Enhancin 875 mg/125 mg comprimate filmate

Prospect Enhancin 875 mg/125 mg comprimate filmate

Producator: Terapia SA

Clasa ATC: asocieri de peniciline, incluzând inhibitori ai beta-lactamazei, codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12777/2019/01-12 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Enhancin 875 mg/125 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conţine 875 mg amoxicilină (sub formă de amoxicilină trihidrat) şi 125 mg acid

clavulanic (sub formă de clavulanat de potasiu).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Enhancin se prezintă sub formă de comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare albă până la

aproape albă, marcate cu „RX509” pe o faţă şi prevăzute cu o linie mediană pe cealaltă faţă.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare

în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Enhancin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii (vezi punctele 4.2, 4.4 şi

5.1):

• Sinuză bacteriană acută (diagnsticată corespunzător)
• Otită medie acută
• Exacerbări acute ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
• Pneumonie dobândită în comunitate
• Cistită
• Pielonefrită
• Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare

severe cu celulită difuzantă.

• Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.

Trebuie respectate recomandările oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor

antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care

dozele sunt declarate pentru fiecare componentă.

Stabilirea dozei de Enhancin pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare:

• Microorganismele patogene suspectate şi sensibilitatea probabilă a acestora la medicamentele

antibacteriene (vezi punctul 4.4)

• Severitatea şi localizarea infecţiei
• Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum se arată mai jos.

Administrarea formelor farmaceutice alternative de amoxicilină + acid clavulanic (de exemplu cele care

eliberează doze mai mari de amoxicilină şi/sau conţin rapoarte diferite între concentraţiile de

amoxicilină şi acid clavulanic) trebuie avută în vedere, după cum este necesar (vezi punctele 4.4 şi 5.1).

Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, Enhancin sub această formă farmaceutică eliberează o doză

zilnică totală de 1750 mg amoxicilină/250 mg acid clavulanic prin administrarea de două ori pe zi şi o

doză zilnică totală de 2625 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic prin administrarea de trei ori pe zi,

atunci când se utilizează conform recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această

formă farmaceutică de Enhancin eliberează o doză zilnică maximă de 1000 – 2800 mg amoxicilină/143

• 400 mg acid clavulanic, când se administrează conform recomandărilor de mai jos. Dacă se consideră

că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă selectarea unui alt medicament

care conţine asocierea amoxicilină + acid clavulanic, pentru a evita administrarea unor doze zilnice mari

de acid clavulanic, fără ca acest lucru să fie necesar (vezi punctele 4.4 şi 5.1).

Durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de răspunsul pacientului. Unele infecţii (de exemplu

osteomielită) necesită perioade mai mari de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit peste 14 zile

fără evaluare medicală (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).

Adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg

Doze recomandate:

• doză standard: (pentru toate indicaţiile) 875 mg/125 mg de două ori pe zi;
• doză mai mare – (în special pentru infecţii cum sunt otită medie, sinuzită, infecţii ale tractului

respirator inferior şi infecţii ale tractului urinar): 875 mg/125 mg de trei ori pe zi.

Copii cu greutatea < 40 kg

Copiilor li se poate administra asocierea amoxicilină + acid clavulanic sub formă de comprimate,

suspensii sau plicuri.

Doze recomandate:

• doză de 25 mg/3,6 mg/kg şi zi până la 45 mg/6,4 mg/kg şi zi, aceasta fiind administrată în două

prize;

• doză de cel mult 70 mg/10 mg/kg şi zi, administrată în două prize; această doză poate fi luată în

considerare în anumite infecţii (cum sunt otită medie, sinuzită şi infecţii ale căilor respiratorii

inferioare).

Deoarece comprimatele nu pot fi divizate, copiii cu greutate mai mică de 25 kg nu trebuie trataţi cu

Enhancin 875 mg/125 mg comprimate filmate.

Tabelul de mai jos prezintă doza primită (mg/kg greutate corporală) de copii cu greutatea de la 25 kg

la 40 kg la administrarea unui singur comprimat de 875 mg/125 mg.

Greutatea 40 35 30 25 Doză unică

corporală [kg] recomandată

[mg/kg/greutate

corporală] (vezi

mai sus)

Amoxicilină 21,9 25,0 29,2 35,0 12,5-22,5 (până

[mg/kg greutate la 35)

corporală] pe

doză unică (1

comprimat

filmat)

Acid clavulanic 3,1 3,6 4,2 5,0 1,8-3,2 (până la

[mg/kg greutate 5)

corporală] pe

doză unică (1

comprimat

filmat)

Copiii cu greutate mai mică de 25 kg trebuie să fie tratați, de preferință, cu amocilină/acid clavulanic

suspensie sau plicuri pentru administrare la copii și adolescenți.

Nu sunt disponibile date clinice pentru formele farmaceutice de Enhancin cu raport între concentraţiile

substanţelor active de 7:1 în ceea ce priveşte administrarea de doze mai mari de 45 mg/6,4 mg pe kg şi

zi la copii cu vârsta sub 2 ani.

Nu există date clinice pentru formele farmaceutice de amoxicilină + acid clavulanic cu raport între

concentraţiile substanţelor active de 7:1 la pacienţii cu vârsta sub 2 ani. Ca urmare, nu se poate face

nicio recomandare privind dozele la această grupă de pacienţi.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei (Cl ) mai mare de 30 ml/min.

Cr

La pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, nu se recomandă administrarea

formelor farmaceutice de Enhancin cu un raport între concentraţiile de amoxicilină: acid clavulanic de

7:1, deoarece nu sunt disponibile recomandări privind ajustările dozei.

Insuficienţă hepatică

Stabilirea dozelor se va efectua cu prudenţă şi se va monitoriza periodic funcţia hepatică (vezi punctele

4.3 şi 4.4).

Mod de administrare

Enhancin este indicat pentru administrare orală.

A se administra la începutul unei mese pentru a reduce la minim posibila intoleranţă gastro-intestinală

şi pentru a optimiza absorbţia de amoxicilină/acid clavulanic.

Tratamentul poate fi început pe cale parenterală, conform RCP-ului corespunzător formei farmaceutice

cu administrare i.v. şi continuat cu o formă farmaceutică cu administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţii

enumeraţi la punctul 6.1.

Antecedente de reacţie de hipersensibilitate imediată severă (de exemplu anafilaxie) la un alt antibiotic

beta-lactamic (de exemplu o cefalosporină, carbapenem sau monobactam).

Antecedente de icter/insuficienţă hepatică determinate de administrarea asocierii amoxicilină/acid

clavulanic (vezi punctul 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Înainte de iniţierea tratamentului cu amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o anamneză atentă

legată de reacţiile de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta-

lactamice (vezi punctele 4.3 şi 4.8).

La pacienţii trataţi cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional letale

(incluzând reacții anafilactoide și reacții adverse cutanate severe). Reacțiile de hipersensibilitate pot

evolua și spre sindromul Kounis, o reacție alergică gravă care poate duce la infarct miocardic (vezi pct.

4.8). Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de hipersensibilitate la

penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul cu asocierea

amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ corespunzător.

În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme

sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la administrarea asocierii

amoxicilină/acid clavulanic la administrarea de amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.

Sindromul de enterocolită indusă de medicamente (SEIM) a fost raportat în principal la copiii cărora li

se administrează amoxicilină/clavulanat (vezi pct. 4.8). SEIM este o reacție alergică cu simptomul

principal reprezentat de vărsături prelungite (1-4 ore după administrarea medicamentului) în absența

simptomelor alergice cutanate sau respiratorii. Alte simptome pot include dureri abdominale, diaree,

hipotensiune arterială sau leucocitoză cu neutrofilie. Au existat cazuri grave, inclusiv progresia spre șoc.

Această formă farmaceutică a Enhancin nu este indicată atunci când există un risc mare ca

microorganismele patogene suspectate să prezinte rezistenţă la antibiotice beta-lactamice, rezistenţă care

nu este mediată de beta-lactamazele sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formă

farmaceutică nu trebuie administrată pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la

penicilină.

Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari

(vezi punctul 4.8).

Utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza

infecţioasă, deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după

utilizarea de amoxicilină.

Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate creşte posibilitatea

apariţiei de reacţii cutanate alergice.

Utilizarea prelungită poate să ducă, ocazional, la proliferarea microorganismelor care nu sunt sensibile.

Apariţia, la începutul tratamentului, a eritemului generalizat febril asociat cu pustule poate fi un simptom

al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi punctul 4.8). Acestă reacţie adversă necesită

întreruperea tratamentului cu Enhancin şi contraindică orice administrare ulterioară de amoxicilină.

Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică

confirmată (vezi punctele 4.2, 4.3 şi 4.8).

Reacţiile adverse hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi pacienţi vârstnici şi se pot asocia cu

tratamentul prelungit. Aceste reacţii adverse au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor grupelor

de pacienţi, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul sau la scurt timp după tratament, dar în

anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Aceste

reacţii adverse sunt, de obicei, reversibile.

Reacţiile adverse hepatice pot fi severe şi, în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au

survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni preexistente grave sau la pacienţii trataţi

concomitent cu medicamente cunoscute ca având potenţial de reacţii adverse hepatice (vezi punctul 4.8).

Colita asociată cu administrarea de antibiotice a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor

antibacteriene, incluzând amoxicilina, iar severitatea acesteia poate varia de la uşoară până la potenţial

letală (vezi punctul 4.8). Ca urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii

care prezintă diaree în timpul sau după administrarea oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată cu

administrarea de antibiotice, tratamentul cu Enhancin trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic

şi început un tratament corespunzător. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această

situaţie.

Pe durata tratamentului prelungit este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi

sistemelor, inclusiv funcţiile renală, hepatică şi hematopoietică.

La pacienţii trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea timpului de

protrombină. Este necesară monitorizarea corespunzătoare, în cazul în care se administrează

concomitent anticoagulante.

Ajustarea dozelor de anticoagulante cu administrare orală poate fi necesară pentru menţinerea gradului

dorit de anticoagulare (vezi punctele 4.5 şi 4.8).

La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi

punctul 4.2).

La pacienţii cu debit urinar scăzut s-a observat foarte rar cristalurie (inclusiv leziune renală acută), mai

ales în cazul tratamentului parenteral. În cazul administrării unor doze mari de amoxicilină, este

recomandabil să se menţină un aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat, pentru a scădea

posibilitatea apariţiei cristaluriei. La pacienţii cu catetere vezicale, trebuie verificată regulat

permeabilitatea acestora (vezi punctele 4.8 și 4.9).

Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu amoxicilină,

să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals pozitive care pot să apară

în cazul utilizării metodelor non-enzimatice.

Prezenţa acidului clavulanic din compoziţia Enhancin poate determina o legare nespecifică a IgG şi

albuminei de membranele hematiilor, ducând la rezultate fals pozitive ale testului Coombs.

Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA

la pacienţi cărora li s-a administrat asocierea amoxicilină/acid clavulanic, infecţia cu Aspergillus fiind

ulterior infirmată. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharidele non-Aspergillus şi

polifuranozide în cazul utilizării testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, la

pacienţii cărora li se administrează asocierea amoxicilină/acid clavulanic, rezultatele pozitive ale testului

trebuie interpretate cu precauţie şi confirmate prin alte metode de diagnostic.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică este practic „fără

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Anticoagulante cu administrare orală

Anticoagulantele cu administrare orală şi antibioticele din clasa penicilinelor au fost utilizate

concomitent pe scară largă în practică, fără a se raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există

cazuri de creştere a raportului internaţional normalizat (International Normalised Ratio, INR) la

pacienţii trataţi cu acenocumarol sau warfarină la care s-a administrat concomitent amoxicilină. Dacă

este necesară administrarea concomitentă, în cazul adăugării la schema terapeutică a amoxicilinei sau în

cazul în care se opreşte administrarea concomitentă de amoxicilină se va monitoriza cu atenţie timpul

de protrombină sau INR-ul. În plus, pot fi necesare ajustări ale dozelor anticoagulantelor cu administrare

orală (vezi punctele 4.4 şi 4.8).

Metotrexat

Penicilinele pot scădea excreţia metotrexatului, provocând o potenţială creştere a toxicităţii induse de

acesta.

Probenecid

Utilizarea concomitentă de probenecid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară renală

a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii plasmatice crescute şi

prelungite de amoxicilină, nemodificând însă concentraţiile plasmatice de acid clavulanic.

Micofenolat mofetil

La pacienții cărora li se administrează micofenolat mofetil a fost raportată reducerea concentrației pre-

dozei metabolitului activ al acidului micofenolic (MPA) de aproximativ 50% după începerea

administrării orale a amoxicilinei plus acid clavulanic. Schimbarea nivelului pre-dozei nu poate

reprezenta cu acuratețe modificările expunerii totale a MPA. Prin urmare, nu este în mod normal

necesară o modificare a dozei de micofenolat mofetil în absența semnelor clinice ale disfuncției grefei.

Cu toate acestea, monitorizarea clinică atentă trebuie efectuată în timpul asocierii și imediat după privind

tratamentul cu antibiotice.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării

embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi punctul 5.3). Datele limitate cu privire la

utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut

de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu efectuat la femei cu ruptură prematură de membrane

fetale înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic

se poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrotizantă la nou-născuţi. Utilizarea asocierii

amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este

considerată esenţială de către medic.

Alăptarea

Ambele substanţe se excretă în lapte (nu se cunoaşte efectul acidului clavulanic asupra sugarului alăptat

la sân). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi la sân, a diareei şi infecţiilor fungice la

nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă.

Asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi administrată în timpul perioadei de alăptare numai după

evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot

influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi punctul 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate sunt diarea, greaţa şi vărsăturile.

În continuare sunt enumerate RAM provenite din studiile clinice şi din supravegherea după punerea pe

piaţă a amoxicilină/acid clavulanic, prezentate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi

organe.

A fost utilizată următoarea terminologie pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 şi <1>

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1>

Rare (≥1/10000 şi <1>

Foarte rare (<1>

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Infecţii şi infestări

Candidoză muco-cutanată Frecvente

Proliferare excesivă a microorganismelor rezistente Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

Leucopenie reversibilă (incluzând neutropenie) Rare

Trombocitopenie Rare

Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută

Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută

Prelungire a timpului de sângerare şi a timpului de Cu frecvenţă necunoscută

protrombină1

Tulburări ale sistemului imunitar10

Angioedem Cu frecvenţă necunoscută

Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută

Sindrom de tip boala serului Cu frecvenţă necunoscută

Vasculită de hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeli Mai puţin frecvente

Cefalee Mai puţin frecvente

Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută

Convulsii2 Cu frecvenţă necunoscută

Meningită aseptică Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări cardiace

Sindrom Kounis Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări gastro-intestinale

Diaree Foarte frecvente

Greaţă3 Frecvente

Vărsături Frecvente

Indigestie Mai puţin frecvente

Colită asociată cu administrarea de antibiotice4 Cu frecvenţă necunoscută

Sindromul de enterocolită indusă de medicamente Cu frecvenţă necunoscută

Pancreatită acută Cu frecvenţă necunoscută

Melanoglosie Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări hepatobiliare

Creşteri ale valorilor serice ale ASAT şi/sau ALAT5 Mai puţin frecvente

Hepatită6 Cu frecvenţă necunoscută

Icter colestatic6 Cu frecvenţă necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat7

Erupţii cutanate Mai puţin frecvente

Prurit Mai puţin frecvente

Urticarie Mai puţin frecvente

Eritem polimorf Rare

Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută

Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută

Dermatită exfoliativă buloasă Cu frecvenţă necunoscută

Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)9 Cu frecvenţă necunoscută

Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome Cu frecvenţă necunoscută

sistemice (sindrom DRESS)

Boală IgA liniară Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută

Cristalurie (inclusiv leziune renală acută)8 Cu frecvenţă necunoscută

1 Vezi punctul 4.4

2 Vezi punctul. 4.4

3 Greaţa se asociază mai frecvent cu administrarea orală de doze mari. Dacă reacţiile gastro-

intestinale sunt evidente, ele pot fi ameliorate prin administrarea de Enhancin la începutul mesei.

4 Incluzând colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi punctul 4.4)

5 O creştere moderată a valorilor serice ale ASAT şi/sau ALAT s-a observat la pacienţii cărora li s-a

administrat tratament cu antibiotice din clasa beta-lactamice, dar semnificaţia acestor rezultate nu

este cunoscută.

6 Aceste reacţii au fost observate şi în cazul administrării altor peniciline şi cefalosporine (vezi

punctul 4.4).

7 Tratamentul trebuie întrerupt dacă apar reacţii de dermatită de hipersensibilitate (vezi punctul.

4.4).

8 Vezi punctul 4.9

9 Vezi punctul 4.3

10 Vezi punctul 4.4

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

e-mail: [email protected].

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome şi semne de supradozaj

Pot să apară simptome gastro-intestinale şi dezechilibre hidro-electrolitice. În cazul administrării

amoxicilinei a fost observată apariţia cristaluriei, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi

punctul 4.4).

La pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari pot să apară convulsii.

S-a raportat faptul că amoxicilina precipită în cateterele vezicale, mai ales după administrarea de doze

mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată periodic permeabilitatea cateterelor (vezi punctul 4.4).

Tratamentul intoxicaţiei

Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, având în vedere echilibrul hidro-electrolitic.

Asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate îndepărta din circulaţia sanguină prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: asocieri de peniciline, incluzând inhibitori ai beta-lactamazei, codul ATC:

J01CR02.

Mecanism de acţiune

Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe

enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a

peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian.

Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, urmată de obicei de liză

şi moarte celulară.

Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacteriile rezistente şi, de aceea, spectrul

activităţii amoxicilinei administrată în monoterapie nu include microorganisme care produc aceste

enzime.

Acidul clavulanic este un antibiotic beta-lactamic înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele

enzime beta-lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic administrat în

monoterapie nu exercită un efect antibacterian util din punct de vedere clinic.

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică

Cel mai important factor determinant al eficacităţii amoxicilinei este durata de timp în care concentraţia

plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].

Mecanisme de rezistenţă

Există două mecanisme principale de rezistenţă la asocierea amoxicilină/acid clavulanic:

• Inactivarea amoxicilinei de către beta-lactamazele bacteriene, care nu sunt inhibate de către

acidul clavulanic, inclusiv cele aparţinând claselor B, C şi D.

• Alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.

Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la

rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negativ.

Valori critice

Valorile critice ale CMI pentru asocierea amoxicilină/acid clavulanic sunt cele stabilite de Comitetul

European pentru Testarea Sensibilităţii Microbiene (European Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing (EUCAST, versiunea 13.0)).

Microorganism Valorile critice de sensibilitate (μg/ml)

Sensibil Rezistent

Haemophilus influenzae ≤ 0,0011 > 21

Moraxella catarrhalis ≤ 11 > 11

Staphylococcus spp. Nota 3a,3b,4 Nota3a,3b,4

Enterococcus spp.1 ≤ 41,5 > 81,5

Streptococcus A, B, C, G2b,8 Nota2b Nota2b

Streptococcus pneumoniae8 ≤ 0,51 > 11

Enterobacter în ITU necomplicate ≤ 321 > 32

Anaerobi Gram-negativ ≤ 41 > 81

Anaerobi Gram-pozitiv(cu excepția ≤ 41 > 81

Clostridoides difficile)

Valori critice care nu sunt legate de ≤ 21 > 81

specie1

Streptococi din grupul Viridans8 Nota9 Nota9

Pasteurella spp. ≤ 11 > 11

Burkholderia pseudomallei ≤ 0,0011 > 81

1 Pentru testarea sensibilității, concentrația de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.

2a Valorile punctelor critice din tabel se bazează pe valorile critice ale benzilpenicilinei.

Sensibilitatea este dedusă din sensibilitatea la benzilpenicilină.

2b Sensibilitatea grupelor de streptococi A, B, C și G la peniciline este dedusă din sensibilitatea la

benzilpenicilină (alte indicații decât meningita), cu excepția fenoximetilpenicilinei și

izoxazolilpenicilinelor pentru streptococul grupului B, pentru care terapia cu oricare dintre acești agenți

este considerată inadecvată.

3a Majoritatea stafilococilor sunt producători de penicilinază, iar unii sunt rezistenți la meticilină.

Oricare dintre aceste mecanisme le face rezistente la benzilpenicilină, fenoximetilpenicilină, ampicilină,

amoxicilină, piperacilină și ticarcilină. Stafilococii care din teste rezultă a fi sensibili la benzilpenicilină

și cefoxitină pot fi raportați ca fiind sensibili la toate penicilinele. Stafilococii care din teste rezultă a fi

rezistenți la benzilpenicilină, dar sensibili la cefoxitină sunt sensibili la combinații de inhibitori de beta-

lactamaze, izoxazolilpeniciline (oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină și flucloxacilină) și nafcilină.

Pentru agenții administrați pe cale orală, trebuie avută grijă pentru a obține o expunere suficientă la locul

infecției. Stafilococii care din teste rezultă a fi rezistenți la cefoxitină sunt rezistenți la toate penicilinele.

3b Majoritatea stafilococilor coagulazo-negativi sunt producători de penicilinază, iar unii sunt

rezistenți la meticilină. Oricare dintre aceste mecanisme le face rezistente la benzilpenicilină,

fenoximetilpenicilină, ampicilină, amoxicilină, piperacilină și ticarcilină. Nicio metodă disponibilă în

prezent nu poate detecta în mod fiabil producția de penicilinază în stafilococii coagulazo-negativi, dar

rezistența la meticilină poate fi detectată cu cefoxitină, așa cum este descris.

4 S. saprophyticus sensibili la ampicilină sunt mecA-negativi și sensibili la ampicilină, amoxicilină

și piperacilină (fără sau cu un inhibitor de beta-lactamaze).

4 La E. faecalis, sensibilitatea la ampicilină, amoxicilină și piperacilină (cu și fără inhibitor de beta-

lactamază) este fenotipul așteptat, în timp ce la E. faecium, rezistența este frecventă. Izolatele rezistente

la ampicilină pot fi raportate rezistente la ampicilină, amoxicilină și piperacilină (cu sau fără inhibitor).

Pentru E. faecalis care din teste rezultă a fi rezistenți la ampicilină cu difuzie pe disc, trebuie confirmat

cu un test CMI (concentrație minima inhibitory).

6 Testul de screening cu oxacilină 1 µg sau un test CMI de benzilpenicilină se utilizează pentru a

exclude mecanismele de rezistență la betalactamice. Când screening-ul este negativ (zona de inhibare a

oxacilinei ≥20 mm sau CMI a benzilpenicilinei ≤0,06 mg/L), toți agenții beta-lactamici pentru care sunt

disponibile valori critice clinice pot fi raportați sensibili fără teste suplimentare.

7 Valorile critice ale aminopenicilinei la enterococi se bazează pe administrarea intravenoasă.

Administrarea orală este relevantă numai pentru infecțiile tractului urinar.

8 Adăugarea unui inhibitor de beta-lactamază nu adaugă beneficii clinice.

9 Benzilpenicilina (CMI sau difuzie pe disc) poate fi utilizată pentru screeningul rezistenței la beta-

lactamice la streptococii grupului viridans. Izolatele clasificate drept negative la screening pot fi

raportate sensibile la agenți beta-lactamici pentru care sunt enumerate valorile critice clinice. Izolatele

clasificate ca fiind pozitive la screening trebuie testate pentru sensibilitate la agenți individuali. Pentru

izolatele negative de screening pentru benzilpenicilină (CMI ≤0,25 mg/L), sensibilitatea poate fi dedusă

din benzilpenicilină sau ampicilină. Pentru izolatele pozitive de screening pentru benzilpenicilină (CMI

> 0,25 mg/L), sensibilitatea este dedusă din ampicilină.

Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, fiind

de dorit obţinerea de informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe.

Dacă este necesar, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de

mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.

Specii sensibile în mod obişnuit

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv

Enterococcus faecalis

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)£

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae1

Streptococcus pyogenes şi alţi streptococi beta-hemolitici

Grupul Streptococcus viridans

Microorganisme aerobe Gram-negativ

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae2

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Microorganisme anaerobe

Bacteroides fragilis

Fusobacterium nucleatum

Prevotella spp.

Specii pentru care rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv

Enterococcus faecium $

Microorganisme aerobe Gram-negativ

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Microorganisme cu rezistenţă naturală

Microorganisme aerobe Gram-negativ

Acinetobacter sp.

Citrobacter freundii

Enterobacter sp.

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia spp.

Pseudomonas sp.

Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia

Alte microorganisme

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumonia

$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa mecanismelor de rezistenţă dobândită.

£ Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la asocierea amoxicilină/acid clavulanic

1 Această formă farmaceutică care conţine asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate să nu fie

adecvată pentru tratamentul infecţiilor cu Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină (vezi

punctele 4.2 şi 4.4).

2 În unele ţări ale UE au fost raportate tulpini cu sensibilitate scăzută, cu o frecvenţă de peste 10%.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Amoxicilina şi acidul clavulanic se disociază complet în soluţie apoasă, la pH fiziologic. Ambele

componente sunt absorbite rapid şi în proporţie mare în cazul administrării pe cale orală. După

administrarea pe cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ

70%. Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei

plasmatice maxime (T ) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.

max

Mai jos sunt prezentate rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în cadrul căruia asocierea

amoxicilină/acidul clavulanic (comprimate 875 mg/125 mg administrate de două ori pe zi) s-a

administrat în condiţii de repaus alimentar la grupuri de voluntari sănătoşi.

Valorile medii (+DS) ale parametrilor farmacocinetici

Substanţa(ele) Doză C T * ASC T

max max (0-24 ore) 1/2

administrată(e) (mg) (μg/ml) (oră) (μg.oră/ml) (oră)

Amoxicilină

AMX/AC 875 11,64 + 2,78 1,50 53,52+ 12,31 1,19 + 0,21

875 mg/125 mg (1,0-2,5)

Acid clavulanic

AMX/AC 125 2,18 + 0,99 1,25 10,16 + 3,04 0,96 + 0,12

875 mg/125 mg (1,0-2,0)

AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic

* Valoarea mediană (interval)

Concentraţiile plasmatice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute în cazul administrării asocierii

amoxicilină/acid clavulanic sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală în

monoterapie a unor doze echivalente de amoxicilină sau acid clavulanic.

Distribuţie

Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de

amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,3 –

0,4 l/kg pentru amoxicilină şi de aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.

După administrarea pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în

colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal,

bilă şi puroi. Amoxicilina nu se distribuie adecvat în lichidul cefalorahidian.

Din studiile efectuate la animale, nu există dovezi privind o retenţie tisulară semnificativă de substanţe

derivate din medicament, în cazul fiecărei componente. Amoxicilina, similar majorităţii penicilinelor,

poate fi detectată în laptele uman. De asemenea, pot fi detectate urme de acid clavulanic în laptele uman.

S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic trec bariera placentară (vezi punctul 4.6).

Metabolizare

Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv, în cantităţi echivalente

cu până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în proporţie mare la om şi este

eliminat în urină şi materii fecale precum şi în aerul expirat sub formă de dioxid de carbon.

Eliminare

Calea principală de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este

eliminat atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.

Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de

aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi. Aproximativ

60 – 70% din cantitatea de amoxicilină şi aproximativ 40 – 65% din cantitatea de acid clavulanic se

excretă sub formă nemodificată în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur

comprimat de Enhancin 250 mg/125 mg sau Enhancin 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidenţiat

faptul că excreţia urinară a fost de 50 – 85% pentru amoxicilină şi de 27 – 60% pentru acidul clavulanic,

pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost

excretată în primele 2 ore după administrare.

Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea de acid

clavulanic (vezi punctul 4.5).

Vârstă

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amoxicilinei este similar la copii cu vârsta cuprinsă

între 3 luni şi 2 ani, copii mai mari şi adulţi. La copiii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri), în

prima săptămână de viaţă intervalul dintre administrări trebuie calculat astfel încât să nu se depăşească

două administrări zilnice, din cauza imaturităţii căii renale de eliminare.

Întrucât este mai probabil ca pacienţii vârstnici să prezinte o funcţie renală scăzută, este necesară

prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.

Sex

După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex

masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă asupra farmacocineticii amoxicilinei

sau acidului clavulanic.

Insuficienţă renală

Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu reducerea funcţiei

renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul

acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea,

în cazul insuficienţei renale, schema terapeutică trebuie stabilită astfel încât să se prevină acumularea

nedorită de amoxicilină, menţinându-se în acelaşi timp concentraţiile plasmatice adecvate de acid

clavulanic (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, dozele trebuie stabilite cu precauţie, iar funcţia hepatică trebuie

monitorizată la intervale periodice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini la care s-a administrat asocierea

amoxicilină/acid clavulanic au evidenţiat iritaţie gastrică, vărsături şi modificare a culorii limbii.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Enhancin sau cu componentele acesteia.

6. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină

Amidon glicolat de sodiu (de tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Povidonă (K 30)

Eudragit E100 (copolimer metacrilat butilat bazic)

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

Talc

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din PVC-PVdC/Al introdus în pungă (film din poliester/folie de aluminiu/film din

poliester/polietilenă) conţinând un plic de 1 g care conţine un filtru molecular.

A nu se consuma plicul desicant aflat în interiorul ambalajului.

Ambalaje cu 8, 10, 12, 14, 16, 20, 21, 24, 28, 30, 60, 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

12777/2019/01-12

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: – Ianuarie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August 2023