazul pacienților cu insuficiență renală moderată și severă, trebuie măsurați
parametrii hematologici și trebuie să se ia în considerare ajustarea dozelor în curele ulterioare în
funcție de toxicitatea hematologică și efectul clinic.
Funcția hepatică diminuată
Pacienților cu funcție hepatică afectată trebuie să li se monitorizeze funcția hepatică în mod periodic
din cauza riscului de acumulare a medicamentului.
Sindrom de liză tumorală
Sindromul de liză tumorală (uneori letal) a fost raportat după utilizarea etopozidei în asociere cu alte
medicamente chimioterapice. Este necesară monitorizarea atentă a pacienților pentru a se putea detecta
semnele timpurii ale sindromului de liză tumorală, în special în cazul pacienților care prezintă factori
de risc de genul tumorilor masive sensibile la tratament și insuficienței renale. De asemenea, trebuie să
se ia în considerare măsurile preventive corespunzătoare la pacienții care prezintă riscul de a dezvolta
această complicație la tratament.
Potențial mutagen
Având în vedere potențialul mutagen al etopozidei, contracepția eficace este necesară atât la pacienții
bărbați, cât și la paciente în timpul tratamentului și până la 6 luni după încetarea acestuia. Consultația
genetică este recomandată dacă pacientul/pacienta dorește să procreeze după încheierea tratamentului.
Deoarece etopozida poate scădea fertilitatea masculină, conservarea spermei poate fi luată în
considerare pentru scopul ulterior al paternității (vezi pct. 4.6).
Insuficiență renală acută
La utilizarea dozelor mari de etopozidă (2220 mg/m2 sau 60 mg/kg) și iradierea totală a corpului
pentru transplantul de celule stem hematopoietice a fost raportată insuficiența renală acută reversibilă,
cu precădere la copii. Funcția renală trebuie evaluată înainte de și după administrarea etopozidei până
la recuperarea completă a funcției renale (vezi pct. 4.8).
Etoposide-Teva 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine polisorbat 80. La nou-născuţi,
un sindrom care pune în pericol viaţa, manifestat prin insuficienţă hepatică, insuficienţă renală,
afectarea funcţiei pulmonare, trombocitopenie şi ascită a fost asociat cu un produs injectabil cu
vitamina E care conţinea polisorbat 80.
Acest medicament conține etanol 24% m/v. Fiecare flacon a 5 ml conține până la 1,2 g alcool, fiecare
flacon a 25 ml conține până la 6 g alcool. Există riscuri pentru sănătate în cazul pacienţilor cu
probleme hepatice, alcoolism, epilepsie, boli cerebrale organice, a femeilor gravide şi a copiilor. Este
posibil ca efectul altor medicamente să fie redus sau potenţat.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii etopozidei
Dozele mari de ciclosporină, care determină concentrații peste 2000 ng/ml, administrate oral împreună
cu etopozidă au determinat o creștere cu 80% a expunerii la etopozidă (ASC) cu o scădere cu 38% a
clearence-ului total al etopozidei în organism, comparativ cu etopozida administrată în monoterapie.
Administrarea concomitentă a cisplatinei este asociată cu scăderea clearance-ului total din organism al
etopozidei.
Tratamentul concomitent cu fenitoină este asociat cu creșterea clearance-ului etopozidei și eficacitatea
scăzută, iar alte tratamente antiepileptice cu inducere de enzime pot fi asociate cu creșterea clearance-
ului etopozidei și cu eficacitatea scăzută.
În procesul in vivo de transformare a fosfatului de etopozidă în etopozidă prin fosforilare, trebuie
manifestată prudență la administrarea etopozidei împreună cu medicamente despre care se știe că
inhibă activitatea fosfatazei, întrucât o astfel de combinație poate reduce eficacitatea fosfatului de
etopozidă.
Legarea de proteinele plasmatice in vitro este de 97%. Fenilbutazona, salicilatul de sodiu și aspirina
pot deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice.
Efectul etopozidei asupra farmacocineticii altor medicamente
Administrarea concomitentă de medicamente antiepileptice și etopozidă poate duce la un control
scăzut al convulsiilor din cauza interacțiunilor farmacocinetice dintre medicamente.
Administrarea concomitentă de warfarină și etopozidă poate determina creșterea valorilor INR
(international normalized ratio). Se recomandă monitorizarea atentă a valorilor INR.
Interacțiuni farmacodinamice
Există un risc crescut de afectare sistemică letală ca urmare a administrării vaccinului împotriva febrei
galbene. Vaccinurile vii sunt contraindicate la pacienţii imunosupresați (vezi pct. 4.3 ).
Este de așteptat ca administrarea anterioară sau concomitentă a altor medicamente cu acțiune
mielosupresivă similară etopozidei să aibă efecte aditive sau sinergice (vezi pct. 4.4).
Rezistența încrucișată între antracicline și etopozidă a fost raportată în experimente preclinice.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femeile cu potențial fertil/Contracepția la bărbați și femei
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsurile contraceptive adecvate pentru a evita sarcina în
timpul tratamentului cu etopozidă. S-a demonstrat că etopozida este teratogenă la șoarece și șobolan
(vezi pct. 5.3). Având în vedere potențialul mutagen al etopozidei, contracepția eficace este necesară
atât la pacienții bărbați, cât și la paciente în timpul tratamentului și până la 6 luni după încetarea
acestuia (vezi pct. 4.4). Se recomandă consultația genetică dacă pacientul/pacienta dorește să
procreeze după încheierea tratamentului.
Sarcina
Datele privind utilizarea etopozidei la femeile gravide sunt limitate sau inexistente. Studiile la animale
au evidenţiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). În general, etopozida poate
avea efecte potenţial nocive asupra fătului dacă se administrează femeilor gravide. Etopozida nu trebuie
utilizată în timpul sarcinii, cu excepția situației în care condiția clinică a femeii necesită tratament cu
etopozidă. Femeilor cu potenţial fertil trebuie să fie sfătuite sa evite sarcina. Femeile cu potențial fertil
trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul și timp de până la 6 luni după încetarea
tratamentului. Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în
timp ce se află sub tratament, pacienta trebuie informată cu privire la pericolul potenţial asupra fătului.
Alăptarea
Etopozida este excretată în laptele matern. Există potențialul apariției unor reacții adverse grave la
sugari, cauzate de etopozidă. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe
tratamentul cu etopozidă, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului
pentru femeie (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Deoarece etopozida poate reduce fertilitatea masculină, conservarea spermei poate fi luată în
considerare pentru scopul ulterior al paternității.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii cu etopozidă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Etopozida poate cauza reacții adverse care afectează capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi
utilaje, cum ar fi oboseală, somnolenţă, greață, vărsături, cecitate corticală, reacții de hipersensibilitate
cu hipotensiune arterială. Pacienții care prezintă acest tip de reacții adverse trebuie sfătuiți să evite
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Supresia măduvei osoase care limitează doza este toxicitatea cea mai semnificativă asociată
tratamentului cu etopozidă. În studiile clinice în care etopozida a fost administrată drept agent în
monoterapie într-o doză totală ≥450 mg/m2 , reacțiile adverse cele mai frecvente de orice severitate au
fost leucopenie (91%), neutropenie (88%), anemie (72%) trombocitopenie (23%), astenie (39%),
greață și/sau vărsături (37%), alopecie (33%) și frisoane și/sau febră (24%).
Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse
Următoarele reacții adverse au fost raportate în urma studiilor clinice cu etopozidă și experienței după
punerea pe piață. Următoarele reacţii adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie
de frecvenţă, care este definită de următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100
până la <1>
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasă sisteme de organe Frecvența Reacție adversă (Termeni MedDRA)
Infecții și infestări Frecvente Infecție
Tumori benigne, maligne Frecvente Leucemie acută
şi nespecificate
(incluzând chisturi
şipolipi)
Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Anemie, leucopenie, mielosupresie*, neutropenie,
limfatice* trombocitopenie,
Tulburări ale sistemului Frecvente Reacţii de tip anafilactic****
imunitar
Cu frecvență Angioedem, bronhospasm
necunoscută
Tulburări metabolice și Cu frecvență Sindrom de liză tumorală
de nutriție necunoscută
Tulburări ale sistemului Frecvente Ameţeală
nervos
Mai puţin frecvente Neuropatie periferică
Rare cecitate corticală tranzitorie, neurotoxicități (de
ex. somnolență, fatigabilitate), nevrită optică,
crize convulsive***,
Tulburări cardiace Frecvente Aritmie, infarct miocardic
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
sistolică tranzitorie ulterior administrării
intravenoasă rapidă,
Mai puțin frecvente Hemoragie
Tulburări respiratorii, Rare Pneumonită interstiţială, fibroză pulmonară
toracice şi mediastinale
Cu frecvență Bronhospasm
necunoscută
Tulburări gastro- Foarte frecvente Durere abdominală, anorexie, constipaţie, greaţă
intestinale şi vărsături
Frecvente Mucozită (inclusiv stomatită şi esofagită), diaree
Rare Disfagie, disgeuzie
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Nivel crescut al alaninaminotransferazei, nivel
crescut al fosfatazei alcaline, nivel crescut al
aspartataminotransferazei, nivel crescut al
bilirubinei, hepatotoxicitate
Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Alopecie, pigmentare
ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, prurit
Rare Reactivarea dermatitei de iradiere, sindrom
Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică
Tulburări ale aparatului Cu frecvență Infertilitate
genital și necunoscută
sânului
Tulburări generale şi la Foarte frecvente Astenie, stare 8eneral de rău
nivelul locului de Frecvente Extravazare****, flebită
administrare Rare Pirexie
Tulburări renale și Cu frecvență Insuficiență renală acută
urinare necunoscută
*S-a raportat mielosupresie cu evoluţie letală.
**Reacţiile de tip anafilactic pot fi letale.
***Convulsiile se asociază ocazional cu reacții alergice.
****Complicații apărute după punerea pe piață raportate pentru extravazare au inclus toxicitatea la
nivelul țesuturilor moi locale, tumefiere, durere, celulită și necroză, inclusiv necroza pielii.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
În paragrafele de mai jos, incidenţa reacţiilor adverse, exprimată în procente medii, este obţinută din
studiile în care s-a utilizat etopozidă în monoterapie.
Toxicitate hematologică
Mielosupresia (vezi pct. 4.4) cu consecință letală a fost raportată după administrarea de etopozidă.
Cel mai adesea mielosupresia este aceea care limitează doza. În mod normal, refacerea măduvei
osoase este completă în a 20-a zi şi nu a fost raportată toxicitate cumulativă. Limita inferioară pentru
granulocite și trombocite apare de obicei la 10 până la 14 zile după administrare etopozidei fosfat, în
funcție de modul de administrare și regimul de tratament. Limita inferioară apare de obicei mai
devreme în cazul administrării intravenoase comparativ cu cea orală. Leucopenia și leucopenia severă
(mai puțin de 1000 celule/mm3) au fost observate la 91% și respectiv 17% în cazul fosfatului de
etopozidă. Trombocitopenia și trombocitopenia severă (mai puțin de 50000 trombocite/mm3) au fost
observate la 23% și respectiv 9% în cazul fosfatului de etopozidă. Raportările de febră și infecţii au
fost, de asemenea, foarte frecvente la pacienții cu neutropenie tratați cu etopozidă. A fost raportată
sângerarea.
Toxicitatea gastro-intestinală
Greața și vărsăturile constituie cele mai importante reacții gastro-intestinale asociate etopozidei.
Greața și vărsăturile pot fi controlate, de obicei, prin tratament cu antiemetice.
Alopecia
Alopecia reversibilă, care progresează uneori până la calviţie totală, a fost observată până la 44% dintre
pacienţi.
Hipotensiune arterială
Hipotensiunea arterială tranzitorie în urma administrării intravenoase rapide a fost raportată la
pacienţii trataţi cu etopozidă şi nu a fost asociată cu toxicitate cardiacă sau modificări ale
electrocardiogramei. Hipotensiunea arterială răspunde, de regulă, la oprirea perfuziei cu fosfat de
etopozidă și/sau la un alt tratament de susținere, după caz. La reînceperea perfuziei trebuie utilizat un
ritm de administrare mai lent. Nu s-a observat hipotensiune arterială întârziată.
Hipertensiune arterială
În studiile clinice cu etopozidă injectabilă, au fost raportate episoade de hipertensiunea arterială.
Trebuie inițiate măsurile adecvate de tratament de susținere în cazul în care hipertensiunea arterială
semnificativă din punct de vedere clinic se manifestă la pacienții cărora li se administrează etopozidă.
Hipersensibilitatea
S-a raportat apariția reacțiilor de tip anafilactic în timpul sau imediat după administrarea intravenoasă
a etopozidei. Nu se cunoaște sigur rolul jucat de concentrația sau viteza perfuziei în dezvoltarea
reacțiilor de tip anafilactic. Tensiunea arterială revine de obicei la valori normale în câteva ore după
oprirea perfuziei. La doza inițială de etopozidă pot apărea reacții de tip anafilactic.
S-a raportat că reacțiile de tip anafilactic (vezi pct. 4.4), manifestate prin frisoane, tahicardie,
bronhospasm, dispnee, diaforeză, pirexie, prurit, hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială,
sincopă, greață și vărsături au loc la 3% (7 din 245 de pacienți tratați cu etopozida în cadrul a 7 studii
clinice) dintre pacienții tratați cu etopozidă. S-a raportat înroșirea feței la 2% din pacienți și erupții
cutanate la 3%. Aceste reacții au răspuns de obicei prompt la oprirea perfuziei și administrarea
agenților presori, corticosteroizilor, antihistaminicelor sau expansiunii volemice, după caz.
Au fost raportate reacții acute letale asociate cu bronhospasm în cazul utilizării etopozidei. A fost, de
asemenea, raportată apnee cu reluarea spontană a respirației în urma opririi perfuziei.
Complicaţii metabolice
Sindromul de liză tumorală (uneori letal) a fost raportat după utilizărea etopozidei în asociere cu alte
medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Se preconizează că profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți și cei adulți este același.
Insuficiența renală acută
În experiența de după punerea pe piață a etopozidei a fost raportată insuficiența renală acută reversibilă
(vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Dozele totale de 2,4 g/m2 până la 3,5 g/m2 administrate intravenos, pe o perioadă de peste trei zile au
dus la mucozită și mielotoxicitate severe. Acidoza metabolică şi cazuri severe de toxicitate hepatică au
fost raportate la pacienți cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate de etopozidă.
Toxicitate asemănătoare se poate preconiza în cazul formulării orale. Nu există un antidot specific. Se
va administra tratament simptomatic şi de susținere, iar pacienții trebuie monitorizați cu atenție.
Etopozida și metaboliții acesteia nu se pot dializa.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Citostatice, alcaloizi din plante şi alte medicamente din plante, derivaţi de
podofilotoxină, codul ATC: L01CB01
Mecanism de acțiune
Etopozida se metabolizează in vivo în substanța activă etopozidă printr-un proces de defosforilare. Se
consideră că mecanismul acțiunii fosfatului de etopozidă este același ca și al etopozidei.
Efectul principal al etopozidei pare să se exercite în perioada tardivă a fazei S și în cea inițială a fazei
G2 2 a ciclului celular în celulele mamiferelor. S-au observat două răspunsuri diferite în funcție de
doză: La concentrații plasmatice mari (10 mcg/ml sau mai mult) s-a observat liza celulelor în mitoză;
la concentrații plasmatice mici (0,3 -10 mcg/ml), celulele sunt inhibate în profază. Ansamblul
microtubular nu este afectat. Efectul macromolecular predominant al etopozidei pare a fi modificarea
desfacerii ADN printr-o interacțiune cu ADN-topoizomeraza II sau prin formarea de radicali liberi. S-
a demonstrat că etopozida determină oprirea în metafază a fibroblaștilor de pui.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Fie după perfuzie intravenoasă, fie după administrare orală de capsule, valorile C și ASC prezintă
max
variabilitate intra- și interindividuală.
Distribuție
Volumele medii de distribuție la starea de echilibru variază între 18 și 29 litri. În LCR, etopozida
indică o penetrație scăzută. În vitro, etopozida se leagă de proteinele plasmatice umane în proporție
mare (97%).
Proporția de legare a etopozidei se corelează în mod direct cu concentrația serică a albuminei la
pacienții cu cancer și la voluntarii normali (vezi pct. 4.4). Fracția de etopozidă nelegată se corelează
semnificativ cu bilirubina la pacienții cu cancer.
Metabolizare
Hidroxiacidul metabolitului [4′-dimetil-epipodofilic acid-9-(4,6-0-etiliden-β-D-glucopiranozidă)],
format prin deschiderea inelului lactonic, se găsește în urină atât la adulți, cât și la copii şi adolescenţi.
Este, de asemenea, prezent în plasma umană, probabil sub formă de izomer trans. Conjugații
glucuronidă și/sau sulfat ai etopozidei sunt, de asemenea, excretați în urina umană. În plus, O-
demetilarea inelului dimetoxifenol se produce cu izoenzima CYP3A4 a citocromului P450 rezultând
catecolul corespunzător.
Eliminare
În cazul administrării orale, eliminarea etopozidei se descrie cel mai bine drept un proces bifazic, cu
un timp de înjumătățire de aproximativ 1,5 ore și un timp de înjumătățire de eliminare terminal care
variază între 4 și 11 ore. Valorile clearance-ului total variază între 33 și 48 ml/minut sau 16 și 36
ml/minut/m2 și, ca și timpul de înjumătățire de eliminare final, sunt independente de doză care variază
între 100 și 600 mg/m2. După administrarea intravenoasă de 14C de etopozidă (100 – 124 mg/m2),
recuperarea medie a radioactivității în urină a fost de 56% (45% din doză a fost excretată ca
etopozidă), iar recuperarea fecală a radioactivității a fost de 44% din doza administrată la 120 de ore.
Liniaritate/Non-liniaritate
Valorile clearance-ului total și timpul de înjumătățire de eliminare final sunt independente de doza
care variază între 100 și 600 mg/m2. În același interval al dozei, zonele sub concentrația plasmatică
comparativ cu curbele timpului de parcurgere (ASC) și valorile maxime ale concentrației plasmatice
(C ) cresc liniar în rând cu doza.
max
Insuficiență renală
Pacienții cu funcție renală afectată cărora li se administrează etopozidă, au prezentat un clearance total
redus, ASC mărită și un volum de distribuție mai mare la starea de echilibru (vezi pct. 4.2).
Insuficiența hepatică
La pacienții adulți cu cancer, cu disfuncţie hepatică, clearance-ul total al etopozidei nu a fost redus.
Vârstnici
Deși au fost observate diferențe minore în parametri farmacocinetici între pacienții cu vârsta ≤ 65 ani
și > 65 ani, acestea nu sunt considerate semnificative clinic.
Copii și adolescenți
La copii şi adolescenţi aproximativ 55% din doză se excretă în urină în 24 ore ca etopozidă.
Clearance-ul renal mediu al etopozidei este cuprins între 7 și 10 ml/minut/m2 sau aproximativ 35% din
clearance-ul total la un interval de doză de 80 până la 600 mg/m2. În consecință, etopozida se elimină
atât pe cale renală, cât și non-renală, adică prin metabolizare și excreție biliară. Efectul bolii renale
asupra clearance-ului etopozidei plasmatice nu este cunoscut la copii şi adolescenţi. La copii şi
adolescenţi, concentrații crescute ale SGPT s-au asociat cu scăderea clearance-ului total al
medicamentului. La copii şi adolescenţi, administrarea anterioară de cisplatină poate, de asemenea, să
determine scăderea clearance-ului total al etopozidei.
La copii şi adolescenţi are loc o relație inversă între nivelurile albuminei plasmatice și clearance-ul
renal al etopozidei.
Sex
Deşi au fost observate diferențe minore ai parametrilor farmacocinetici între sexe, acestea nu sunt
considerate semnificative clinic.
Interacțiuni între medicamente
Într-un studiu privind efectele altor medicamente asupra legării in vitro a 14C etopozidei de proteinele
serice umane, numai fenilbutazona, salicilatul de sodiu și aspirina au putut deplasa etopozida de pe
proteinele plasmatice la concentrații care de obicei se obțin in vitro (vezi pct. 4.5).
5.3 Date preclinice de siguranță
Toxicitate cronică
S-au observat anemie, leucopenie și trombocitopenie la șobolan și șoarece, în timp ce la câine s-a
manifestat o deteriorare ușoară și reversibilă a funcțiilor hepatică și renală. Dozele repetate (pe baza
dozelor în mg/m2) asociate acestor observaţii la nivelul la care reacțiile adverse sunt neobservate în
studiile preclinice au fost ≥ de aproximativ 0,05 ori comparativ cu cea mai mare doză clinică. Din
punct de vedere istoric, speciile preclinice au fost mai sensibile la medicamentele citotoxice în
comparație cu oamenii. S-au raportat atrofie testiculară, întreruperea spematogenezei și întârzierea
creșterii la șobolan și șoarece.
Mutagenitate
Etopozida este mutagenă în celulele mamiferelor.
Toxicitate reproductivă
În studiile la animale, etopozida a fost asociată cu embriotoxicitatea și teratogenicitatea aferente dozei.
Potențial carcinogen
Dat fiind mecanismul său de acțiune, etopozida trebuie considerată un posibil carcinogen la om.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Acid citric
Polisorbat 80
Etanol anhidru
Macrogol 300
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis, în ambalaj original: 3 ani
Pentru soluţia diluată: 120 ore. Totuşi, din considerente microbiologice, se recomandă pregătirea
perfuziei în farmacia spitalului şi administrarea în maxim 8 ore.
A fost demonstrat că soluția perfuzabilă este stabilă din punct de vedere fizico-chimic timp de până la
120 de ore la 25°C. Cu toate acestea, având în vedere considerente microbiologice, se recomandă ca
perfuzia să fie preparată central în farmacia de spital și trebuie aruncată în decurs de 8 ore.
Etopozida sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă este stabilă timp de până la 72 de ore (3
zile) la 25 °C după perforarea dopului de cauciuc. Prin urmare, este adecvată pentru utilizarea în mai
multe doze.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Cutie cu un flacon (tip 8R) din sticlă incoloră, conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon (tip 10R) din sticlă incoloră, conţinând 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon (tip 20R) din sticlă incoloră, conţinând 20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon (tip 50ml) din sticlă incoloră, conţinând 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon (tip 8 ml) din sticlă incoloră, conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon (tip 50R) din sticlă incoloră, conţinând 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Trebuie respectate procedurile de manipulare și eliminare a medicamentelor antineoplazice.
Trebuie avută grijă ori de câte ori se manipulează medicamente citostatice. Luați întotdeauna măsuri
pentru a preveni expunerea. În mod similar altor compuși potențial toxici, manipularea și prepararea
etopozidă trebuie efectuate cu grijă. Se recomandă prepararea într-o încăpere specială prevăzută cu un
curent de aer laminar vertical. In timpul administrării se vor purta mănuşi.
Pot apărea reacții cutanate asociate expunerii accidentale la etopozidă. Dacă etopozida intră în contact
cu pielea sau mucoasele, spălați imediat pielea cu apă și săpun și clătiți mucoasele cu apă.
Soluția etopozidă trebuie preparată în condiții aseptice.
Etopozida nu se va utiliza nediluat.
Medicamentele administrate pe cale parenterală trebuie examinate vizual pentru a verifica dacă există
particule sau decolorare înainte de administrare. Dacă se observă orice decolorare sau particule, soluția
reconstituită trebuie eliminată.
Etopozida este exclusiv de unică folosință. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie
eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L.
Bulevardul Ion Mihalache, Nr. 11-13
Corp C1, Parter, Biroul P30, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
11908/2019/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie, 2023
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.