EPLOHART 25 mg comprimate filmate

Prospect EPLOHART 25 mg comprimate filmate

Producator: STADA Hemofarm SRL

Clasa ATC: diuretice, antagonişti ai aldosteronului, codul ATC: C03DA04.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.9288/2016/01-02-03-04-05-06 Anexa 2

NR.9289/2016/01-02-03-04-05-06

Rezumatul Caracteristicilor Produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

EPLOHART 25 mg comprimate filmate

EPLOHART 50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 25 mg

Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 50 mg

Excipienţi cu efect cunoscut:

EPLOHART 25 mg comprimate filmate: Un comprimat filmat conţine lactoză 35,08 mg (sub formă de

monohidrat) (vezi pct 4.4).

EPLOHART 50 mg comprimate filmate: Un comprimat filmat conţine lactoză 70,16 mg (sub formă de

monohidrat) ( vezi pct 4.4)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

EPLOHART 25 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, cu diametrul de 7 mm,

biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, marcate pe o faţă cu „CG3” şi netede pe cealaltă faţă.

EPLOHART 50 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, cu diametrul de 7 mm, biconvexe,

de culoare albă sau aproape albă, marcate pe o faţă cu „CG4” şi netede pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Eplerenona este indicată:

• În asociere cu tratamentul standard inclusiv beta-blocante, pentru scăderea riscului mortalităţii

şi morbidităţii cardiovasculare (CV) la pacienţii cu boală stabilizată, cu disfuncţie ventriculară

stângă (FEVS ≤ 40 %) şi manifestări clinice evidente de insuficienţă cardiacă după un infarct

miocardic recent (IM).

• în asociere cu tratamentul standard optim pentru scăderea riscului mortalităţii şi morbidităţii

cardiovasculare la pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA şi

disfuncţie ventriculară stângă (FEVS ≤ 30%) (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Pentru schema de tratament individualizată, sunt disponibile concentraţiile de 25 mg şi 50 mg. Doza

maximă admisă este 50 mg pe zi.

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic: Doza de întreţinere recomandată este de

50 mg eplerenonă pe zi, administrată o dată pe zi (OZ). Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 25 mg

eplerenonă o dată pe zi, doza ajustându-se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni, în funcţie de

concentraţia potasiului seric (vezi Tabelul 1). Tratamentul cu eplerenonă se începe de obicei după 3-14

zile de la apariţia infarctului miocardic acut.

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA :

La pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronica clasa II NYHA , tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 25

mg o dată pe zi, doza crescându-se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni, până la doza ţintă de

50 mg eplerenonă o dată pe zi, în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.4).

La pacienţii cu concentraţia potasiului seric >5,0 mmol/l nu trebuie iniţiat tratamentul cu eplerenonă

(vezi pct. 4.3).

Concentraţia potasiului seric trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu eplerenonă, în

cursul primei săptămâni de tratament şi la o lună de la iniţierea tratamentului sau la ajustarea dozei.

Ulterior, concentraţia potasiului seric trebuie determinată periodic ori de câte ori se consideră necesar.

După iniţierea tratamentului, doza de eplerenonă se ajustează în funcţie de concentraţia potasiului seric,

conform Tabelului 1.

Tabelul 1: Ajustarea dozei după iniţierea tratamentului

Potasiu seric (mmol/l) Acţiune Ajustare a dozei

< 5,0 Creştere de la 25 mg ODZ* la 25 mg OZ

de la 25 mg OZ la 50 mg OZ

5,0 – 5,4 Menţinere Nu se ajustează doza

5,5 – 5,9 Scădere de la 50 mg OZ la 25 mg OZ de

la 25 mg OZ la 25 mg ODZ*

de la 25 mg ODZ* până la

întrerupere

≥ 6,0 Întrerupere Nu este cazul

* ODZ: O dată la două zile

După întreruperea administrării de eplerenonă ca urmare a potasemiei ≥ 6,0 mmol/l, tratamentul poate

fi reluat cu o doză de 25 mg eplerenonă o dată la două zile, atunci când potasemia scade sub 5,0

mmol/l.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea eplerenonei la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Datele disponibile în

prezent sunt descrise la punctele 5.1 şi 5.2.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Din cauza declinului funcţiei renale o

dată cu vârsta, riscul de hiperpotasemie este crescut la pacienţii vârstnici. Acest risc poate fi crescut şi

mai mult în condiţiile în care este asociată o altă afecţiune care duce la creşterea expunerii sistemice, în

special o insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Se recomandă monitorizarea periodică a

potasemiei (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă

monitorizarea periodică a potasemiei şi ajustarea dozelor conform Tabelului 1.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-60 ml/min), tratamentul

trebuie iniţiat cu 25 mg o dată la 2 zile, iar doza trebuie ajustată în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi

Tabelul 1). Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei (vezi pct. 4.4)

Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă post IM cu clearance al creatininei <50

ml/min. La aceşti pacienţi eplerenona trebuie utilizată cu precauţie.

Doze mai mari de 25 mg pe zi nu au fost studiate la pacienţi cu clearance al creatininei <50 ml/min.

Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3)

este contraindicată. Eplerenona nu este dializabilă.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Ca urmare a creşterii expunerii sistemice la eplerenonă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până

la moderată, se recomandă monitorizarea frecventă şi periodică a potasemiei la aceşti pacienţi, mai ales

la vârstnici (vezi pct. 4.4).

Tratament concomitent

În cazul tratamentului concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară până la moderată, de

exemplu amiodaronă, diltiazem şi verapamil, se poate începe cu o doză de 25 mg eplerenonă OZ. Doza

nu trebuie să depăşească 25 mg OZ (vezi pct. 4.5). Eplerenona poate fi administrată cu sau fără

alimente (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.

• Pacienţi care în momentul iniţierii tratamentului prezintă o potasemie >5,0 mmol/l

• Pacienţi cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) < 30

ml/min/1,73 m2).

• Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C conform scorului Child-Pugh )

• Pacienţi aflaţi în tratament cu diuretice care economisesc potasiu sau inhibitori puternici ai

CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicină, telitromicină

şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).

• Asocierea eplerenonei cu un inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) plus un

blocant al receptorului de angiotensină (BRA).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hiperpotasemia: în concordanţă cu mecanismul său de acţiune, hiperpotasemia se poate manifesta în

tratamentul cu eplerenonă. Concentraţia potasiului seric trebuie monitorizată la toţi pacienţii în

momentul iniţierii tratamentului şi la modificarea dozei. Ulterior, se recomandă monitorizarea periodică

în special a pacienţilor cu risc de apariţie a hiperpotasemiei, cum sunt pacienţii (vârstnici) cu

insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) şi pacienţii cu diabet zaharat. După iniţierea tratamentului cu

eplerenonă nu este recomandată utilizarea suplimentelor cu potasiu din cauza creşterii riscului de

hiperpotasemie. Scăderea dozei de eplerenonă duce la scăderea concentraţiei potasiului seric. Într-un

studiu, s-a demonstrat că administrarea de hidroclorotiazidă în asociere cu eplerenonă compensează

creşterea concentraţiei potasiului seric.

Riscul de hiperkaliemiei poate creşte atunci când eplerenona este utilizată în asociere cu un inhibitor al

enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi/sau un blocant al receptorului de angiotensină (BRA).

Asocierea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi un blocant al receptorului

de angiotensină (BRA) cu eplerenonă nu trebuie realizată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Insuficienţa renală: la pacienţii cu insuficienţă renală potasemia trebuie monitorizată periodic, inclusiv

la cei cu microalbuminurie diabetică. Riscul de hiperpotasemie creşte o dată cu afectarea funcţiei

renale. Deşi datele din Studiul privind Eficacitatea Eplerenonei în Insuficienţa Cardiacă Acută şi

Supravieţuirea Post-Infarct Miocardic EPHESUS referitoare la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi

microalbuminurie sunt limitate, la acest număr mic de pacienţi s-a observat creşterea incidenţei

hiperpotasemiei. De aceea, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu prudenţă. Eplerenona nu se elimină prin

hemodializă.

Insuficienţa hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A

şi B) nu s-au observat creşteri ale potasiului seric peste 5,5 mmol/l. La pacienţii cu insuficienţă

hepatică uşoară până la moderată trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale electroliţilor. Nu a

fost evaluată utilizarea eplerenonei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi de aceea administrarea

la aceşti pacienţi este contraindicată (vezi pct. 4.2 și pct. 4.3). Inductori ai CYP3A4: Nu este

recomandată administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici ai CYP3A4 (vezi pct.

4.5).

Litiul, ciclosporina, tacrolimus: trebuie evitată utilizarea acestor medicamente în timpul tratamentului

cu eplerenonă (vezi pct. 4.5).

Excipienţi

Lactoza: Comprimatele conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest

medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice

Diuretice care economisesc potasiu şi suplimente cu potasiu: din cauza riscului crescut de

hiperpotasemie, eplerenona nu trebuie administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu diuretice care

economisesc potasiu sau cu suplimente cu potasiu (vezi pct. 4.3). Diureticele care economisesc potasiu

pot potenţa efectul medicamentelor antihipertensive şi a altor diuretice.

Inhibitori ECA, BRA: Riscul de hiperkaliemie poate creşte atunci când eplerenona este utilizată în

asociere cu un IECA şi/sau un BRA. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi a funcţiei

renale, în special la pacienţii cu risc de afectare a funcţiei renale, de exemplu la vârstnici. Tripla

asociere a unui inhibitor IECA şi un BRA cu eplerenonă nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Litiu: nu au fost efectuate studii de interacţiune între eplerenonă şi litiu. Totuşi, toxicitatea indusă de

litiu a fost raportată la pacienţii trataţi cu litiu concomitent cu diuretice şi inhibitori ai enzimei de

conversie a angiotensinei (IECA) (vezi pct. 4.4). Trebuie evitată administrarea concomitentă de

eplerenonă şi litiu. Totuşi, dacă acest lucru este necesar, concentraţia plasmatică de litiu trebuie

monitorizată (vezi pct. 4.4).

Ciclosporină, tacrolimus: Ciclosporina şi tacrolimusul pot determina insuficienţă renală crescând riscul

hiperpotasemiei. Trebuie evitată administrarea concomitentă de eplerenonă şi ciclosporină sau

tacrolimus. Totuşi, dacă este necesară administrarea de ciclosporină sau tacrolimus în timpul

tratamentului cu eplerenonă, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei potasiului seric şi a

funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS):

Insuficiența renală acută poate apărea la pacienții cu risc (subiecți vârstnici, deshidratați, care utilizează

diuretice, cu funcție renală afectată) din cauza filtrării glomerulare scăzute (inhibarea prostaglandinelor

vasodilatatoare din cauza antiinflamatoarelor nesteroidiene). Aceste efecte sunt în general reversibile.

Mai mult, poate exista o reducere a efectului antihipertensiv. Hidratați pacientul și monitorizați funcția

renală la începutul tratamentului și în mod regulat în timpul asocierii (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Trimetoprim: administrarea concomitentă de eplerenonă şi trimetroprim creşte riscul hiperpotasemiei.

Este necesară monitorizarea funcţiei renale şi a concentraţiei potasiului seric, în special la pacienţii cu

disfuncţie renală şi la vârstnici.

Alfa-1 blocante (de exemplu prazosin, alfuzosină): în cazul în care alfa-1 blocantele sunt administrate

concomitent cu eplerenona, există riscul creşterii efectului hipotensiv şi/sau al hipotensiunii arteriale

ortostatice. Se recomandă monitorizarea clinică a hipotensiunii arteriale ortostatice în cazul

administrării concomitente cu alfa-1 blocante.

Antidepresive triciclice, neuroleptice, amifostină, baclofen: administrarea concomitentă a acestor

medicamente cu eplerenona poate creşte efectul antihipertensiv şi riscul hipotensiunii arteriale

ortostatice.

Glucocorticoizi, tetracosactidă: Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu eplerenona pot,

eventual, diminua efectele antihipertensive (retenţie hidro-salină).

Interacţiuni farmacocinetice

Studiile in vitro au arătat că eplerenona nu este un inhibitor al izoenzimelor CYP1A2, CYP2C19,

CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4. Eplerenona nu este un substrat sau un inhibitor al glicoproteinei P.

Digoxină:

Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a digoxinei creşte cu 16%

(IC90%: 4% – 30%) atunci când digoxina este administrată concomitent cu eplerenona Se recomandă

prudenţă atunci când doza de digoxină este aproape de valoarea superioară a intervalului terapeutic.

Warfarină:

Nu s-au semnalat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu warfarina. Se recomandă

prudenţă atunci când doza de warfarină este aproape de valoarea superioară a intervalului terapeutic.

Substraturi CYP3A4: rezultatele studiilor farmacocinetice cu substraturi-probă pentru CYP3A4, de

exemplu midazolam şi cisapridă, nu au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice semnificative când

aceste medicamente au fost administrate concomitent cu eplerenona.

Inhibitori ai CYP3A4:

• Inhibitori puternici ai CYP3A4: în cazul în care eplerenona este administrată concomitent cu

medicamente care inhibă enzima CYP3A4, pot să apară interacţiuni farmacocinetice semnificative. Un

inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazol 200 mg de două ori pe zi) determină o creştere de până la

441% a ASC a eplerenonei (vezi pct. 4.3). Este contraindicată administrarea concomitentă de

eplerenonă şi inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt ketoconazolul, itraconazolul, ritonavirul,

nelfinavirul, claritromicina, telitromicina şi nefazodona (vezi pct. 4.3).

• Inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară până la moderată:

Administrarea concomitentă de eplerenonă şi eritromicină, saquinavir, amiodaronă, diltiazem,

verapamil şi fluconazol implică interacţiuni farmacocinetice semnificative care determină creşterea

ASC de la 98% până la 187%. De aceea, în cazul administrării concomitente de eplerenonă şi inhibitori

ai CYP3A4 cu acţiune uşoară sau moderată, doza zilnică de eplerenonă nu trebuie să depăşească 25 mg

(vezi pct. 4.2).

Inductori ai CYP3A4:

Administrarea concomitentă de sunătoare (un puternic inductor al CYP3A4) şi eplerenonă determină

scăderea cu 30% a ASC a eplerenonei. O scădere mai pronunţată a ASC a eplerenonei poate să apară în

cazul inductorilor CYP3A4 cu acţiune puternică, cum este rifampicina. Nu este recomandată

administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici ai CYP3A4 (rifampicină,

carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare) ca urmare a riscului scăderii eficacităţii eplerenonei

(vezi pct. 4.4).

Antiacide:

Rezultatele unui studiu clinic de farmacocinetică nu au indicat interacţiuni semnificative atunci când

antiacidele sunt administrate concomitent cu eplerenona.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina:

Nu există date adecvate privind utilizarea eplerenonei la gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat

efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării

post-natale (vezi pct. 5.3). Se recomandă prudenţă atunci când medicamentul este prescris la gravide.

Alăptarea:

Nu se cunoaşte dacă eplerenona se excretă în laptele matern după administrarea orală. Totuşi, date

preclinice arată că eplerenona şi/sau metaboliţii săi sunt prezenţi în laptele şobolanilor, dar puii de

şobolan expuşi astfel la eplerenonă s-au dezvoltat normal. Deoarece riscul reacţiilor adverse la copiii

alăptaţi nu a fost evaluat, trebuie luată o decizie pentru întreruperea fie a alăptării, fie a administrării de

eplerenonă, în funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă.

Fertilitatea:

Nu există date disponibile la om referitoare la fertilitate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele eplerenonei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a

folosi utilaje. Eplerenona nu determină somnolenţă sau modificări ale funcţiei cognitive, dar atunci când

se conduc vehicule sau se manevrează utilaje, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să

apară ameţeli.

4.8 Reacţii adverse

În 2 studii clinice (EPHESUS) și Studiul privind Spitalizarea şi Supravieţuirea la Pacienţi cu

Insuficienţă Cardiacă şi Simptome Uşoare [EMPHASIS-HF]), incidenţa globală a reacţiilor adverse

raportate pentru eplerenonă a fost asemănătoare cu cea pentru placebo.

Evenimentele adverse menţionate mai jos sunt cele suspectate a avea relaţie de cauzalitate cu

tratamentul şi în exces faţă de placebo, sau sunt grave şi semnificativ în exces faţă de placebo, sau au

fost observate după punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse sunt prezentate în funcţie

de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţa lor absolută. conform următoarelor

categorii .

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente(≥1/100 şi <1>

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi<1>

Rare (≥1/10000 şi <1>

Foarte rare ((<1>

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi Reacţie adversă

oInrgfeacnţei i şi infestări

Mai puţin frecvente infecţie pielonefrită, faringită

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente euzinofilie

Tulburări endocrine

Mai puţin frecvente hipotiroidism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente hiperkaliemie (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4)

Mai puţin frecvente hiponatremie, deshidratare, hipercolesterolemie,

hipertrigliceridemie

Tulburări psihice

Frecvente insomnie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente ameţeli, sincopă

Mai puţin frecvente cefalee, hipoestezie

Tulburări cardiace

Frecvente insuficienţă ventriculară stângă, fibrilaţie atrială,

Mai puţin frecvente tahicardie

Tulburări vasculare

Frecvente hipotensiune arterială

Mai puţin frecvente tromboză arterială a membrelor, hipotensiune

ortostatică

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente tuse

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente diaree, greaţă, constipaţie vărsături,

Mai puţin frecvente flatulenţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Mai puţin frecvente hipersudoraţie angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului

conjunctiv

Frecvente spasme musculare, dorsalgii

Mai puţin frecvente dureri musculo-scheletice

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente colecistită

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvente ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de

administrare

Frecvente astenie,

Mai puţin frecvente stare de disconfort general

Investigaţii diagnostice

Frecvente valori crescute ale ureei sanguine valori crescute ale

Mai puţin frecvente creatininei sanguine, expresia scăzută a receptorului

factorului de creştere epidermal, valori crescute ale

glicemiei

În studiul EPHESUS, din punct de vedere numeric, au fost înregistrate mai multe cazuri de accidente

vasculare cerebrale în grupul pacienţilor vârstnici (>75 ani). Totuşi, nu s-a înregistrat o diferenţă

semnificativă din punct de vedere statistic între accidentele vasculare cerebrale la grupele tratate cu

eplerenonă (30) faţă de cele tratate cu placebo (22). În studiul EMPHASIS-HF, la pacienţii foarte

vârstnici (≥ 75 ani) au fost înregistrate 9 de cazuri de atac vascular în grupul de tratament cu

eplerenonă şi 8 în grupul placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de evenimente adverse asociate supradozajului cu eplerenonă la om. Se

apreciază că hipotensiunea arterială şi hiperpotasemia sunt manifestările cele mai probabile în caz de

supradozaj la om. Eplerenona nu poate fi eliminată prin hemodializă. S-a demonstrat că eplerenona se

leagă extrem de puternic de cărbunele activ. În cazul în care apare hipotensiune arterială simptomatică

se impune un tratament de susţinere adecvat. În cazul în care apare hiperpotasemie se impune

tratamentul standard.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1. Proprietăţi farmacologice

Grupa farmacoterapeutică: diuretice, antagonişti ai aldosteronului, codul ATC: C03DA04.

Mecanism de acţiune

Eplerenona manifestă o selectivitate relativă în legarea de receptorii umani recombinanţi pentru

mineralocorticoizi, comparativ cu legarea de receptorii umani recombinanţi pentru glucocorticoizi,

progesteron şi androgeni. Eplerenona blochează legarea aldosteronului, un hormon cheie în sistemul

renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), care este implicat în reglarea tensiunii arteriale şi în

fiziopatologia bolii cardiovasculare.

Efecte farmacodinamice

S-a demonstrat că eplerenona determină creşterea susţinută a concentraţiei plasmatice de renină şi

aldosteron, în concordanţă cu inhibarea feed-back-ului negativ reglator al aldosteronului asupra

secreţiei de renină. Rezultă creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice de

aldosteron, dar care nu depăşesc efectele determinate de eplerenonă.

Studiile referitoare la dozele în insuficienţa cardiacă cronică (clasificare NYHA stadiul II-IV), au arătat

că adăugarea de eplerenonă la tratamentul standard a dus la o creştere previzibilă a concentraţiei

plasmatice de aldosteron în funcţie de doza de eplerenonă. Similar, în substudiul cardio-renal din

EPHESUS tratamentul cu eplerenonă a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice

de aldosteron. Aceste rezultate confirmă blocarea receptorilor pentru mineralocorticoizi la aceste grupe

de pacienţi.

Tratamentul cu eplerenonă a făcut obiectul studiului (EPHESUS). EPHESUS este un studiu dublu-orb,

controlat placebo, cu o durată de 3 ani, în care a fost inclus un număr de 6632 pacienţi cu (IM) acut,

disfuncţie ventriculară stângă (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng ≤40%) şi semne clinice de

insuficienţă cardiacă. În decurs de 3-14 zile (valoarea medie: 7 zile) după IM acut, pacienţii au utilizat,

pe lângă tratamentul standard, eplerenonă sau placebo într-o doză iniţială de 25 mg o dată pe zi, doză

care a fost crescută până la doza ţintă de 50 mg o dată pe zi după 4 săptămâni, în condiţiile menţinerii

concentraţiei potasiului seric <5,0 mmol/l. În timpul studiului, pacienţii au utilizat tratamentul standard

care include acid acetilsalicilic (92%), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (90%), beta-

blocante (83%), nitraţi (72%), diuretice de ansă (66%) sau inhibitori de HMG CoA reductază (60%).

În studiul EPHESUS obiectivele finale co-principale au fost, pe de o parte, investigarea mortalităţii de

orice cauză şi, pe de altă parte, obiectivul final combinat a fost investigarea deceselor şi a internărilor

cu cauză cardiovasculară; 14,4% din pacienţii care au utilizat eplerenonă şi 16,7% din cei care au

utilizat placebo au decedat din orice cauză, iar 26,7% din pacienţii care au utilizat eplerenonă şi 30,0%

din cei care au utilizat placebo au decedat sau au fost spitalizaţi din cauze cardiovasculare. Astfel, în

studiul EPHESUS, eplerenona a scăzut riscul deceselor din orice cauză cu 15% (RR: 0,85; IÎ 95%:

0,75 – 0,96; p=0,008) comparativ cu placebo, în primul rând prin scăderea mortalităţii cardiovasculare.

Riscul deceselor şi spitalizărilor cu cauză cardiovasculară a scăzut cu 13% în cazul tratamentului cu

eplerenonă (RR: 0,87; IÎ 95%: 0,79 – 0,95; p=0,002). Scăderea riscului absolut pentru obiectivele

mortalităţii din orice cauză şi pentru decesele şi spitalizările cu cauză cardiovasculară a fost de 2,3%

respectiv 3,3%. Eficacitatea clinică a fost demonstrată mai ales atunci când eplerenona a fost

administrată la pacienţii cu vârsta sub 75 ani. Beneficiile terapeutice la pacienţii cu vârsta peste 75 ani

sunt incerte. Conform clasificării funcţionale NYHA, au rezultat ameliorări sau stabilizări ale bolii în

proporţie semnificativ mai mare pentru pacienţii trataţi cu eplerenonă faţă de cei care au utilizat

placebo. Incidenţa hiperpotasemiei a fost de 3,4% în grupul cu eplerenonă faţă de 2% pentru grupul cu

placebo (p<0,001). Incidenţa hipopotasemiei a fost de 0,5% pentru grupul cu eplerenonă faţă de 1,5%

pentru grupul cu placebo (p<0,001).

În cadrul studiilor farmacocinetice, la un număr de 147 subiecţi normali evaluaţi electrocardiografic,

eplerenona nu a afectat semnificativ ritmul cardiac, durata complexului QRS sau a intervalului PR sau

QT.

În studiul EMPHASIS-HF (Studiu privind Spitalizarea şi Supravieţuirea la Pacienţi cu Insuficienţă

Cardiacă şi Simptome Uşoare), efectul eplerenonei asociat terapiei standard a fost investigat pe baze

rezultatelor clinice de la pacienţi cu insuficienţă cardiacă sistolică şi simptome uşoare (clasa

funcţională II NYHA ).

Pacienţii au fost incluşi în studiu dacă aveau vârsta de cel puţin 55 de ani (FEVS) 30% sau FEVS

35%, adiţional faţă de durata intervalului QRS> 130 msec şi fie au avuseseră o spitalizare de natură

cardiovasculară cu 6 luni înainte de includerea în studiu fie au avut o concentraţie plasmatică a

peptidei natriuretice de tip B (BNP) de cel puţin 250 pg/ml sau o concentraţie plasmatică a peptidul N-

terminal – pro-BNP de cel puţin 500 pg/ml la bărbaţi (750 pg/ml la femei). Eplerenona a fost iniţiată

cu o doză de 25 mg o dată pe zi şi a fost crescută după 4 săptămâni la 50 mg o dată pe zi dacă valoarea

kaliemiei a fost < 5,0 mmol/l. În mod alternativ, dacă valoarea RFG estimată a fost 30-49 ml/min/1,73

m2 , tratamentul cu eplerenonă a fost început cu 25 mg o dată la 2 zile şi apoi crescut la 25 mg o dată

pe zi.

În total, 2737 de pacienţi au fost randomizaţi (dublu-orb) să primească eplerenonă sau placebo

incluzând terapia la momentul iniţial constând în diuretice (85%), inhibitori ECA (78%), blocante ale

receptorului de angiotensină II (19%), beta-blocante (87%), anti- thrombotice (88%), hipolipemiante

(63%) şi glicozide digitalice (27%). FEVS medie a fost ~26% şi durata media a intervalului QRS a fost

~122 msec. Majoritatea pacienţilor (83,4%) fuseseră anterior spitalizaţi datorită unor cauze

cardiovasculare până în 6 luni înainte de randomizare, aproximativ 50% dintre aceştia datorită

insuficienţei cardiace. Aproximativ 20% dintre pacienţi aveau defibrilatoare implantabile sau urmau

terapie de resincronizare cardiacă.

Criteriul final principal, deces din cauze cardiovasculare sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, a

fost atins la 249 de pacienţi (18,3%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi 356 de pacienţi (25.9%) în

grupul placebo (RR = 0,63, IÎ 95%, 0,54-0,74; p<0.001). Efectul eplerenonei asupra criteriilor finale

principale a fost consistent în toate subgrupurile prespecificate.

Criteriul final secundar, mortalitate de orice cauză, a fost atins la 171 de pacienţi (12,5%) în grupul de

tratament cu eplerenonă şi la 213 pacienţi (15,5%) în grupul placebo (RR = 0,76, IÎ 95%, 0,62-0,93;

p=0.008). A fost raportat deces din cauze cardiovasculare la 147 de pacienţi (10,8%) în grupul de

tratament cu eplerenonă şi 185 de pacienţi (13,5%) în grupul placebo (RR = 0,76, IÎ 95%, 0,61-0,94;

p=0.01).

În timpul studiului, s-a raportat hiperkaliemie (valoarea potasiului seric > 5.5 mmol/L) la 158 de

pacienţi (11,8%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi la 96 de pacienţi (7,2%) în grupul placebo (p

< 0,001).

Hipokaliemia, definită prin valori ale potasiului seric < 4.0 mmol/L, a fost statistic mai mică în cazul

eplerenonei faţă de placebo (38,9% în cazul eplerenonei în comparaţie cu 48,4% pentru placebo,

p<0,0001).

Copii şi adolescenţi:

Eplerenona nu a fost studiată la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă. Într-un studiu de

10 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 17

ani, n=304), administrarea eplerenonei în doze (de la 25 mg până la 100 mg pe zi) care au determinat o

expunere similară cu cea la adulţi nu a determinat scăderea eficace a tensiunii arteriale. În acest studiu

şi într-un studiu de siguranţă efectuat la copii şi adolescenţi, cu o durată de 1 an, pe 149 de pacienţi,

profilul de siguranţă a fost similar cu cel la adulţi. Eplerenona nu a fost studiată la pacienţi hipertensivi

cu vârsta sub 4 ani deoarece studiul pe copii şi adolescenţi cu vârste mai mari a dovedit ineficacitate

(vezi pct. 4.2).

Nu au fost studiate eventualele efecte (pe termen lung) asupra nivelului hormonal la copii şi

adolescenţi.

5.2. Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie:

Biodisponibilitatea absolută a eplerenonei este de 69% ca urmare a administrării a 100 mg pe cale

orală. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 1,5 până la 2 ore de la administrare.

Atât concentraţia plasmatică maximă (C ), cât şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie

max

de timp (ASC) sunt direct proporţionale cu doza în cazul dozelor cuprinse în intervalul 10-100 mg şi

mai puţin proporţionale la doze peste 100 mg.

Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 2 zile. Absorbţia nu este influenţată de

consumul de alimente.

Distribuție

Eplerenona se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 50%, cu predilecţie de

glicoproteinele acide alfa 1. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru plasmatic este estimat

a fi 42-90 L. Eplerenona nu se leagă preferenţial de hematii.

Metabolizare:

Metabolizarea eplerenonei este mediată în primul rând de CYP3A4. Nu au fost identificaţi produşi

activi de metabolizare ai eplerenonei în plasma umană.

Eliminare

Mai puţin de 5% din doza de eplerenonă se regăseşte în urină şi materiile fecale sub formă

nemodificată. După o doză unică orală marcată radioactiv, aproximativ 32% din doză a fost eliminată

în materiile fecale şi aproximativ 67% în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al

eplerenonei este de aproximativ 3-6 ore. Clearance-ul plasmatic aparent este de aproximativ 10 l/h.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstă, sex şi rasă

Farmacocinetica eplerenonei la o doză de 100 mg administrată o dată pe zi a fost investigată la

vârstnici (≥65 ani), la ambele sexe, precum şi la persoane de culoare. Nu au existat diferenţe

semnificative ale farmacocineticii eplerenonei între femei şi bărbaţi. La starea de echilibru la subiecţii

vârstnici s-au înregistrat creşteri ale C (22%) şi ASC (45%) comparativ cu subiecţii mai tineri (18 –

max

45 ani). De asemenea, la starea de echilibru, C , respectiv ASC au fost cu 19%, respectiv cu 26% mai

max

mici la populaţia de culoare. (vezi pct. 4.2.)

Copii şi adolescenţi

Un model farmacocinetic populaţional în funcţie de concentraţie pentru eplerenonă, realizat în urma a

două studii la 51 de pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi, a determinat faptul că greutatea

pacientului are un efect semnificativ statistic asupra volumului de distribuţie al eplerenonei, dar nu şi

asupra clearance-ului acesteia. Se estimează că volumul de distribuţie al eplerenonei şi expunerea

maximă la un copil sau adolescent cu greutate corporală mai mare sunt similare cu cele de la un adult

cu greutate corporală echivalentă; la un pacient cu greutatea corporală mai mică, de 45 kg, volumul de

distribuţie este cu aproximativ 40% mai mic şi se estimează că expunerea maximă este mai mare decât

cea la un adult tipic. La copii şi adolescenţi, tratamentul cu eplerenonă a fost iniţiat cu 25 mg o dată pe

zi şi crescut la 25 mg de două ori pe zi după 2 săptămâni şi în cele din urmă la 50 mg de două ori pe zi,

dacă a fost clinic necesar. La aceste doze, cele mai mari concentraţii de eplerenonă observate la copii şi

adolescenţi nu au fost cu mult mai mari decât cele de la adulţi la care tratamentul se iniţiază cu 50 mg

o dată pe zi.

Insuficienţă renală: farmacocinetica eplerenonei a fost evaluată la pacienţi cu diferite grade de

insuficienţă renală şi la pacienţi ce efectueză şedinţe de hemodializă. Comparativ cu grupul de control,

ASC în starea de echilibru plasmatic şi C au crescut cu 38%, respectiv cu 24% la pacienţii cu

max

insuficienţă renală severă şi a scăzut cu 26%, respectiv cu 3% la pacienţii ce au efectuat hemodializă.

Nu s-a observat nicio corelaţie între clearance-ul plasmatic al eplerenonei şi clearance-ul creatininei.

Eplerenona nu este eliminată prin hemodializă (vezi pct. 4.4.).

Insuficienţă hepatică: farmacocinetica unei doze de 400 mg de eplerenonă a fost investigată la pacienţi

cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh, clasa B) şi comparată cu cea de la subiecţii normali.

C şi ASC în starea de echilibru au crescut cu 3,6%, respectiv cu 42% (vezi pct. 4.2). Deoarece nu s-a

max

investigat utilizarea eplerenonei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, este contraindicată

administrarea de eplerenonă la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă cardiacă: farmacocinetica unei doze de 50 mg eplerenonă a fost evaluată la pacienţii cu

insuficienţă cardiacă (clasificare NYHA stadiul II-IV). Comparativ cu subiecţii sănătoşi, în

concordanţă cu vârsta, greutatea şi sexul, ASC şi C la starea de echilibru la pacienţii cu insuficienţă

max

cardiacă au fost cu 38%, respectiv cu 30% mai mari. În concordanţă cu aceste rezultate, analiza

populaţională a farmacocineticii eplerenonei pe un subgrup de pacienţi în cadrul studiului EPHESUS a

arătat că, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul eplerenonei a fost similar cu cel al

subiecţilor vârstnici sănătoşi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile nonclinice de siguranţă farmacologică, genotoxicitate, potenţial cancerigen şi toxicitate asupra

funcţiei de reproducere nu relevă riscuri speciale la om. În cadrul studiilor de toxicitate după doze

repetate la şobolan şi la câine, s-a observat atrofie de prostată la concentraţii de expunere uşor

superioare celor din cazul expunerii clinice. Modificările înregistrate la nivelul prostatei nu au fost

asociate cu consecinţe funcţionale adverse. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 LISTA EXCIPIENŢILOR

Nucleul comprimatului:

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (tip 101)

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză (tip 2910)

Celuloză microcristalină (tip 102)

Laurilsulfat de sodiu

Talc

Stearat de magneziu

Învelişul comprimatului:

Lactoză monohidrat

Hipromeloză 15 cP

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 4000

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

EPLOHART comprimate filmate este ambalat în blistere din PVC/Al. Blisterele sunt ambalate în cutii

cu prospect inclus în fiecare cutie.

Mărimile de ambalaj: 10, 20, 30, 50, 90, 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Hemofarm SRL

Calea Torontalului Km 6-PITT

300633 Timișoara

România

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9288/2016/01-06

9289/2016/01-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Septembrie 2014

Reînnoire autorizație: Septembrie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2023