Eplerenonă Arena 25 mg comprimate filmate

Prospect Eplerenonă Arena 25 mg comprimate filmate

Producator: ARENA GROUP S.A.

Clasa ATC: diuretice, antagonişti ai aldosteronului, cod ATC: C03DA04

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9201/2016/01-02-03-04-05-06 Anexa 2

NR. 9202/2016/01-02-03-04-05-06

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Eplerenonă Arena 25 mg comprimate filmate

Eplerenonă Arena 50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 25 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 50 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Eplerenonă Arena 25 mg comprimate filmate: Un comprimat filmat conţine lactoză 35,08 mg (sub

formă de monohidrat) (vezi pct. 4.4).

Eplerenonă Arena 50 mg comprimate filmate: Un comprimat filmat conţine lactoză 70,16 mg (sub

formă de monohidrat) (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Eplerenonă Arena 25 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, albe sau aproape

albe, marcate pe o faţă cu „CG3” şi netede pe cealaltă faţă, având diametrul de 7 mm.

Eplerenonă Arena 50 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, albe sau aproape

albe, marcate pe o faţă cu „CG4” şi netede pe cealaltă faţă, având diametrul de 7 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Eplerenona este indicată:

• În asociere cu tratamentul standard ce include beta-blocante, pentru scăderea riscului mortalităţii şi

morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu boală stabilizată, cu disfuncţie ventriculară stângă (FEVS ≤

40 %) şi manifestări clinice evidente de insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic recent.

• În asociere cu tratamentul standard optim pentru scăderea riscului mortalităţii şi morbidităţii

cardiovasculare la pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA şi disfuncţie

ventriculară stângă (FEVS ≤ 30%) (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Pentru schema de tratament individualizată, sunt disponibile concentraţiile de 25 mg şi 50 mg. Doza maximă

admisă este 50 mg pe zi.

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic:

Doza de întreţinere recomandată este de 50 mg eplerenonă pe zi, administrată o dată pe zi (OZ). Tratamentul

trebuie iniţiat cu o doză de 25 mg eplerenonă o dată pe zi, doza ajustându-se treptat, de preferat în decurs de

4 săptămâni, în funcţie de concentraţia potasiului seric (vezi Tabelul 1).Tratamentul cu eplerenonă se începe

de obicei după 3-14 zile de la apariţia infarctului miocardic acut.

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA:

La pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronica clasa II NYHA , tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 25 mg o

dată pe zi, doza crescându-se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni, până la doza ţintă de 50 mg

eplerenonă o dată pe zi, în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.4).

La pacienţii cu concentraţia potasiului seric >5,0 mmol/l nu trebuie iniţiat tratamentul cu eplerenonă (vezi

pct. 4.3). Concentraţia potasiului seric trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu eplerenonă, în

cursul primei săptămâni de tratament şi la o lună de la iniţierea tratamentului sau la ajustarea dozei. Ulterior,

concentraţia potasiului seric trebuie determinată periodic ori de câte ori se consideră necesar.

După iniţierea tratamentului, doza de eplerenonă se ajustează în funcţie de concentraţia potasiului

seric, conform Tabelului 1.

Tabelul 1: Ajustarea dozei după iniţierea tratamentului

Potasiu seric (mmol/l) Acţiune Ajustare a dozei

< 5,0 Creştere de la 25 mg ODZ* la 25 mg

OZ

de la 25 mg OZ la 50 mg OZ

5,0 – 5,4 Menţinere Nu se ajustează doza

5,5 – 5,9 Scădere de la 50 mg OZ la 25 mg OZ

de la 25 mg OZ la 25 mg

ODZ*

de la 25 mg ODZ* până la

întrerupere

≥ 6.0 Întrerupere Nu este cazul

* ODZ: O dată la două zile OZ: O dată pe zi.

După întreruperea administrării de eplerenonă ca urmare a potasemiei ≥ 6,0 mmol/l, tratamentul poate fi

reluat cu o doză de 25 mg eplerenonă o dată la două zile, atunci când potasemia scade sub 5,0 mmol/l.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea eplerenonei la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent

sunt descrise la punctele 5.1 și 5.2.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Din cauza declinului funcţiei renale o dată cu

vârsta, riscul de hiperpotasemie este crescut la pacienţii vârstnici. Acest risc poate fi crescut şi mai mult în

condiţiile în care este asociată o altă afecţiune care duce la creşterea expunerii sistemice, în

special o insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Se recomandă monitorizarea periodică a

potasemiei (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă

monitorizarea periodică a potasemiei (vezi pct. 4.4) și ajustarea dozelor conform Tabelului 1.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-60 ml/min), tratamentul trebuie

iniţiat cu 25 mg o dată la 2 zile, iar doza trebuie ajustată în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1). Se

recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei (vezi pct. 4.4)

Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă post IM cu clearance al creatininei <50 ml/min. La

aceşti pacienţi eplerenona trebuie utilizată cu precauţie.

Doze mai mari de 25 mg pe zi nu au fost studiate la pacienţi cu clearance al creatininei <50 ml/min.

Eplerenona este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30

ml/min) (vezi pct. 4.3).

Eplerenona nu este dializabilă.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Ca

urmare a creşterii expunerii sistemice la eplerenonă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată,

se recomandă monitorizarea frecventă şi periodică a potasemiei la aceşti pacienţi, mai ales

la vârstnici (vezi pct. 4.4).

Tratament concomitent

În cazul tratamentului concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară până la moderată, de

exemplu amiodaronă, diltiazem şi verapamil, se poate începe cu o doză iniţială de 25 mg eplerenonă OZ.

Doza nu trebuie să depăşească 25 mg OZ (vezi pct. 4.5). Eplerenona poate fi administrată cu sau fără

alimente (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1

• Pacienţi care în momentul iniţierii tratamentului prezintă o potasemie >5,0 mmol/l

• Pacienţi cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) < 30 ml/min/1,73

m2).

• Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh )

• Pacienţi aflaţi în tratament cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu sau

inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir,

claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).

• Asocierea eplerenonei cu un inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) plus un blocant

al receptorului de angiotensină (BRA).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hiperkaliemie:

În concordanţă cu mecanismul său de acţiune, hiperpotasemia se poate manifesta în tratamentul cu

eplerenonă. Concentraţia potasiului seric trebuie monitorizată la toţi pacienţii în momentul iniţierii

tratamentului şi la modificarea dozei. Ulterior, se recomandă monitorizarea periodică în special a pacienţilor

cu risc de apariţie a hiperpotasemiei, cum sunt pacienţii (vârstnici) cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) şi

pacienţii cu diabet zaharat. După iniţierea tratamentului cu eplerenonă nu este recomandată utilizarea

suplimentelor cu potasiu din cauza creşterii riscului de hiperpotasemie. Scăderea dozei de eplerenonă duce la

scăderea concentraţiei potasiului seric. Într-un studiu, s-a demonstrat că administrarea de hidroclorotiazidă în

asociere cu eplerenonă compensează creşterea concentraţiei potasiului seric.

Riscul de hiperkaliemie poate creşte atunci când eplerenona este utilizată în asociere cu un inhibitor al enzimei de

conversie a angiotensinei (IECA) şi/sau un blocant al receptorului de angiotensină (BRA). Asocierea unui

inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi un blocant al receptorului de angiotensină (BRA) cu

eplerenonă nu trebuie realizată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Insuficienţă renală:

La pacienţii cu insuficienţă renală potasemia trebuie monitorizată periodic, inclusiv la cei cu

microalbuminurie diabetică. Riscul de hiperpotasemie creşte o dată cu afectarea funcţiei renale. Deşi datele

din studiul Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study

(EPHESUS) referitoare la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie sunt limitate, la acest

număr mic de pacienţi s-a observat creşterea incidenţei hiperpotasemiei. De aceea, aceşti pacienţi trebuie

trataţi cu prudenţă. Eplerenona nu se elimină prin hemodializă.

Insuficienţă hepatică:

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B) nu s-au observat

creşteri ale potasiului seric peste 5,5 mmol/l. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată

trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale electroliţilor. Nu a fost evaluată utilizarea eplerenonei la

pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi de aceea administrarea la aceşti pacienţi este contraindicată (vezi

pct. 4.2 și 4.3).

Inductori ai CYP3A4:

Nu este recomandată administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici ai CYP3A4 (vezi pct.

4.5).

Litiu, ciclosporină, tacrolimus: trebuie evitată utilizarea acestor medicamente în timpul tratamentului cu

eplerenonă (vezi pct. 4.5).

Lactoză:

Comprimatele conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de

lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice

Diuretice care economisesc potasiu şi suplimente cu potasiu:

Din cauza riscului crescut de hiperkaliemie, eplerenona nu trebuie administrată pacienţilor aflaţi în tratament

cu diuretice care economisesc potasiu sau cu suplimente cu potasiu (vezi pct. 4.3). Diureticele care

economisesc potasiu pot potenţa efectul medicamentelor antihipertensive şi a altor diuretice.

Inhibitori ECA, blocanţi ai receptorului de angiotensină (BRA):

Riscul de hiperkaliemie poate creşte atunci când eplerenona este utilizată în asociere cu un inhibitor de

enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) şi/sau un blocant al receptorului de angiotensină (BRA). Se

recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi a funcţiei renale, în special la pacienţii cu risc de afectare a

funcţiei renale, de exemplu la vârstnici. Tripla asociere a unui inhibitor de enzimă de conversie a

angiotensinei (IECA) şi un blocant al receptorului de angiotensină (BRA) cu eplerenonă nu trebuie utilizată

(vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Litiu:

Nu au fost efectuate studii de interacţiuni între eplerenonă şi litiu. Totuşi, toxicitatea indusă de litiu a fost

raportată la pacienţii trataţi cu litiu concomitent cu diuretice şi inhibitori ai enzimei de conversie a

angiotensinei (IECA) (vezi pct. 4.4). Trebuie evitată administrarea concomitentă de eplerenonă şi litiu.

Totuşi, dacă acest lucru este necesar, concentraţia plasmatică de litiu trebuie monitorizată (vezi pct. 4.4)

Ciclosporină, tacrolimus:

Ciclosporina şi tacrolimusul pot determina insuficienţă renală crescând riscul hiperpotasemiei. Trebuie

evitată administrarea concomitentă de eplerenonă şi ciclosporină sau tacrolimus. Totuşi, dacă este necesară

administrarea de ciclosporină sau tacrolimus în timpul tratamentului cu eplerenonă, se recomandă

monitorizarea atentă a concentraţiei potasiului seric şi a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS):

Insuficiența renală acută poate apărea la pacienții cu risc (vârstnici, subiecți deshidratați, care utilizează

diuretice, subiecți cu insuficiență renală) din cauza scăderii filtrării glomerulare (inhibarea prostaglandinelor

cu efecte vasodilatatoare indusă de antiinflamatoare nesteroidiene). Aceste efecte sunt în general reversibile.

În plus, poate exista o reducere a efectului antihipertensiv. Se hidratează pacientul și se monitorizează funcția

renală la începutul tratamentului și în mod regulat în timpul administrării concomitente (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Trimetoprim:

Administrarea concomitentă de eplerenonă şi trimetroprim creşte riscul hiperpotasemiei. Este necesară

monitorizarea funcţiei renale şi a concentraţiei potasiului seric, în special la pacienţii cu disfuncţie renală şi la

vârstnici.

Alfa-1 blocante (de exemplu prazosin, alfuzosin):

În cazul în care alfa-1 blocantele sunt administrate concomitent cu eplerenona, există riscul creşterii efectului

hipotensiv şi/sau al hipotensiunii arteriale ortostatice. Se recomandă monitorizarea clinică a hipotensiunii

arteriale ortostatice în cazul în care sunt administrate concomiten alfa-1 blocante.

Antidepresive triciclice, neuroleptice, amifostină, baclofen:

Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu eplerenona poate creşte efectul antihipertensiv şi

riscul hipotensiunii arteriale ortostatice.

Glucocorticoizi, tetracosactidă:

Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu eplerenona poate diminua efectele antihipertensive

(retenţie hidro-salină).

Interacţiuni farmacocinetice

Studiile in vitro au arătat că eplerenona nu este un inhibitor al izoenzimelor CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9,

CYP2D6 sau CYP3A4. Eplerenona nu este un substrat sau un inhibitor al glicoproteinei P.

Digoxin:

Expunerea sistemică (ASC) la digoxin a crescut cu 16% (IÎ 90%: 4% – 30%) atunci cînd s-a administrat

concomitent cu eplerenonă. Sunt necesare măsuri de precauție atunci când doza de digoxin are o valoare

apropiată de valoarea maximă a intervalului de doze terapeutice.

Warfarină:

Nu s-au semnalat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu warfarina. Se recomandă prudenţă

atunci când doza de warfarină este aproape de valoarea superioară a intervalului terapeutic.

Substraturi CYP3A4:

Rezultatele studiilor farmacocinetice cu substraturi-probă pentru CYP3A4, adică midazolam şi cisapridă, nu

au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice semnificative când aceste medicamente au fost administrate

concomitent cu eplerenona.

Inhibitori ai CYP3A4:

• Inhibitori puternici ai CYP3A4: în cazul în care eplerenona este administrată concomitent cu

medicamente care inhibă enzima CYP3A4, pot să apară interacţiuni farmacocinetice semnificative. Un

inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazol 200 mg de două ori pe zi) determină o creştere de până la

441% a ASC a eplerenonei (vezi pct. 4.3). Este contraindicată administrarea concomitentă de

eplerenonă şi inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt ketoconazolul, itraconazolul, ritonavirul,

nelfinavirul, claritromicina, telitromicina și nefazodona (vezi pct. 4.3).

• Inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară până la moderată: administrarea concomitentă de eplerenonă şi

eritromicină, saquinavir, amiodaronă, diltiazem, verapamil sau fluconazol implică interacţiuni

farmacocinetice semnificative care determină creşterea ASC de la 98% până la 187%. De aceea, în

cazul administrării concomitente de eplerenonă şi inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară sau

moderată, doza de eplerenonă nu trebuie să depăşească 25 mg (vezi pct. 4.2).

Inductori ai CYP3A4:

Administrarea concomitentă de sunătoare (un puternic inductor al CYP3A4) şi eplerenonă determină

scăderea cu 30% a ASC a eplerenonei. O scădere mai pronunţată a ASC a eplerenonei poate să apară în cazul

inductorilor CYP3A4 cu acţiune puternică, cum este rifampicina. Nu este recomandată administrarea

concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici ai CYP3A4 (rifampicină, carbamazepină, fenitoină,

fenobarbital, sunătoare) ca urmare a riscului scăderii eficacităţii eplerenonei (vezi pct. 4.4).

Antiacide:

Rezultatele unui studiu clinic de farmacocinetică nu au indicat interacţiuni semnificative

atunci când antiacidele sunt administrate concomitent cu eplerenona.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina:

Nu există date adecvate privind utilizarea eplerenonei la gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte

dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale

(vezi pct. 5.3). Se recomandă prudenţă atunci când medicamentul este prescris la gravide.

Alăptarea:

Nu se cunoaşte dacă eplerenona se excretă în laptele matern după administrarea orală. Totuşi, date preclinice

arată că eplerenona şi/sau metaboliţii săi sunt prezenţi în laptele şobolanilor, dar puii de şobolan expuşi astfel

la eplerenonă s-au dezvoltat normal. Deoarece riscul reacţiilor adverse la copiii alăptaţi nu a fost evaluat,

trebuie luată o decizie pentru întreruperea fie a alăptării, fie a administrării de eplerenonă, în funcţie de

importanţa tratamentului pentru mamă.

Fertilitatea:

Nu sunt disponibile date cu privire la fertilitate la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele eplerenonei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi

utilaje. Eplerenona nu determină somnolenţă sau modificări ale funcţiei cognitive, dar atunci când se conduc

vehicule sau se manevrează utilaje, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.

4.8 Reacţii adverse

În două studii clinice EPHESUS și Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart

Failure (EMPHASIS-HF), incidenţa globală a reacţiilor adverse raportate pentru eplerenonă a fost

asemănătoare cu cea pentru placebo.

Evenimentele adverse menţionate mai jos sunt cele suspectate a avea relaţie de cauzalitate cu tratamentul şi

în exces faţă de placebo sau sunt grave şi semnificativ în exces faţă de placebo sau au fost observate după

punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe

aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţa lor absolută. Frecvenţele sunt definite astfel:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10)

Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 și < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000)

Cu frecvență necunoscută (care nu paote fi stabilită din datele disponibile)

Tabel 2: Flecvența RAM în studiile cu epelernonă controlate cu placebo

Clasificarea MEDRA pe aparate, sisteme și Reacție adversă

organe

Infecții și infestări

Mai puțin frecvente pielonefrite, infecții, faringite

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puțin frecvente eoznofilie

Tulburări endocrine

Mai puțin frecvente hipotiroidism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente hiperkaliemie (vezi pct. 4.3 și 4.4),

Mai puțin frecvente hipercolesterolemie

hiponatremie, deshidratare, hipertrigliceridemie

Tulburări psihice

Frecvente insomnie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente amețeală, sincopă, cefalee

Mai puțin frecvente hipoestezie

Tulburări cardiace

Frecvente insuficienţă ventriculară stângă, fibrilaţie atrială

Mai puțin frecvente tahicardie

Tulburări vasculare

Frecvente hipotensiune arterială

Mai puțin frecvente tromboză arterială la nivelul membrelor,

hipotensiune arterială ortostatică

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente tuse

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente diaree, greață, constipație, vărsături

Mai puțin frecvente flatulență

Tulburări hepatobiliare

Mai puțin frecvente colecistite

Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente Erupție cutanată tranzitorie, prurit, hiperhidroză

Mai puțin frecvente angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului

conjunctiv

Frecvente spasme musculare, durere la nivelul spatelui

Mai puțin frecvente durere musculoscheletică

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente insuficiență renală (vezi pct. 4.4 și 4.5)

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puțin frecvente ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de

administrare

Frecvente astenie

Mai puțin frecvente stare generală de rău

Investigaţii diagnostice

Frecvente valori crescute ale ureei sanguine, valori crescute

ale creatininei sanguine

Mai puțin frecvente reducere a receptorilor factorului de creştere

epidermica, valori crescute ale glicemiei

În studiul EPHESUS, din punct de vedere numeric, au fost înregistrate mai multe cazuri de accidente

vasculare cerebrale în grupul pacienţilor vârstnici (>75 ani). Totuşi, nu s-a înregistrat o diferenţă

semnificativă din punct de vedere statistic între accidentele vasculare cerebrale la grupurile tratate cu

eplerenonă (30), faţă de cele la care s-a administrat placebo (22). În studiul EMPHASIS-HF, la pacienţii

foarte vârstnici (≥ 75 ani) au fost înregistrate 9 de cazuri de accident vascular cerebral în grupul de tratament

cu eplerenonă şi 8 în grupul placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected].

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat cazuri de evenimente adverse asociate cu supradozajul cu eplerenonă la om. Se apreciază că

hipotensiunea arterială şi hiperpotasemia sunt manifestările cele mai probabile în caz de supradozaj la om.

Eplerenona nu poate fi eliminată prin hemodializă. S-a demonstrat că eplerenona se leagă extrem de puternic

de cărbunele activat. În cazul în care apare hipotensiune arterială simptomatică se impune un tratament de

susţinere adecvat. În cazul în care apare hiperpotasemie se impune tratamentul standard.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1. Proprietăţi farmacologice

Grupa farmacoterapeutică: diuretice, antagonişti ai aldosteronului, cod ATC: C03DA04

Mecanism de acțiune

Eplerenona manifestă o selectivitate relativă în legarea de receptorii umani recombinanţi pentru

mineralocorticoizi, comparativ cu legarea de receptorii umani recombinanţi pentru glucocorticoizi,

progesteron şi androgeni. Eplerenona blochează legarea aldosteronului, un hormon cheie în sistemul renină-

angiotensină-aldosteron (SRAA), care este implicat în reglarea tensiunii arteriale şi în fiziopatologia bolii

cardiovasculare.

Efecte farmacodinamice

S-a demonstrat că eplerenona determină creşterea susţinută a concentraţiei plasmatice de renină şi aldosteron,

în concordanţă cu inhibarea feed-back-ului negativ reglator al aldosteronului asupra secreţiei de renină.

Rezultă creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice de aldosteron, dar care nu

depăşesc efectele determinate de eplerenonă.

Studiile referitoare la dozele în insuficienţa cardiacă cronică (clasificare NYHA stadiul II-IV), au arătat că

adăugarea de eplerenonă la tratamentul standard a dus la o creştere previzibilă a concentraţiei plasmatice de

aldosteron în funcţie de doza de eplerenonă. Similar, în substudiul cardio-renal din EPHESUS tratamentul cu

eplerenonă a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de aldosteron. Aceste rezultate

confirmă blocarea receptorilor pentru mineralocorticoizi la aceste grupuri de pacienţi.

Tratamentul cu eplerenonă a făcut obiectul studiului privind eficacitatea în insuficienţa cardiacă şi

supravieţuirea post-infarct miocardic acut (EPHESUS). EPHESUS este un studiu dublu-orb, controlat

placebo, cu o durată de 3 ani, în care a fost inclus un număr de 6632 subiecți cu infarct miocardic (IM) acut,

disfuncţie ventriculară stângă (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng ≤40%) şi semne clinice de insuficienţă

cardiacă. În decurs de 3 până la14 zile (valoarea mediană: 7 zile) după IM acut, pacienţii au utilizat, pe lângă

tratamentul standard, eplerenonă sau placebo într-o doză iniţială de 25 mg o dată pe zi, doză care a fost

crescută până la doza ţintă de 50 mg o dată pe zi după 4 săptămâni, în condiţiile menţinerii concentraţiei

potasiului seric <5,0 mmol/l. În timpul studiului, subiecţii au utilizat tratamentul standard care include acid

acetilsalicilic (92%), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (90%), beta-blocante (83%), nitraţi

(72%), diuretice de ansă (66%) sau inhibitori de HMG CoA reductază (60%).

În studiul EPHESUS obiectivele finale co-principale au fost, pe de o parte, investigarea mortalităţii de orice

cauză şi, pe de altă parte, obiectivul final combinat a fost investigarea deceselor şi a internărilor cu cauză

cardiovasculară; 14,4% din subiecţii care au utilizat eplerenonă şi 16,7% din cei care au utilizat placebo au

decedat din orice cauză, iar 26,7% din subiecţii care au utilizat eplerenonă şi 30,0% din cei care au utilizat

placebo au decedat sau au fost spitalizaţi din cauze cardiovasculare. Astfel, în studiul EPHESUS, eplerenona

a scăzut riscul deceselor din orice cauză cu 15% (RR: 0,85; IÎ 95%: 0,75 – 0,96; p=0,008) comparativ cu

placebo, în primul rând prin scăderea mortalităţii cardiovasculare.

Riscul deceselor şi spitalizărilor cu cauză cardiovasculară a scăzut cu 13% în cazul tratamentului cu

eplerenonă (RR: 0,87; IC95%: 0,79 – 0,95; p=0,002). Scăderea riscului absolut pentru obiectivele mortalităţii

din orice cauză şi pentru decesele şi spitalizările cu cauză cardiovasculară a fost de 2,3% respectiv 3,3%.

Eficacitatea clinică a fost demonstrată mai ales atunci când eplerenona a fost administrată la pacienţii cu

vârsta sub 75 ani. Beneficiile terapeutice la pacienţii cu vârsta peste 75 ani sunt incerte. Conform clasificării

funcţionale NYHA, au rezultat ameliorări sau stabilizări ale bolii în proporţie semnificativ mai mare pentru

pacienţii trataţi cu eplerenonă faţă de cei care au utilizat placebo. Incidenţa hiperpotasemiei a fost de 3,4% în

grupul cu eplerenonă faţă de 2% pentru grupul cu placebo (p<0,001). Incidenţa hipopotasemiei a fost de

0,5% pentru grupul cu eplerenonă faţă de 1,5% pentru grupul cu placebo (p<0,001).

În cadrul studiilor farmacocinetice, la un număr de 147 subiecţi normali evaluaţi electrocardiografic,

eplerenona nu a afectat semnificativ frecvența cardiacă, durata complexului QRS sau a intervalului PR sau

QT.

În studiul EMPHASIS-HF, efectul eplerenonei asociat terapiei standard a fost investigat pe baza rezultatelor

clinice de la pacienţi cu insuficienţă cardiacă sistolică şi simptome uşoare (clasa funcţională II NYHA ).

Pacienţii au fost incluşi în studiu dacă aveau vârsta de cel puţin 55 de ani, fracţia de ejecţie a ventriculului

stâng (FEVS) ≤ 30% sau FEVS ≤ 35%, adiţional faţă de durata intervalului QRS> 130 msec şi fie avuseseră

o spitalizare de natură cardiovasculară cu 6 luni înainte de includerea în studiu fie au avut o concentraţie

plasmatică a peptidei natriuretice de tip B (BNP) de cel puţin 250 pg/ml sau o concentraţie plasmatică a

peptidul N-terminal – pro-BNP de cel puţin 500 pg/ml la bărbaţi (750 pg/ml la femei). Eplerenona a fost

iniţiată cu o doză de 25 mg o dată pe zi şi a fost crescută după 4 săptămâni la 50 mg o dată pe zi dacă

valoarea kaliemiei a fost < 5,0 mmol/L. În mod alternativ, dacă valoarea RFG estimată a fost 30- 49

ml/min/1,73 m2 , tratamentul cu eplerenonă a fost început cu 25 mg o dată la 2 zile şi apoi crescut la 25 mg o

dată pe zi.

În total, 2737 de pacienţi au fost randomizaţi (dublu-orb) să primească eplerenonă sau placebo incluzând

tratamentul la momentul iniţial constând în diuretice (85%), inhibitori ECA (78%), blocante ale receptorului

de angiotensină II (19%), beta-blocante (87%), anti- thrombotice (88%), hipolipemiante (63%) şi glicozide

digitalice (27%). FEVS medie a fost ~26% şi durata media a intervalului QRS a fost ~122 msec. Majoritatea

pacienţilor (83,4%) fuseseră anterior spitalizaţi din cauza unor cauze cardiovasculare cu până în 6 luni

înainte de randomizare, aproximativ 50% dintre aceştia din cauza insuficienţei cardiace. Aproximativ 20%

dintre pacienţi aveau defibrilatoare implantabile sau terapie de resincronizare cardiacă.

Criteriul final principal, deces din cauze cardiovasculare sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, a fost

atins la 249 de pacienţi (18,3%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi 356 de pacienţi (25.9%) în grupul

placebo (RR = 0,63, IÎ 95%, 0,54-0,74; p < 0,001). Efectul eplerenonei asupra criteriilor finale principale a

fost consistent în toate subgrupurile prespecificate.

Criteriul final secundar, mortalitate de orice cauză, a fost atins la 171 de pacienţi (12,5%) în grupul de

tratament cu eplerenonă şi la 213 pacienţi (15,5%) în grupul placebo (RR = 0,76, IÎ 95%, 0,62-0,93;

p=0.008). A fost raportat deces din cauze cardiovasculare la 147 de pacienţi (10,8%) în grupul de tratament

cu eplerenonă şi 185 de pacienţi (13,5%) în grupul placebo (RR = 0,76, IÎ 95%, 0,61-0,94; p=0.01).

În timpul studiului, s-a raportat hiperkaliemie (valoarea potasiului seric > 5.5 mmol/L) la 158 de pacienţi

(11,8%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi la 96 de pacienţi (7,2%) în grupul placebo (p < 0,001).

Hipokaliemia, definită prin valori ale potasiului seric < 4.0 mmol/L, a fost statistic mai mică în cazul

eplerenonei faţă de placebo (38,9% în cazul eplerenonei în comparaţie cu 48,4% pentru placebo, p<0,0001).

Copii și adolescenți:

Eplerenona nu a fost studiată la pacienți pediatrici cu insuficienţă cardiacă.

Într-un studiu de 10 săptămâni efectuat la pacienți pediatrici cu hipertensiune arterială (cu vârsta cuprinsă

între 4 şi 16 ani, n=304), administrarea eplerenonei în doze (de la 25 mg până la 100 mg pe zi) care au

determinat o expunere similară cu cea obținută la adulţi nu a determinat scăderea eficace a tensiunii arteriale.

În acest studiu şi într-un studiu de siguranţă pediatric cu o durată de 1 an, efectuat la 149 de pacienţi, profilul

de siguranţă a fost similar cu cel observat la adulţi. Eplerenona nu a fost studiată la pacienţi hipertensivi cu

vârsta sub 4 ani, deoarece studiul la pacienții cu vârste mai mari a dovedit ineficacitate (vezi pct. 4.2).

Nu au fost studiate eventualele efecte (pe termen lung) asupra nivelului hormonal la copii şi adolescenţi.

5.2. Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie:

Biodisponibilitatea absolută a eplerenonei este de 69% după administrarea orală a uneui comprimat de 100

mg. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la 2 ore de la administrare. Atât concentraţia plasmatică

maximă (C ), cât şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt direct

max

proporţionale cu doza în cazul dozelor cuprinse în intervalul 10-100 mg şi mai puţin proporţionale la doze

peste 100 mg. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 2 zile. Absorbţia nu este

influenţată de consumul de alimente.

Distribuţie

Eplerenona se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 50%, cu predilecţie de

glicoproteinele acide alfa 1. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru plasmatic este estimat la 50

(±7) l. Eplerenona nu se leagă preferenţial de hematii.

Metabolizare

Metabolizarea eplerenonei este mediată în primul rând de CYP3A4. Nu au fost identificaţi produşi activi de

metabolizare ai eplerenonei în plasma umană.

Eliminare

Mai puţin de 5% din doza de eplerenonă se regăseşte în urină şi materiile fecale sub formă nemodificată.

După o doză unică orală marcată radioactiv, aproximativ 32% din doză a fost excretată în materiile fecale şi

aproximativ 67% în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al eplerenonei este de

aproximativ 3-5 ore. Clearance-ul plasmatic aparent este de aproximativ 10 l/h.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstă, sex şi rasă:

Farmacocinetica eplerenonei la o doză de 100 mg administrată o dată pe zi a fost investigată la vârstnici (≥65

ani), la ambele sexe, precum şi la persoane de culoare. Nu au existat diferenţe semnificative ale

farmacocineticii eplerenonei între femei şi bărbaţi. La starea de echilibru la subiecţii vârstnici s-au înregistrat

creşteri ale Cmax (22%) şi ASC (45%) comparativ cu subiecţii mai tineri (18 – 45 ani). De asemenea, la

starea de echilibru, Cmax, respectiv ASC au fost cu 19%, respectiv cu 26% mai mici la populaţia de culoare.

(vezi pct. 4.2.)

Copii și adolescenți:

Un model farmacocinetic populaţional în funcţie de concentraţie pentru eplerenonă, realizat în urma a două

studii la 51 de pacienţi pediatrici hipertensivi, a determinat faptul că greutatea pacientului are un efect

semnificativ statistic asupra volumului de distribuţie al eplerenonei, dar nu şi asupra clearance-ului acesteia.

Se estimează că volumul de distribuţie al eplerenonei şi expunerea maximă la un copil sau adolescent cu

greutate corporală mai mare sunt similare cu cele de la un adult cu greutate corporală echivalentă; la un

pacient cu greutatea corporală mai mică, de 45 kg, volumul de distribuţie este cu aproximativ 40% mai mic

şi se estimează că expunerea maximă este mai mare decât cea la un adult tipic. La copii şi adolescenţi,

tratamentul cu eplerenonă a fost iniţiat cu 25 mg o dată pe zi şi crescut la 25 mg de două ori pe zi după 2

săptămâni şi în cele din urmă la 50 mg de două ori pe zi, dacă a fost clinic necesar. La aceste doze, cele mai

mari concentraţii de eplerenonă observate la copii şi adolescenţi nu au fost cu mult mai mari decât cele de la

adulţi la care tratamentul se iniţiază cu 50 mg o dată pe zi

Insuficienţă renală:

Farmacocinetica eplerenonei a fost evaluată la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală şi la pacienţi

ce efectueză şedinţe de hemodializă. Comparativ cu grupul de control, ASC în starea de echilibru plasmatic şi

Cmax au crescut cu 38%, respectiv cu 24% la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi a scăzut cu 26%,

respectiv cu 3% la pacienţii ce au efectuat hemodializă. Nu s-a observat nicio corelaţie între clearance-ul

plasmatic al eplerenonei şi clearance-ul creatininei. Eplerenona nu este eliminată prin hemodializă (vezi pct.

4.4.).

Insuficienţă hepatică:

Farmacocinetica unei doze de 400 mg de eplerenonă a fost investigată la pacienţi cu insuficienţă hepatică

moderată (Child-Pugh, clasa B) şi comparată cu cea de la subiecţii normali. Cmax şi ASC în starea de

echilibru au crescut cu 3,6%, respectiv cu 42% (vezi pct. 4.2). Deoarece nu

s-a investigat utilizarea eplerenonei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, este contraindicată

administrarea de eplerenonă la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă cardiacă:

Farmacocinetica unei doze de 50 mg eplerenonă a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă

(clasificare NYHA stadiul II-IV). Comparativ cu subiecţii sănătoşi, în concordanţă cu vârsta, greutatea şi

sexul, ASC şi Cmax la starea de echilibru la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au fost cu 38%, respectiv cu

30% mai mari. În concordanţă cu aceste rezultate, analiza populaţională a farmacocineticii eplerenonei pe un

subgrup de pacienţi în cadrul studiului EPHESUS a arătat că, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-

ul eplerenonei a fost similar cu cel al subiecţilor vârstnici sănătoşi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile nonclinice de siguranţă farmacologică, genotoxicitate, potenţial carcinogen şi toxicitate asupra

funcţiei de reproducere nu relevă riscuri speciale la om.

În cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate la şobolani şi la câini, s-a observat atrofie de prostată la

concentraţii de expunere uşor superioare celor din cazul expunerii clinice. Modificările înregistrate la nivelul

prostatei nu au fost asociate cu consecinţe funcţionale adverse. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor

rezultate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 LISTA EXCIPIENŢILOR

Nucleul comprimatului:

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină tip 101

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză tip 2910

Celuloză microcristalină tip 102

Laurilsulfat de sodiu

Talc

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului:

Lactoză monohidrat

Hipromeloză tip 2910

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 4000

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Eplerenonă Arena comprimate filmate este ambalat în blistere din PVC/aluminiu. Blisterele sunt ambalate în

cutii, cu prospect inclus în fiecare cutie.

Mărimi de ambalaj: 10, 20, 30, 50, 90, 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ARENA GROUP S.A.

Str. Ștefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, București, cod 024022

România

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9201/2016/01-06

9202/2016/01-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări – Martie 2013

Data reînnoirii autorizație – August 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2024