Prospect Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Producator: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Clasa ATC: citostatice, alcaloizi din plante și alte produse naturale, derivaţi de
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14197/2021/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml conţine etopozidă 20 mg.
Fiecare flacon de 5 ml conţine etopozidă 100 mg.
Fiecare flacon de 10 ml conţine etopozidă 200 mg.
Fiecare flacon de 12,5 ml conţine etopozidă 250 mg.
Fiecare flacon de 20 ml conţine etopozidă 400 mg.
Fiecare flacon de 25 ml conţine etopozidă 500 mg.
Fiecare flacon de 50 ml conţine etopozidă 1000 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Alcool benzilic: 30 mg/ml
Etanol anhidru: 240,64 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Medicamentul este o soluţie limpede, incoloră până la galben pal, practic lipsită de particule.
pH: 3,0-4,0
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cancer testicular
Etoposid Accord este indicat în asociere cu alți agenți chimioterapeutici aprobați pentru tratamentul de
primă linie al cancerului testicular recurent sau refractar, la adulți.
Cancer pulmonar cu celule mici
Etoposid Accord este indicat în asociere cu alți agenți chimioterapeutici aprobați pentru tratamentul
cancerului pulmonar cu celule mici, la adulți.
Limfom Hodgkin
Etoposid Accord este indicat în asociere cu alți agenți chimioterapeutici aprobați pentru tratamentul
limfomului Hodgkin, la pacienții adulți, adolescenți și copii.
Limfom non-Hodgkin
Etoposid Accord este indicat în asociere cu alți agenți chimioterapeutici aprobați pentru tratamentul
limfomului non-Hodgkin la pacienții adulți, adolescenți și copii.
Leucemie mieloidă acută
Etoposid Accord este indicat în asociere cu alți agenți chimioterapeutici aprobați pentru tratamentul
leucemiei mieloide acute, la pacienții adulți, adolescenți și copii.
Neoplazie trofoblastică gestațională
Etoposid Accord este indicat pentru terapia de primă linie și cea de-a doua linie în asociere cu alți
agenți chimioterapeutici aprobați pentru tratamentul neoplaziei trofoblastice gestaționale cu risc
crescut, la adulți.
Cancer ovarian
Etoposid Accord este indicat în asociere cu alți agenți chimioterapeutici aprobați pentru tratamentul
cancerului ovarian non-epitelial, la adulți. Etoposid Accord este indicat pentru tratamentul cancerului
ovarian epitelial rezistent la terapia cu platină/refractar, la adulți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Etoposid Accord trebuie administrat și monitorizat numai sub supravegherea unui medic calificat, cu
experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice (vezi pct. 4.4).
Adulţi
Doza de etopozidă recomandată la pacienții adulți este de 50-100 mg/m2/zi în zilele 1 până la 5 sau
100 mg până la 120 mg/m2 în zilele 1, 3 și 5, la interval de 3 până la 4 săptămâni, în asociere cu alte
medicamente indicate în boala care urmează să fie tratată. Doza trebuie modificată pentru a ține seama
de efectele mielosupresoare ale altor medicamente administrate în asociere sau de efectele
radioterapiei sau chimioterapiei anterioare (vezi pct. 4.4), care ar putea compromite rezervele de
măduvă osoasă. Dozele utilizate după administrarea dozei inițiale trebuie ajustate dacă numărul de
neutrofile este mai mic de 500 celule/mm3 pentru mai mult de 5 zile. În plus, doza trebuie ajustată în
caz de febră, infecții sau la un număr de trombocite sub 25000 celule/mm3, care nu este cauzat de
boală. Următoarele doze trebuie ajustate în cazul apariției toxicității de gradul 3 sau 4 sau dacă
clearance-ul creatininei renale este sub 50 ml/min. La un clearance al creatininei scăzut, cu valori de la
15 la 50 ml/min, se recomandă o reducere a dozei cu 25%.
Precauţii pentru administrare:
La fel ca în cazul altor medicamente cu potenţial toxic, se recomandă precauţie în manipularea şi
prepararea etopozidei. Este posibil să apară reacţii cutanate asociate cu expunerea accidentală la
etopozidă. Se recomandă purtarea mănuşilor. Dacă Etoposid Accord intră în contact cu pielea sau
mucoasele, se spală imediat pielea şi mucoasele cu apă şi săpun din abundenţă și se clătesc mucoasele
cu apă (vezi pct. 6.6).
Copii şi adolescenţi:
Acest medicament conține alcool benzilic. Pentru atenționări și precauții de luat în considerare inainte
de a iniția ciclul de tratament (vezi pct. 4.4).
Limfom Hodgkin; limfom non-Hodgkin; leucemie mieloidă acută
La copii și adolescenți, Etoposid Accord a fost utilizat în intervalul de doze de la 75 până la 150
mg/m2/zi timp de 2 până la 5 zile în asociere cu alți agenți antineoplazici. Regimul de tratament
trebuie ales în conformitate cu standardul local de terapie.
Cancer ovarian; cancer pulmonar cu celule mici; neoplazie trofoblastică gestațională; cancer testicular
Siguranța și eficacitatea etopozidei la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele
disponibile în prezent sunt descrise în secțiunea 5.2, dar nu se pot face recomandări privind dozele.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta > 65 ani), altfel decât pe baza funcției
renale (vezi pct 5.2)
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie avută în vedere modificarea dozei iniţiale în funcţie de
clearance-ul creatininei.
Clearance-ul creatininei măsurat Doza de etopozidă
> 50 ml/min 100% din doză
15-50 ml/min 75% din doză
La pacienții cu clearance al creatininei mai mic de 15 ml/min și la cei care efectuează ședințe de
dializă, este posibil să fie necesară o reducere suplimentară a dozei, deoarece clearance-ul etopozidei
este redus în continuare la acești pacienți (vezi pct. 4.4). Schemele terapeutice ulterioare în caz de
insuficiență renală moderată și severă trebuie să se bazeze pe toleranţa pacientului şi pe efectul clinic
(vezi pct. 4.4). Întrucât etopozida și metaboliții săi nu sunt dializabili, aceasta poate fi administrată
înainte și după hemodializă (vezi pct. 4.9).
Mod de administrare
Etopozida este administrată prin perfuzie intravenoasă lentă (de obicei în decurs de 30 până la 60 de
minute) (vezi pct. 4.4).
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
Alăptare (vezi pct. 4.6)
Utilizarea concomitentă a vaccinului împotriva febrei galbene sau a altor vaccinuri cu virusuri vii este
contraindicată la pacienţii cu imunosupresie (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Etopozida trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic calificat, cu experienţă în
utilizarea medicamentelor antineoplazice. În toate cazurile în care utilizarea etopozidei este luată în
considerare pentru chimioterapie, medicul trebuie să evalueze necesitatea și utilitatea medicamentului
comparativ cu riscul de reacții adverse. Majoritatea acestor reacții adverse sunt reversibile dacă sunt
detectate devreme. Dacă apar reacții severe, trebuie redusă doza de medicament sau trtaamentul
trebuie întrerupt și trebuie luate măsuri corective adecvate, conform raționamentului clinic al
medicului. Reinstituirea tratamentului cu etopozidă trebuie efectuată cu prudență și cu luarea în
considerare a nevoii suplimentare de medicament și o atenție deosebită pentru posibila reapariție a
toxicității.
Mielosupresie
Supresia măduvei osoase care impune limitarea dozei este cea mai semnificativă toxicitate asociată cu
tratamentul cu etopozidă. A fost raportată mielosupresie letală după administrarea etopozidei. Pacienții
cărora li se administrează etopozidă trebuie monitorizați cu atenție și frecvent pentru mielosupresie
atât în timpul cât și după tratament. Următorii parametri hematologici trebuie măsurați la începutul
tratamentului și înainte de fiecare doză ulterioară de etopozidă: numărul de trombocite, hemoglobina,
numărul de celule albe din sânge și numărul diferențiat de leucocite. Dacă a fost administrată
radioterapie sau chimioterapie înainte de începerea tratamentului cu etopozidă, trebuie să se asigure un
interval adecvat, pentru a permite recuperarea măduvei osoase. Etopozida nu trebuie administrată
pacienților cu un număr de neutrofile mai mic de 1500 celule/mm3 sau cu număr de trombocite mai
mic de 100000 celule/mm3, cu excepția cazului în care sunt cauzate de afecțiuni maligne. Dozele
utilizate după administrarea dozei inițiale trebuie ajustate dacă numărul de neutrofile este mai mic de
500 celule/mm3 pentru mai mult de 5 zile sau este asociat cu febră sau infecție, dacă numărul
trombocitelor este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare o toxicitate de gradul 3 sau 4 sau dacă
clearance-ul renal este mai mic de 50 ml/min. Poate apărea o mielosupresie severă, cu infecție sau
hemoragie rezultante. Infecțiile bacteriene trebuie să fie controlate înainte de tratamentul cu etopozidă.
Leucemie secundară
Apariţia leucemiei acute, precedate sau nu de sindrom mielodisplazic a fost descrisă la pacienţii trataţi
cu regimuri chimioterapice care conțineau etopozidă.
Nu se cunosc nici riscul cumulativ, nici factorii predispozanţi asociaţi cu apariţia leucemiei secundare.
Au fost sugerate atât rolul schemelor de administrare, cât şi al dozelor cumulative de etopozidă, însă
nu au fost clar definite.
O anomalie a cromozomului 11q23 a fost observată în unele cazuri de leucemie secundară la pacienţii
cărora li s-au administrat epipodofilotoxine. Această anomalie a fost constatată şi la pacienţii care au
dezvoltat leucemie secundară după administrarea unor scheme terapeutice care nu includeau
epipodofilotoxine, precum şi în cazul leucemiei apărută de novo. Altă caracteristică asociată cu
leucemia secundară la pacienţii cărora li s-au administrat epipodofilotoxine pare a fi o scurtă perioada
de latenţă, cu o medie a medianei timpului până la dezvoltarea leucemiei de aproximativ 32 de luni.
Hipersensibilitate
Medicii trebuie să fie conștienți de posibila apariție a unei reacții anafilactice la etopozidă, manifestată
prin frisoane, pirexie, tahicardie, bronhospasm, dispnee și hipotensiune arterială, care poate fi letală.
Tratamentul este simptomatic. Terapia cu etopozidă trebuie întreruptă imediat, urmată de
administrarea de substanțe vasopresoare, corticosteroizi, antihistaminice sau expandante volemice,
conform deciziei medicului.
Hipotensiune arterială
Etopozida trebuie administrată numai prin perfuzie intravenoasă lentă (de obicei în decurs de 30 până
la 60 de minute), deoarece hipotensiunea arterială a fost raportată ca o posibilă reacție adversă în cazul
injecției intravenoase rapide.
Reacție la locul de injectare
Reacțiile la nivelul locului de injectare pot să apară în timpul administrării etopozidei. Având în
vedere posibilitatea extravazării, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzie, pentru
depistarea posibilei infiltrări în timpul administrării medicamentului.
Albumină serică scăzută
Albumina serică scăzută este asociată cu expunerea crescută la etopozidă. De aceea, pacienții cu
albumină serică scăzută pot prezenta un risc crescut de toxicitate asociată cu etopozida.
Disfuncție renală
La pacienții cu insuficiență renală moderată (Cl = 15 până la 50 ml/min) sau cu insuficiență renală
Cr
severă (Cl <15 ml/min), etopozida trebuie administrată la o doză redusă (vezi pct. 4.2).
Cr
Este necesară măsurarea parametrilor hematologici și ajustarea dozelor în ciclurile ulterioare
pe baza toxicității hematologice și a efectului clinic la pacienții cu insuficiență renală moderată și
severă.
Insuficiență renală acută
Mai ales la copii, a fost raportată insuficiență renală acută reversibilă atunci când au fost utilizate doze
mari (2220 mg/m2 sau 60 mg/kg) de Etoposid Accord și iradiere corporală totală pentru transplantul de
celule stem hematopoietice. Funcția renală trebuie evaluată înainte și după administrarea de Etoposid
Accord până la recuperarea completă a funcției renale (vezi pct. 4.8).
Disfuncție hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică trebuie monitorizată în mod regulat funcția hepatică, din cauza
riscului de acumulare.
Sindromul de liză tumorală
Sindromul de liză tumorală (uneori letal) a fost raportat după administrarea de etopozidă în asociere cu
alte medicamente chimioterapice. Este necesară o monitorizare atentă a pacienților, pentru a detecta
semnele precoce ale sindromului de liză tumorală, în special la pacienții cu factori de risc cum ar fi
tumorile tratabile voluminoase și insuficiență renală. Trebuie luate în considerare și măsuri preventive
adecvate la pacienții cu risc de această complicație a terapiei.
Potențialul mutagen
Având în vedere potențialul mutagen al etopozidei, este necesară o contracepție eficace atât pentru
pacienții de sex masculin cât și pentru cei de sex feminin în timpul tratamentului și până la 6 luni după
terminarea tratamentului. Consultația genetică este recomandată dacă pacientul dorește să aibă copii
după terminarea tratamentului. deoarece etopozida poate scădea fertilitatea masculină, conservarea
spermatozoizilor poate fi luată în considerare, în scopul concepției ulterioare (vezi pct. 4.6).
Excipient(ţi) de care medicul trebuie să ţină cont:
Etanol
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine alcool etilic (etanol) 30,5%,
corespunzând la 240,64 mg de etanol per ml de concentrat, adică până la 1,2 mg de etanol per flacon
de 5 ml, echivalentul a 30 ml de bere sau12,55 ml de vin şi până la 3 mg de etanol per flacon de
12,5 ml, echivalentul a 75 ml de bere sau 31,4 ml de vin.
Există riscuri pentru sănătate în cazul pacienţilor cu probleme hepatice, alcoolism, epilepsie, boli
cerebrale organice, în cazul femeilor gravide, al femeilor care alăptează şi al copiilor, printre alţii. Este
posibil ca efectul altor medicamente să fie redus sau potenţat.
Alcool benzilic
Etoposid Accord conține alcool benzilic. Alcoolul benzilic poate cauza reacții alergice. Alcoolul benzilic
a fost asociat cu un risc de reacții adverse severe, incluzând probleme respiratorii (numite “sindrom
gasping”) la copiii mici.
A nu se administra la nou născuți (cu vârsta până la 4 săptămâni).
A nu se utiliza pe o perioadă mai mare de o săptămână la copiii mici (cu vârsta până la 3 ani).
Trebuie luate măsuri de precauție la gravide sau femei care alăptează sau la pacienții cu boli hepatice
sau renale. Acest lucru este necesar deoarece cantitățile mari de alcool benzilic se pot acumula în
organism și pot cauza reacții adverse (numite “acidoză metabolică”)
Polisorbat 80
Etoposid Accord conţine polisorbat 80. La nou-născuţi, un sindrom care pune în pericol viaţa,
manifestat prin insuficienţă hepatică, colestază, insuficienţă renală, afectare a funcţiei pulmonare,
trombocitopenie şi ascită a fost asociat cu un produs injectabil cu vitamina E care conţinea polisorbat
80.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii etopozidei
Doză mare de ciclosporină, care duce la concentraţii plasmatice peste 2000 ng/ml, administrată pe cale
orală concomitent cu etopozidă a determinat creşterea cu 80% a expunerii la etopozidă (ASC), cu o
scădere de 38% a clearance-ului total al etopozidei, în comparaţie cu etopozida administrată în
monoterapie.
Tratamentul concomitent cu cisplatină este asociat cu reducerea clearance-ului total al etopozidei.
Tratamentul concomitent cu fenitoină sau fenobarbital este asociat cu creşterea clearance-ului
etopozidei şi reducerea eficacităţii acesteia. De asemenea, alte tratamente antiepileptice care au efect
inductor enzimatic pot fi asociate cu clearance crescut al etopozidei și cu eficacitate redusă a acesteia.
In vitro, legarea de proteinele plasmatice se realizează în proporţie de 97%. Fenilbutazona, salicilatul
de sodiu şi acidul acetilsalicilic pot deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice.
Efectul etopozidei asupra farmacocineticii altor medicamente
Administrarea concomitentă a medicamentelor antiepileptice și a Etoposid Accord poate duce la
scăderea controlului convulsiilor din cauza interacțiunilor farmacocinetice dintre medicamente.
Administrarea concomitentă de warfarină și etopozidă poate determina creşterea raportului
internaţional normalizat (INR). Se recomandă monitorizarea atentă a INR.
Interacțiuni farmacodinamice
Există un risc crescut de boală sistemică letală produsă de utilizarea vaccinului împotriva febrei
galbene. Vaccinurile cu virusuri vii sunt contraindicate la pacienţii cu imunosupresie (vezi pct. 4.3).
Utilizarea anterioară sau concomitentă a altor medicamente cu acţiune mielosupresoare similară cu a
etopozidei poate determina efecte aditive sau sinergice (vezi pct. 4.4). Rezistenţa încrucişată între
antracicline şi etopozidă a fost raportată în studiile preclinice.
Copii și adolescenți
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile cu potențial fertil/Contracepția la bărbați și femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate pentru a evita sarcina
în timpul tratamentului cu etopozidă. Etopozida s-a dovedit a fi teratogenă la șoareci și șobolani (vezi
pct. 5.3). Având în vedere potențialul mutagen al etopozidei, este necesar un contraceptiv eficace atât
pentru pacienții de sex masculin cât și pentru cei de sex feminin în timpul tratamentului și până la 6
luni după terminarea tratamentului (vezi pct. 4.4). Consultația genetică este recomandată dacă
pacientul dorește să aibă copii după terminarea tratamentului.
Sarcina
Nu există date sau informațiile privind utilizarea etopozidei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la
animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). În general, etopozida poate
avea efect nociv asupra fătului atunci când este administrată la gravide. Etoposid Accord nu trebuie
utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu
etopozid. Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se recomande evitarea sarcinii. Femeile cu potențial
fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul și până la 6 luni după tratament.
Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce se află
sub tratament, pacienta trebuie să fie informată cu privire la potenţialul pericol asupra fătului.
Alăptarea
Etopozida este excretată în laptele matern. Există potenţial de reacţii adverse grave provocate de
etopozidă la sugari. Trebuie luată o decizie asupra întreruperii alăptării sau a tratamentului cu Etoposid
Accord, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul terapeutic pentru femeie (vezi
pct. 4.3).
Probabil că alcoolul benzilic este excretat în laptele matern şi poate fi absorbit pe cale orală de sugar.
Fertilitate
Deoarece etopozida poate reduce fertilitatea masculină, bărbaţii pot avea în vedere conservarea
spermei în vederea procreării ulterioare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Etopozida poate
cauza reacții adverse care afectează capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, precum
oboseală, somnolenţă, greaţă, vărsături, cecitate corticală, reacţii de hipersensibilitate cu hipotensiune
arterială. Pacienții care prezintă astfel de reacții adverse trebuie sfătuiți să evite conducerea vehiculelor
sau folosirea utilajelor
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Supresia măduvei osoase care impune limitarea dozeieste cea mai semnificativă toxicitate asociată cu
tratamentul cu etopozidă. În studiile clinice în care etopozida a fost administrată ca singur medicament
la o doză totală ≥ 450 mg/m2, cele mai frecvente reacții adverse de orice severitate au fost leucopenie
(91%), neutropenie (88%), anemie (72%), trombocitopenie 23%), astenie (39%), greață și/sau
vărsături (37%), alopecie (33%) și frisoane și/sau febră (24%).
Sumarul tabelar al reacțiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate din studiile clinice cu etopozidă și experiența după
punerea pe piață. Aceste reacții adverse sunt prezentate clasificate pe aparate, sisteme și organe și în
funcție de frecvență, care este definită de următoarele categorii:
- foarte frecvente (1/10)
- frecvente (1/100 şi<1>
- mai puţin frecvente (1/1000 şi<1>
- rare (1/10000 şi <1>
- cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvența Reacția adversă (termeni MedDRA)
organe
Infecții si infestări frecvente infecție
Tumori benigne, maligne şi frecvente Leucemie acută
nespecificate (incluzând chisturi şi
polipi)
foarte frecvente anemie,leucopenie, mielosupresie*,
Tulburări hematologice şi limfatice neuropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar frecvente reacții anafilactice**
cu frecvență angioedem, bronhospasm
necunoscută
Tulburări metabolice şi de nutriţie cu frecvență sindrom de liză tumorală
necunoscută
frecvente amețeală
mai puțin neuropatie periferică
Tulburări ale sistemului nervos frecvente
cecitate corticală temporară, neurotoxicităţi
rare (de exemplu, somnolenţă, oboseală), nevrită
optică, convulsii***
Tulburări cardiace frecvente aritmie, infarct miocardic
Tulburări vasculare frecvente hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
sistolică temporară în urma administrării
intravenoase rapide
mai puțin haemoragie
frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi rare pneumonită interstițială, fibroză pulmonară
mediastinale
cu frecvență bronhospasm
necunoscută
Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente durere abdominală, anorexie, constipaţie,
greaţă şi vărsături
frecvente diaree, mucozită (inclusiv stomatită și
esofagită)
rare disgeuzie, disfagie
Tulburări hepatobiliare foarte frecvente creștere a valorilor serice ale alanin
aminotransferazei, creștere a valorilor serice
ale fosfatazei alcaline, creștere a valorilor
serice ale aspartat amino transferazei,
creștere a bilirubinemiei, hepatotoxicitate
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului foarte frecvente alopecie, pigmentare
subcutanat
frecvente prurit, erupție cutanată tranzitorie, urticarie
rare Reactivare a dermatitei de iradiere, sindrom
Stevens-Johnsons, necroliză epidermică
toxică
Tulburări renale și urinare cu frecvență insuficiență renală acută
necunoscută
Tulburări ale aparatului genital şi cu frecvență infertilitate
sânului necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul locului foarte frecvente astenie, stare generală de rău
de administrare
frecvente extravazare****, flebită
rare pirexie
* A fost raportată mielosupresie cu rezultat letal
** Reacțiile anafilactice pot fi letale
*** Convulsia este ocazional asociată cu reacții alergice.
**** Complicațiile raportate după punerea pe piață referitoare la extravazare au inclus toxicitate
locală la nivelul țesuturilor moi, tumefiere, durere, celulită și necroză, inclusiv necroza pielii.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
În paragrafele de mai jos incidența evenimentelor adverse, date ca procentaj mediu, este derivată din
studii în care s-a utilizat etopozidă în monoterapie .
Toxicitate hematologică
După administrarea de etopozidă, s-a raportat mielosupresie (vezi pct. 4.4) cu rezultate leatale.
Mielosupresia este cel mai adesea limitatoare de doză. În mod normal, refacerea măduvei osoase este
completă până în ziua 20, şi nu a fost raportată toxicitate cumulativă.
Numărul minim absolut pentru granulocite şi trombocite tinde să fie atins la circa 10-14 zile de la
administrarea etopozidei, în funcţie de calea de administrare şi de schema terapeutică. Numărul minim
absolut tinde să fie atins mai devreme în cazul administrării intravenoase, în comparaţie cu
administrarea pe cale orală.
Leucopenia și leucopenia severă (mai puțin de 1000 celule/m3) au fost observate la 91% și, respectiv
17%, în cazul administrării de etopozidă. Trombocitopenia și trombocitopenia severă (mai puțin de
50000 trombocite/mm3) au fost observate la 23% și, respectiv 9%, în cazul administrării de etopozidă.
De asemenea, au fost raportate foarte frecvent febra şi infecţiile la pacienţii neutropenici trataţi cu
etopozidă. A fost raportată sângerare.
Toxicitatea gastro-intestinală
Greaţa şi vărsăturile sunt principalele toxicități gastro-intestinale induse de etopozidă. Greața și
vărsăturile pot fi, de obicei, controlate prin terapie antiemetică.
Alopecia
Alopecia reversibilă, care progresează uneori până la calviţie totală, a fost observată la maximum 44%
din pacienţii tratați cu etopozidă.
Hipotensiune arterială
Hipotensiunea arterială tranzitorie în urma administrării intravenoase rapide a fost raportată la
pacienţii trataţi cu etopozidă şi nu a fost asociată cu toxicitate cardiacă sau modificări ale
electrocardiogramei. În mod normal, hipotensiunea arterială răspunde la oprirea administrării perfuziei
cu etopozidă şi/sau la alte măsuri de suport, după caz. Atunci când rezultă din viteza de perfuzare,
trebuie utilizat un debit mai mic. Nu a fost observată hipotensiunea arterială tardivă.
Hipertensiune arterială
În studiile clinice cu etopozidă administrată injectabil au fost raportate episoade de hipertensiune
arterială. Dacă la pacienţii trataţi cu Etoposid Accord apare hipertensiunea arterială semnificativă
clinic, trebuie iniţiat tratamentul de suport adecvat.
Hipersensibilitate
S-a raportat apariţia unor reacţii de tip anafilactic în timpul administrării intravenoase de etopozidă sau
imediat după aceasta. Rolul jucat de concentraţie sau de viteza de perfuzare în apariţia reacţiilor de tip
anafilactic este incert. De obicei, tensiunea arterială revine la normal în termen de câteva ore de la
întreruperea perfuziei. Reacţiile anafilactice pot apărea de la prima doză de etopozidă.
Au fost raportate reacții anafilactice (vezi pct. 4.4), manifestate prin frisoane, tahicardie, bronhospasm,
dispnee, diaforeză, pirexie, prurit, hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială, sincopă, greață și
vărsături la 3% (7 din 245 pacienți tratați cu etopozidă în 7 studii clinice) din pacienții tratați cu
etopozidă. Eritemul facial a fost raportat la 2% dintre pacienți și erupțiile cutanate la 3%. Aceste
reacții au răspuns, de obicei, cu promptitudine la oprirea perfuziei și administrarea de substanțe
vasopresoare, corticosteroizi, antihistaminice sau expandante volemice, după caz.
Reacţii letale acute asociate cu bronhospasmul au fost raportate la administrarea etopozidei. De
asemenea, a fost raportată apnee, cu revenirea spontană a respirației după oprirea perfuziei.
Insuficiență renală acută
În experiența postcomercializare a fost raportată insuficiență renală acută reversibilă (vezi pct. 4.4).
Complicaţii metabolice
Sindromul de liză tumorală (uneori letal) a fost raportat în urma utilizării etopozidei în asociere cu alte
medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Profilul de siguranță la copii și adolescenți se așteaptă să fie similar cu cel observat la adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentuluişi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Dozele totale de etopozidă 2,4-3,5 g/m2 administrate intravenos timp de 3 zile au dus la apariția
mucozitei severe şi a mielotoxicităţii severe. Acidoza metabolică şi cazuri severe de toxicitate hepatică
au fost raportate la pacienţii la care s-au administrat doze de etopozidă mai mari decât cele
recomandate. Nu există antidot specific. Ca urmare, se va administra tratament simptomatic şi de
susţinere, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Etopozida și metaboliții săi nu sunt dializabili.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: citostatice, alcaloizi din plante și alte produse naturale, derivaţi de
podofilotoxină; codul ATC: L01CB01
Mecanism de acțiune
Principalul efect al etopozidei are loc, se pare, tardiv în faza S și precoce în faza G a ciclului celular
în celulele de mamifere. Au fost obervate două răspunsuri dependente de doză: la concentraţii mari
(10 µg/ml sau mai mult), se observă liza celulelor aflate în stadiile incipiente ale mitozei; la
concentraţii scăzute (0,3 până la 10 µg/ml), celulele sunt inhibate în profază. Ansamblul
microtubulilor nu este afectat. Efectul macromolecular predominant al etopozidei pare să fie ruperea
catenei duble, printr-o interacțiune cu ADNtopoizomeraza II sau prin formarea de radicali liberi. S-a
demonstrat că etopozida provoacă stoparea metafazei la fibroblastele de pui.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuție
Volumele medii de distribuție la starea de echilibru variază de la 18 până la 29 de litri. Etopozida
prezintă o penetrare scăzută în LCR. In vitro, etopozida se leagă în proporție mare (97%) de proteinele
plasmatice umane. Rata de legare a etopozidei se corelează direct cu albumina serică la pacienții cu
cancer și la voluntarii sănătoși (vezi pct. 4.4). Fracțiunea ne-legată de etopozidă se corelează
semnificativ cu bilirubinemia la pacienții cu cancer.
După administrarea fie prin perfuzie intravenoasă, valorile C și ASC prezintă variabilitate marcată
max
intra- și inter-subiect.
Metabolizare
Metabolitul hidroxiacid [4 ‘-dimetil-epipodofilic-9- (4,6-0-etiliden-β-Dglucopiranozid)], format prin
deschiderea inelului lactonic, se găsește în urina adulților și a copiilor. Este, de asemenea, prezent în
plasmă umană, probabil ca izomer trans. De asemenea,glucuronoconjugații și/sau conjugații sulfat ai
etopozidei sunt excretați în urină la om. În plus, O-demetilarea inelului dimetoxifenolic are loc prin
intermediul izoenzimelor CYP450 3A4 pentru a produce catecolul corespunzător.
Eliminare
La administrarea intravenoasă, dispunerea etopozidei este cel mai bine descrisă ca un proces bifazic,
cu un timp de înjumătățire prin distribuție de aproximativ 1,5 ore şi un timp de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare variind între 4-11 ore. Valorile clearance-ului total variază de la 33 la 48 ml/min sau
16-36 ml/minut/m2şi, similar timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare, sunt independente de
doză, într-un interval de doze de 100-600 mg/m2. După administrarea intravenoasă de etopozidă C14
(100 până la 124 mg / m2), recuperarea medie a substanței marcate radioactiv în urină a fost de 56%
(45% din doză a fost excretată ca etopozidă) și recuperarea substanței marcate radioactiv în materiile
fecale a fost de 44% din doza administrată, la momentul de evaluare de la 120 ore.
Liniaritate/non-liniaritate
Clearance-ul total și timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare sunt independente de doză, într-
un interval de doze de 100 până la 600 mg/m2. În același interval de doze, aria de sub curba
concentrației plasmatice în funcței de timp (ASC) și valorile concentrației plasmatice maxime (C )
max
cresc liniar cu doza.
Insuficiență renală
Pacienții cu disfuncție renală tratați cu etopozidă au prezentat un clearance tootal redus, creștere a
ASC și un volum de distribuție la starea de echilibru mai mare (vezi pct. 4.2).
Disfuncție hepatică
La pacienții adulți cu cancer, cu disfuncție hepatică, clearance-ul total al etopozidei nu este redus.
Vârstnici
Deși au fost observate diferențe minore în parametrii farmacocinetici între pacienți cu vârsta ≤ 65 ani
și> 65 ani, acestea nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic.
Copii și adolescenți
La copii, aproximativ 55% din doză se excretă în urină ca etopozidă în 24 de ore. Clearance-ul renal
mediu al etopozidei este de 7 până la 10 ml/min/m2 sau aproximativ 35% din clearance-ul total într-un
interval de doze de 80 până la 600 mg/m2. Etopozida, prin urmare, este eliminată atât prin procesele
renale, cât și prin cele nerenale, adică prin metabolizare și excreție biliară. Efectul bolii renale asupra
clearance-ului plasmatic al etopozidei nu este cunoscut la copii. La copii, valorile crescute ale SGPT
sunt asociate cu o scadere a clearance-ul total al medicamentului. Utilizarea prealabilă a cisplatinei
poate duce, de asemenea, la o scădere a clearance-ului total al etopozidei la copii. O relație inversă
între valorile plasmatice ale albuminei și clearance-ul renal al etopozidei se observă la copii.
Gen
Deși au fost observate diferențe minore în parametrii farmacocinetici între sexe, acestea nu sunt
considerate semnificative din punct de vedere clinic.
Interacțiuni medicamentoase
Într-un studiu al efectelor altor agenți terapeutici asupra legării in vitro a etopozidei C14 de proteine
plasmatice umane, numai fenilbutazona, salicilatul de sodiu și acidul acetilsalicilic au deplasat
etopozida legată de proteine, la concentrații obținute în general in vivo (vezi pct. 4.5).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate cronică
Anemia, leucopenia și trombocitopenia au fost observate la șobolani și șoareci, în timp ce câinii au
avut o ușoară deteriorare reversibilă a funcțiilor hepatice și renale. În studiile preclinice, dozele
repetate (bazate pe doze mg/m2) care au indus aceste rezultate, din punct de vedere al valorii dozei la
care nu se observă efecte adverse au fost ≥ de aproximativ 0,05 ori, comparativ cu cea mai mare doză
clinică. Din punct de vedere istoric, speciile incluse în studiile preclinice au fost mai sensibile,
comparativ cu oamenii, față de agenții citotoxici. Atrofia testiculară, stoparea spermatogenezei și
întârzierea creșterii au fost raportate la șobolani și șoareci.
Mutagenitate
Etopozida este mutagenă pe celulele de mamifere.
Toxicitate asupra funcției de reproducere
În studiile la animale, etopozida a fost asociată cu embriotoxicitate și teratogenitate, dependente de
doză.
Potențialul carcinogen
Având în vedere mecanismul său de acțiune, etopozida trebuie să fie considerată ca o posibilă
substanță carcinogenă la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric anhidru
Alcool benzilic
Polisorbat 80
Macrogol 300
Etanol anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu alte
medicamente atunci când este administrat.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis: 3 ani
După diluare:
Stabilitatea fizico-chimică a soluţiei diluate până la o concentraţie de 0,2 mg/ml şi 0,4 mg/ml a fost
demonstrată în cazul diluării cu soluţie de clorură de sodiu (0,9 % m/v) şi cu soluţie de glucoză (5%
m/v), timp de maximum 96 de ore şi, respectiv, 48 de ore, la temperatura de 20-25 °C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpul de păstrare a medicamentului diluat şi condiţiile anterioare utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului. A nu se păstra medicamentul diluat în frigider (la temperaturi de
2-8 °C), deoarece se poate produce precipitarea.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în cutia de carton pentru a fi protejat de lumină.
A nu se păstra la frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Concentratul este disponibil în flacoane de 5 ml, 10 ml, 12,5 ml, 20 ml, 25 ml sau 50 ml, din sticlă
transparentă, cu dop din cauciuc acoperit cu teflon şi sigiliu din Al tip capsă detașabilă.
Mărimi de ambalaj:
1 flacon 5 ml
1 flacon 10 ml
1 flacon 12,5 ml
1 flacon 20 ml
1 flacon 25 ml
1 flacon 50 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Trebuie urmate procedurile pentru manipularea și eliminarea adecvată a medicamentelor
anticanceroase.
Trebuie luate măsuri de precauție de fiecare dată când se manipulează medicamente citostatice. Se vor
lua întotdeauna măsuri pentru a preveni expunerea. Ca și în cazul altor substanțe potențial toxice,
trebuie luate măsuri de precauție în manipularea și prepararea soluțiilor de etopozidă. Pot apărea
reacții cutanate asociate cu expunerea accidentală la etopozidă. Utilizarea mănușilor este recomandată.
Dacă etopozida intră în contact cu pielea sau mucoasele, se spală imediat pielea cu săpun și apă și se
clătesc mucoasele cu apă.
Etoposid Accord trebuie utilizat în conformitate cu instrucţiunile privind medicamentele citotoxice.
Dacă soluţia prezintă semne de precipitare sau conţine particule vizibile trebuie eliminată.
Înainte de utilizare, Etoposid Accord trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu (0,9 % m/v) sau cu
soluţie de glucoză (5% m/v) până la concentraţia de 0,2 mg/ml (adică 1 ml de concentrat la 100 ml de
solvent), respectiv până la 0,4 mg/ml (adică 2 ml de concentrat la 100 ml de solvent). Concentraţia
soluţiei diluate nu trebuie să depăşească 0,4 mg/ml, din cauza riscului de precipitare. În cursul
preparării și reconstituirii trebuie utilizate tehnici stricte de asepsie.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14197/2021/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2014
Data reînnoirii autorizației: Decembrie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2023