ENAP-HL 20 mg/12,5 mg comprimate

Prospect ENAP-HL 20 mg/12,5 mg comprimate

Producator: Krka d.d., Novo mesto

Clasa ATC: inhibitori ai ECA şi diuretice; codul ATC: C09BA02.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7906/2015/01-02-03-04-05 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ENAP-HL 20 mg/12,5 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat de Enap-HL 20 mg/12,5 mg conţine maleat de enalapril 20 mg şi hidroclorotiazidă 12,5

mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Enap-HL 20 mg/12,5 mg

lactoză 116,05 mg

sodiu 2,79 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate.

Comprimate albe, rotunde, netede, încrustate pe una dintre feţe. Linia de marcaj facilitează ruperea

comprimatului şi nu îl împarte în două jumătăţi egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale în cazul eşecului terapeutic al monoterapiei cu inhibitori ai enzimei de

conversie a angiotensinei (IECA).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Dozajul se bazează în principal pe experienţa cu substanţa activă, maleatul de enalapril.

Doza uzuală este de 1 comprimat Enap-HL 20 mg/12,5 mg, o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi

crescută la două comprimate o dată pe zi.

Pentru majoritatea pacienţilor administrarea a 20 mg (excepţional 40 mg) enalapril sau 50 mg de

hidroclorotiazidă pe zi este suficientă. Dacă nu este obţinut răspunsul terapeutic, se recomandă adăugarea

unui al treilea medicament sau schimbarea tratamentului.

Tratament diuretic anterior

După administrarea dozei iniţiale, poate apare hipotensiune arterială simptomatică; acest lucru este mai

probabil la pacienţii cu volum circulator scăzut şi/sau hiponatremie, rezultate ale unui tratament anterior cu

diuretice.

Se recomandă întreruperea terapiei diuretice cu 2-3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu Enap-HL 20

mg/12,5 mg.

Pacienţi cu disfuncţie renală

Diureticele tiazidice nu sunt întotdeauna adecvate pentru pacienţii cu insuficienţă renală. Acestea sunt lipsite

de eficacitate la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 0,5 ml/secundă sau mai puţin (adică insuficienţă

renală moderată şi severă).

La pacienţii cu clearance-ul creatininei între 0,5 ml/secundă şi 1,3 ml/secundă, tratamentul trebuie iniţiat cu

doze adecvate de substanţă activă administrată individual.

Persoane vârstnice

În studiile clinice, eficacitatea şi tolerabilitatea maleatului de enalapril şi hidroclorotiazidei, administrate

concomitent, au fost similare la pacienţii vârstnici şi pacienţii hipertensivi mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Enap-HL 20 mg/12,5 mg nu au fost stabilite pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub

18 ani. Nu există date disponibile.

Nu există o limitare a duratei tratamentului.

Mod de administrare

Medicamentul se administrează pe cale orală.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la maleat de enalapril, hidroclorotiazidă, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la

pct. 6.1.

• Antecedente de edem angioneurotic la administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a

angiotensinei (IECA)

• Edem angioneurotic ereditar/idiopatic.
• Hipersensibilitate la derivatele de sulfonamidă.
• Anurie.
• Stenoză de arteră renală.
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 ).
• Insuficienţă hepatică severă.
• Administrarea concomitentă a Enap-HL cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la

pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Maleat de enalapril-Hidroclorotiazidă

Hipotensiunea arterială şi dezechilibrul hidroelectrolitic

Similar altor antihipertensive, la unii pacienţi poate apare hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este

rareori observată la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată, dar este mai probabilă în cazul unui

dezechilibru hidroelectrolitic (de exemplu, scăderea volumului plasmatic, hiponatremie, alcaloză

hipocloremică, hipomagnezemie sau hipokaliemie) care pot apare în cazul unui tratament diuretic anterior,

dietă hiposodată, dializă sau în diaree sau vărsături intercurente (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La aceşti pacienţi

trebuie determinată electrolitemia, la intervale adecvate.

O atenţie deosebită trebuie acordată administrării tratamentului la pacienţii cu boală coronariană sau boală

cerebrovasculară, deoarece o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina apariţai unui infarct de

miocard sau accident vascular cerebral. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală

asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică.

Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul va fi plasat în poziţie culcată şi, dacă este nevoie, se va instala o

perfuzie cu soluţie de ser fiziologic. Hipotensiunea arterială tranzitorie nu constituie o contraindicaţie a

continuării tratamentului. După corectarea tensiunii arteriale şi a volumului plasmatic, tratamentul se poate

relua cu doze reduse (posibil, de asemenea, cu o singură substanţă activă).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau

aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale

(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin

administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului

(vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub

supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor

electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu

nefropatie diabetică.

Insuficienţă renală

Enap-HL 20 mg/12,5 mg nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei

<80 mlmin şi>30 ml/min) până când doza de enalapril care poate fi administrată în monoterapie este

aceeaşi cu doza prezentă în această asociere (vezi pct. 4.2).

La unii pacienţi hipertensivi fără afectare renală pre-existentă aparentă, a apărut creşterea uremiei şi

creatininei, în cazul administrării concomitente de enalapril şi diuretic (vezi pct. 4.4). În acest caz,

tratamentul cu Enap-HL 20 mg/12,5 mg trebuie întrerupt. Această situaţie poate apărea în caz de stenoză de

arteră renală (vezi pct. 4.4).

Hiperkaliemie

Asocierea enalaprilululi şi a unui diuretic în doză scăzută nu poate exclude apariţia hiperkaliemiei (vezi pct.

4.4).

Litiu

În general, administrarea concomitentă de litiu şi enalapril şi diuretic nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Maleat de enalapril

Stenoză aortică/ cardiomiopatie hipertrofică

Similar altor vasodilatatoare, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie

ventriculară stângă şi evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie semnificativă hemodinamic.

Disfuncţie renală

În timpul utilizării enalaprilului a fost raportată insuficienţă renală, mai ales la pacienţii cu insuficienţă

cardiacă severă sau disfuncţie renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este diagnosticată

prompt şi tratată adecvat, insuficienţa renală asociată terapiei cu enalapril este, de obicei, reversibilă (vezi

pct. 4.2 şi 4.4).

Hipertensiune arterială renovasculară

La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcţional,

trataţi cu inhibitori ECA, creşte riscul apariţiei hipotensiunii arteriale şi al insuficienţei renale, reversibilă la

întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3). Pierderea funcţiei renale se poate exprima prin modificări uşoare

ale creatininemiei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu monitorizare atentă clinică şi de laborator

(funcţia renală).

Transplant renal

Nu există experienţă clinică privind administrarea de enalapril la pacienţii cu transplant renal recent. De

aceea, tratamentul cu enalapril nu este recomandat.

Pacienţi hemodializaţi

Utilizarea enalaprilului nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă renală care necesită dializă. La pacienţii

dializaţi cu membrane cu flux înalt (cum este AN 69) şi trataţi concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut

reacţii de hipersensibilitate anafilactoide (edem facial, eritem tranzitoriu, hipotensiune arterială şi dispnee).

De aceea, această asociere trebuie evitată. Dacă hemodializa este necesară, pacientul trebui întâi trecut pe

altă clasă de medicament, adecvată indicaţiei clinice sau trebuie utilizat un alt tip de membrană de dializă.

Disfuncţie hepatică

Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu apriţia unui sindrom ce debutează cu icter colestatic sau hepatită

şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi, uneori, spre deces. Mecanismul acestui sindrom este

necunoscut. Pacienţii în tratament cu inhibitori ECA, la care apare icter sau apar creşteri importante ale

concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorului ECA şi să fie

monitorizaţi (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Hidroclorotiazidă, Boli hepatice la pct.

4.4).

Neutropenie/Agranulocitoză

La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi

anemi. la pacienţii cu funcţie renal normală şi fără factori de risc, neutropenia apare rareori. Enalaprilul

trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, în terapie imunodepresivă,

tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere a acestori factori de risc, în special în cazul unei

disfuncţii renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi dezvoltă infecţii severe, care, în unele cazuri, nu

răspund la tratament antibiotic intensiv. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă

monitorizarea periodică a numărului de leucocite iar pacienţii sunt sfătuiţi să raporteze orice semn de

infecţie.

Hiperkaliemie

La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv enalapril, au fost observate creşteri ale potasemiei. Factorii

de risc ai apariţiei hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, agravarea funcţiei renale, vârsta (>70 ani), diabet

zaharat, evenimente intercurente, în particular deshidratarea, decompensare cardiacă acută, acidoza

metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă,

eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu; sau

acei pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu, heparina).

Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau înlocuitorilor de sare care

conţin potasiu, în special la pacienţii cu disfuncţie renală, poate duce la creşteri semnificative ale potasemiei.

Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori fatale. Dacă este necesară utilizarea concomitentă de

enalapril şi oricare dintre medicamentele enumerate anterior, acestea trebuie utilizate cu mare atenţie, iar

potasemia trebuie monitorizată frecvent (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Maleat de

enalapril-Hidroclorotiazidă, Hiperkaliemie; Hidroclorotiazidă, Efecte metabolice şi endocrine la pct. 4.4 şi

4.5).

Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei

Pacienţii în tratament cu inhibitori ECA pot prezenta risc vital, prin apariţia de reacţii alergice anafilactoide

în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL-afereză) cu sulfat de dextran. Aceste reacţii pot fi

evitate prin întreruperea temporara a tratam,entului cu inhibitor ECA înainte de fiecare afereză.

Insuficienţă hepatică

Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică evolutivă,

deoarece modificări minore ale echilibrului electrolic pot precipita coma hepatică

Chirurgie/anestezie

La pacienţii cu intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care determină

hipotensiune arterială, enalaprilul poate bloca secreţia de angiotensină II, secundară eliberării compensatorii

de renină. Dacă apare hipotensiunea prin acest mecanism, poate fi corectată prin creşterea volumului

plasmatic.

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu diuretice tiazidice poate determina tulburări ale toleranţei la glucoză. Poate fi necesară

ajustarea medicamentelor antidiabetice, inclusiv a insulinei.

Diureticele tiazidice pot determina scăderea excreţiei urinare de calciu şi creşterea intermitentă şi uşoară a

calcemiei. Creşterea marcată a calcemiei poate fi determinată de un hiperparatiroidism latent. Tratamentul cu

tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării unor teste ale funcţiei paratiroidiene.

Creşterea nivelelor colesterolului şi trigliceridelor poate fi asociată tratamentului cu diuretice tiazidice;

totuşi, la utilizarea unor doze scăzute (12,5 mg), nu au fost raportate decât efecte minime sau deloc.

Tratamentul cu tiazide poate precipita o hiperuricemie şi/sau guta la anumiţi pacienţi. Totuşi, enalaprilul

poate creşte eliminarea urinară de acid uric, astfel atenuând efectul hiperuricemic al hidroclorotiazidei

Hipersensibilitate/angioedem

În timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând maleatul de enalapril,

apare rareori angioedemul facial, al extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate

apărea în orice moment al tratamentului. Dacă apare angioedemul, tratamentul cu Enap-HL 20 mg/12,5 mg

trebuie întrerupt imediat iar pacientul trebuie monitorizat până la dispariţia simptomelor. Pacientul nu trebuie

externat înainte de dispariţia completă a simptomelor.

Chiar şi în cazul în care apare numai edem lingual, fără tulburări respiratorii, pacienţii pot necesita

monitorizare prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate să nu fie suficient.

Foarte rar, datorită angiodemului asociat cu edem laringian sau lingual, au fost raportate decese.

Angioedemul facial şi al buzelor nu necesită, de obicei, tratament; totuşi, pentru ameliorarea simptomelor,

pot fi utilizate antihistaminicele.

Angioedemul laringian poate fi fatal. Angioedemul limbii, glotic sau laringian, care este posibil să determine

obstrucţia căilor aeriene, trebuie tratat imediat cu adrenalină (administrare subcutanată a 0,3 ml până la 0,5

ml soluţie de adrenalină) şi trebuie asigurată permeabilitatea căilor aeriene.

Pacienţii de rasă neagră, care fac tratament cu inhibitori ECA, prezintă o incidenţă mai mare a

angioedemului, comparativ cu pacienţii de altă rasă. Totuşi, în general, se pare că la persoanele de rasă

neagră există un risc crescut de angioedem.

Pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cauzală cu tratamentul cu inhibitori ECA prezintă un risc

crescut de angioedem în cazul administrării unui inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).

Reacţii anafilactoide în timpul tratamentului de desensibilizare

La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA pot apare rareori reacţii cu risc vital, cu caracter alergic

(anafilactoid) în timpul procedurilor de desensibilizare la venin de albină sau viespe. Aceste reacţii pot fi

evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ECA înainte de fiecare desensibilizare.

Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei

Rareori, la unii pacienţi în tratament cu inhibitori ECA pot apărea reacţii alergice anafilactoide, cu risc vital

în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL afereză) cu sulfat de dextran. Aceste reacţii pot

fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA înainte fiecărei afereze.

Tuse

În timpul tratamentului cu inhibitori ECA poate apare o tuse persistentă, uscată şi neproductivă, care se

ameliorează odată cu continuarea terapiei. Aceasta trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului

diferenţial al tusei.

Intervenţie chirurgicală/anestezie

La pacienţi care suferă o intervenţie chirurgicală majoră sau efectuează o anestezie cu medicamente care

determină hipotensiune arterială, enalaprilul poate bloca secreţia secundară de angiotensină II, datorată

eliberării compensatorii de renină. Dacă în urma acestui mecanism apare hipotensiune arterială, aceasta poate

fi corectată prin corectarea volemiei (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul

sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care

planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit

pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie

oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Diferenţe etnice

Similar altor inhibitori ai enzinei de conversie a angiotensinei, enalaprilul pare mai putin eficace în scăderea

tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră, comparativ cu cele de altă rasă, posibil datorită prevalenţei

mai mari a stărilor clinice cu renină scăzută la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Hidroclorotiazidă

Insuficienţă renală

Diureticele tiazidice pot fi mai puţin adecvate la pacienţii cu insuficienţă renală; nu sunt eficace la cei cu

valori ale clearance-ului creatininei de 30 ml/min (0,5 ml/s) sau mai puţin (cum sunt în insuficienţă renală

moderată şi severă) (vezi pct. 4.2 şi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Maleat de enalapril-

Hidroclorotiazidă, Disfuncţie renală; Maleat de enalapril, Disfuncţie renală la pct. 4.4).

Boală hepatică

Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică evolutivă,

deoarece modificări minore ale echilibrului electrolitic pot precipita comă hepatică (vezi Atenţionări şi

precauţii speciale pentru utilizare, Maleat de enalapril, Insuficienţă hepatică la pct. 4.4).

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu tiazide pot determina tulburări ale toleranţei la glucoză. Poate fi necesară ajustarea

antidiabeticului, inclusiv a insulinei (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Maleat de

enalapril, Pacienţi diabetici la pct. 4.4).

Terapia cu tiazide poate fi asociată cu creşteri ale colesterolemiei şi trigliceridemiei; totuşi, la utilizarea unor

doze scăzute (12,5 mg), nu a fost raportat sau a fost raportat un efect minim. În plus, în studiile clinice cu 6

mg de hidroclorotiazidă nu au fost raportate efecte clinice semnificative asupra concentraţiilor plasmatice de

glucoză, colesterol, trigliceride, sodiu, magneziu sau potasiu.

La anumiţi pacienţi, terapia cu tiazide poate precipita hiperuricemie şi/sau gută. Aceste efect asupra

hiperuricemiei pare dependent de doză şi, la doza de 6 mg hidroclorotiazidă, nu este semnificativ clinic. În

plus, enalaprilul poate creşte excreţia urinară de acid uric, în acest mod atenuând efectul hiperuricemic al

hidroclorotiazidei.

Similar oricărui pacient cu terapie diuretică, trebuie determinată periodic electrolitemia, la intervale

adecvate.

Tiazidele (incluzând hidroclorotiazida) pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (hipokalemie,

hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele clinice ale dezechilibrului hidroelectrolitic sunt

xerostomie, sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, durere sau crampe musculare, fatigabilitate

musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale, cum sunt greaţă şi

vărsături.

Cu toate că hipokalemia poate apărea în timpul terapiei cu diuretice tiazidice, administrarea concomitentă de

enalapril poate reduce hipokaliemia indusă de diuretic. Riscul hipokaliemiei este cel mai mare la pacienţii cu

ciroză hepatică, la pacienţii cu diureză intensă, la cei cu aport oral neadecvat de electroliţi şi la pacienţii cu

terapie concomitentă cu corticosteroizi sau ACTH (vezi pct. 4.5).

Hiponatremia poate apărea la pacienţii cu edeme, în cazul caniculei. Deficitul de clor este în general uşor şi

nu necesită, de obicei, tratament.

Tiazidele pot scădea excreţia urinară a calciului şi determină creşteri intermitente şi uşoare ale calcemiei. O

creştere marcată a calcemiei poate fi determinată de o hiperparatiroidie mascată. Înaintea efectuării testelor

funcţionale paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.

Tiazidele pot scădea excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina hipomagnezemie.

Teste anti-doping

Hidroclorotiazida din acest medicament poate determina pozitivarea rezultatelor analitice ale testului anti-

doping.

Hipersensibilitate

La pacienţii care utilizează diuretice tiazidice pot apare reacţii de hipersensibilitate, atât în prezenţa, cât şi în

absenţa unui istoric de alergie sau astm bronşic. De asemenea, a fost raportată exacerbarea sau activarea unui

lupus eritematos sistemic.

Atenţionări speciale privind excipienţii produsului

Enap-HL 20 mg/12,5 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest

medicament

4.5 Interacţiuni cu alte alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Maleat de enalapril-Hidroclorotiazidă

Alte antihipertensive

Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului şi

hidroclorotiazidei. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi a altor nitraţi sau a altor vasodilatatoare, poate

scădea suplimentar tensiunea arterială.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-

aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt

hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),

comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Litiu

Utilizarea concomitentă de diuretice, inhibitori ECA şi litiu poate determina toxicitatea litiului, deoarece

enalaprilul şi hidroclorotiazida reduc excreţia litiului. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate

determina creşterea suplimentară a litemiei şi a riscului de toxicitate al litiului, determinat de utilizarea

inhibitorilor ECA.

Utilizarea Enap-HL 20 mg/12,5 mg şi litiu nu este recomandată, însă, dacă asocierea este necesară, se vor

monitoriza cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). Înaintea utilizării medicamentelor

cu litiu trebuie citite instrucţiunile de administrare.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Administrarea îndelungată a antiinflamatoarelor non-steroidiene poate reduce efectul antihipertensiv al

inhibitorilor ECA sau poate scade efectele diuretice, natriuretice şi antihipertensive ale diureticelor.

Totuşi, într-un studiu de farmacologie clinică la pacienti hipertensivi trataţi

cu indometacin sau sulindac concomitent cu enalapril, nu a existat nici o dovadă a

scăderii efectului antihipertensiv al enalaprilului.

Mai mult, la tratamentul concomitent cu AINS (incluzând inhibitori COX-2) şi inhibitori ECA a fost descris

un efect aditiv asupra creşterii potasemiei, iar funcţia renală poate scădea, în special la pacienţii cu funcţie

renală compromisă. Acest efect este, în principiu, reversibil.

Rareori poate apărea insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă (cum este

la vârstnicii sau la pacienţii cu hipovolemie, inclusiv cei cu tratament diuretic).

Maleat de enalapril

Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu

Efectul de scădere al concentraţiilor potasiului, determinat de diureticele tiazidice este de obicei atenuat de

efectul enalaprilului. Potasemia rămâne, de obicei, în limite normale, cu toate că, în studiile clinice cu

enalapril, în câteva cazuri a apărut hiperkaliemie.

Utilizarea diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), sau

suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu potasiu, în special la pacienţii cu disfuncţie renală, poate

determina hiperkaliemie. Dacă, în condiţiile hipokaliemiei, este necesară utilizarea concomitentă a oricărui

medicament menţionat anterior, va fi utilizat cu precauţie sporită şi monitorizare frecventă a potasemiei (vezi

pct. 4.4).

Diuretice (tiazidice sau de ansă)

Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială

la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin

întreruperea diureticului sau creşterea aportului de lichide sau sare.

Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice

Utilizarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresives triciclice şi antipsihotice şi inhibitori ECA

poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Antiacide

Antiacidele pot scădea biodisponibilitatea inhibitorilor ECA.

Simpatomimetice

Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA; pacienţii trebuie să fie

monitorizaţi cu atenţie, pentru obţinerea efectelor dorite.

Alcool etilic

Alcoolul etilic potenţează efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA..

Antidiabetice (hipoglicemiante orale şi insulină)

Studiile de epidemiologie au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi antidiabeticelor

(insuline, hipoglicemiante orale) poate potenţa efectul de scăderea al glicemiei, cu risc de hipoglicemie.

Apariţia acestui fenomen este mai probabilă în primele săptămâni de tratament asociat la pacienţii cu

insuficienţă renală (vezi pct. 4.8). Studiile clinice controlate pe termen îndelungat cu enalapril nu au

confirmat aceste observaţii şi nu exclud utilizarea enalaprilului la pacienţii diabetici. Se recomandă, totuşi,

monitorizarea acestor pacienţi.

Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta-blocante

Enalapril poate fi administrat în siguranţă în asociere cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice),

trombolitice şi beta-blocante.

Aur

La pacienţii în tratament cu preparate injectabile cu aur (aurotiomalat de sodiu) şi administrare concomitentă

de inhibitor ECA, inclusiv enalapril, au fost raportate rareori reacţii nitritoide (cu simptome ca eritem facial,

greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).

Alopurinol, citostatice sau imunodepresive, corticosteroizi sistmici sau procainamidă

Administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de leucopenie.

Ciclosporină

Administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de hiperkaliemie.

Hidroclorotiazidă

Relaxante musculare nedepolarizante

Diureticele tiazidice pot creşte efectul tubocurarinei.

Alcool etilic, barbiturice sau analgezice opioide

Poate apare potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice.

Antidiabetice (orale şi insulină)

Utilizarea concomitentă a antidiabeticelor şi diureticelor tiazidice poate necesita ajustarea dozei

medicamentului antidiabetic.

Colestiramină şi colestipol

Rezinele schimbătoare de ioni pot reduce absorbţia hidroclorotiazidei. Administrarea unor doze unice de

colestiramină sau colestipol reduce absorbţia hidroclorotiazidei din tractul gastrointestinal cu 85% şi,

respectiv, 43%.

Medicamente care cresc intervalul QT (de exemplu, chinidină, procainamidă, amiodaronă, sotalol)

Creşterea riscului de torsadă a vârfurilor.

Glicozide digitalice

Hipokaliemia poate sensibiliza sau creşte răspunsul miocardului la efectele toxice ale digitalei (de exemplu,

creşte iritabilitatea ventriculară).

Corticosteroizi, ACTH

Utilizarea concomitentă cu diureticele tiazidice determină creşterea depleţiei electroliţilor, în particular

determină hipokaliemie.

Diureticele kaliuretice (de exemplu, furosemid), carbenoxolon sau abuzul de laxative

Hidroclorotiazida poate creşte pierderile de potasiu şi/sau magneziu.

Amine presoare (de exemplu, adrenalina)

Tiazidele pot scădea răspunsul la acţiunea aminelor presoare, insă nu într-atât incât sa excludă utilizarea

acestora.

Citostatice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot reduce excreţia renală de citostatice şi potenţează efectul lor mielodepresiv.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Inhibitori ECA

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea

IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai

enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară

creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată

esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu

profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,

tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice

la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate

neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). A apărut

oligohidramnios matern, reprezentand probabil afectarea functiei renale fetale, care poate duce

la contracturi ale membrelor, deformari craniofaciale si hipoplazie pulmonară.

Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a

funcţiei renale şi a craniului.

Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării

hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).

Hidroclorotiazidă

Există date limitate asupra utilizării hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru. Datele

obţinute din studiile cu animale sunt insuficiente.

Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Datorită mecanismului de acţiune farmacologică al

hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea de sarcină poate afecta circulaţia feto-placentară

şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi trombocitopenia.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în cazul edemelor din sarcină, hipertensiunii arteriale gestaţionale şi în

preeclampsie, datorită riscului de scădere al volumului plasmatic şi al perfuziei placentare, fără să prezinte

vreun efect benefic asupra evoluţiei bolii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la femeile gravide, decât

în cazuri rare, când nu se poate efectua alt tratament.

Alăptarea

Enalapril

Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2).

Atât enalaprilul cât şi hidroclorotiazida sunt excretate în laptele uman. Utilizarea tiazidelor în timpul alăptării

a fost asociată cu scăderea sau chiar întreruperea secreţiei de lapte. Pot apărea hipersensibilitate la

medicamente derivate ale sulfonamidei, hipokaliemie sau icter nuclear.

Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Enap-HL 20mg/12,5 mg în

timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită

riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există

suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Enap-HL 20mg/12,5 mg de către mamele

care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi

supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantităţi mici. Tiazidele în doze

mari provoacă diureză intensă şi pot inhiba secreţia de lapte. Nu se recomandă utilizarea de Enap-

HL 20 mg/12,5 mg în timpul alăptării. În cazul în care Enap-HL 20 mg/12,5 mg este utilizat în

timpul alăptării, dozele trebuie să fie cât mai mici posibil.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu există date care să sugereze că asocierea fixă de enalapril şi hidroclorotiazidă afectează capacitatea de a

conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor, trebuie luat în

considerare că, ocazional, pot apare ameţeli şi oboseală (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate individual pentru enalapril şi hidroclorotiazidă în timpul studiilor clinice sau după

punerea pe piaţă a medicamentului sunt:

• Foarte frecvente (≥1/10)
• Frecvente (≥1/100 la <1>
• Mai puţin frecvente (≥1/1000 la <1>
• Rare (≥1/10000 la <1>
• Foarte rare (<1>

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de sisteme de organe:

Tulburări hematologice şi limfatice

• mai puţin frecvente: anemie (inclusiv anemie aplastică şi hemolitică);
• rare: neutropenie, scăderi ale hemoglobinemiei şi hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză,

leucopenie, pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune, mielodepresie.

Tulburări endocrine

• Cu frecvenţă necunoscută: sindrom de secreţie neadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH).

Tulburări metabolice şi de nutriţie

• frecvente: hipokaliemie, creşteri ale colesterolemiei, trigliceridemiei, hiperuricemie;
• mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4), hipomagnezemie, gută*;
• rare: creşterea glicemiei;
• foarte rare: hipercalcemie (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului nervos

• frecvente: cefalee;
• mai puţin frecvente: parestezii, vertij;
• rare: pareză (datorită hipokaliemiei).

Tulburări psihice

• frecvente: depresien, sincopă, disgeuzie;
• mai puţin frecvente: confuţie, somnolenţă, insomnie, nervozitate, scăderea libidoului*;
• rare: vise anormale, tulburări ale somnului.

Tulburări oculare

• foarte frecvente: vedere înceţoşată.

Tulburări acustice şi vestibulare

• mai puţin frecvente: tinitus.

Tulburări cardiace

• foarte frecvente: ameţeli;
• frecvente: tulburări ale ritmului cardiac, angină pectorală, tahicardie;
• mai puţin frecvente: eritem tranzitor, palpitaţii, infarct de miocard posibil secundar hipotensiunii

arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).

Tulburări vasculare

• frecvente: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică;
• mai puţin frecvente: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la

pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4);

• rare: sindrom Raynaud.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

• foarte frecvente: tuse;
• frecvente: dispnee;
• mai puţin frecvente: rinoree, dureri faringiene şi disfonie, bronhospasm/astm bronşic ;
• rare: infiltrate pulmonare, detresă respiratorie (incluzând pneumonie şi edem pulmonar), rinită,

alveolită alergică/pneumonie eozinofilică.

Tulburări gastro-intestinale

• foarte frecvente: greaţă;
• frecvente: diaree, durere abdominală;
• mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, ulcer peptic, flatulenţă*, constipaţie,

anorexie, iritaţie gastrică, xerostomie;

• rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosită;
• foarte rare: angioedem intestinal.

Tulburări hepatobiliare

• rare: insuficienţă hepatică, necroză hepatică (cu potenţial letal), hepatită – fie hepatocelulară sau

colestatică, icter, cholecistită (în particular la pacienţii cu litiază biliară preexistentă).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

• frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (exantem) hipersensibilitate/edem angioneurotic: la nivelul feţei,

extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4).

• mai puţin frecvente: prurit, perspiraţie, urticarie, alopecie;
• rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză toxică epidermică,

purpură, lupus eritematos cutanat, eritrodermie, pemfigus.

A fost raportat un sindrom complex: hipertermie, serozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, ANA

pozitiv, creşterea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), eozinofilie şi leucocitoză. Mai pot apărea

erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

• frecvente: spasme musculare**;
• mai puţin frecvente: artralgie*.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

• mai puţin frecvente: disfuncţie renală, insuficienţă renală, proteinurie;
• rare: oligurie, nefrită interstiţtială.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

• mai puţin frecvente: impotenţă;
• rare: ginecomastie.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

• foarte frecvente: astenie;
• frecvente: toracalgie, fatigabilitate;
• mai puţin frecvente: indispoziţie, hipertermie.

Investigaţii diagnostice

• frecvente: hiperkaliemie, creşterea creatininemiei;
• mai puţin frecvente: creşterea uremiei, hiponatremie;
• rare: creşterea nivelului plasmatic al enzimelor hepatice şi a bilirubinemiei.

*Aceste RA sunt relevante numai pentru doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg.

** Crampele musculare sunt frecvente la doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg; la doza de

hidroclorotiazidă de 6 mg, frecvenţa este mai scăzută (mai puţin frecvente).

Dacă apar reacţii adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de

raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Simptome

Nu există înformaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Enap-HL 20 mg/12,5 mg . Tratamentul

cu Enap-HL 20 mg/12,5 mg trebuie întrerupt şi pacientul trebuie observat cu atenţie. Primele măsuri includ

inducerea emezei şi/sau lavaj gastric, pentru eliminarea imediată a medicamentului ingerat. Tratamentul este

simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale – măsurile generale de corecţie a deshidratării, dezechilibrului

electrolitic şi al hipotensiunii arteriale.

Maleat de enalapril

Simptome

Cel mai frecvent semn al supradozajului este hipotensiunea arterială, care începe la aproximativ şase ore

după ingestia comprimatelor, concomitent cu blocajul sistemului renină-angiotensină, şi stupor. Simptomele

asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot include: şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă

renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După ingestia de 300 mg

şi, respectiv, 440 mg maleat de enalapril au fost raportate concentraţii plasmatice de enalaprilat de 100 şi,

respectiv, 200 ori mai crescute decât dozele terapeutice.

Tratament

Tratamentul recomandat al supradozajului este perfuzia i.v. cu ser fiziologic. Dacă apare hipotensiune

arterială, pacientului trebuie plasat în clinostatism. Dacă este disponibil, se face tratament perfuzabil cu

angiotensină II infusion şi/sau catecolamine i.v.. Dacă ingestia este recentă, se iau măsuri de eliminare ale

maleatului de enalapril (e.g., emeză, lavaj gastric, administrare de absorbanţi şi sulfat de sodiu).

Enalaprilatul, metabolitul activ al enalaprilului poate fi eliminat prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Tratamentul

cu pacemaker este indicat în bradicardia refractară la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele

vitale, electrolitemia şi creatininemia.

Hidroclorotiazidă

Simptome

Semnele şi simptomele cele mai frecvente observate sunt determinate de depleţia electrolitică (hipokaliemie,

hipocloremie, hiponatremie) şi deshidraterea rezultată în urma unei diureze excesive. Dacă a afost

administrată şi digitală, hipokaliemia poate potenţa aritmiile cardiace.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice; codul ATC: C09BA02.

Enalaprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei. În organism este rapid metabolizat în

enalaprilat, care este un inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei.

Principalele efecte ale inhibiţiei enzimei de conversie a angiotensinei sunt: reducerea concentraţiilor

angiotensinei II şi aldosteronului în sângele circulant, inhibiţia activităţii angiotensinei II tisulare, eliberare

crescută de renină, stimularea sistemului vasodepresor kalikrein-kininic, supresia sistemului nervos simpatic

şi creşterea eliberării de prostaglandine şi de factor relaxant din endoteliul vascular.

Astfel, enalaprilul blochează degradarea bradikininei, o peptidă cu potenţial vasodepresor. Totuşi, rolul

bradikininei în cadrul efectelor terapeutice ale enalaprilului rămâne să fie stabilit. În timp ce mecanismul

principal prin care enalaprilul scade tensiunea arterială se crede că este inhibarea sistemului

renină-angiotensină-aldosteron, care joacă un rol major în reglarea tensiunii arteriale, enalaprilul prezintă

efect antihipertensiv chiar la pacienţii cu hipertensiune arterială cu renină scăzută.

Efectul maxim al enalaprilului apare după 6 – 8 ore. Efectul persistă de obicei până la 24 ore, astfel incât se

pot administra 1 – 2 doze/zi.

Hidroclorotiazida este un diuretic şi antihipertensiv care creşte activitatea reninei plasmatice. Cu toate că

enalaprilul administrat în monoterapie are efect antihipertensiv chiar la pacienţii cu hipertensiune cu renină

scăzută, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă la aceşti pacienţi determină o mai mare reducere a

tensiunii arteriale.

Astfel, administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA şi hidroclorotiazidă este rezonabilă atunci când

eficacitatea individuală a medicamentelor nu este suficientă. Această asociere determină un efect terapeutic

mai bun la doze mai scăzute de enalapril şi hidroclorotiazidă şi mai puţine reacţii adverse.

Efectul antihipertensiv al asocierii persistă de obicei până la 24 ore, astfel incât se pot administra 1 – 2

doze/zi.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination

with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan

administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul

pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al

receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D

este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare

sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau

hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,

aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor

angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la

pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu

efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala

cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament

standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat

de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din

cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze

cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în

cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de

interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în

cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Enalapril

Absorbţie

Enalaprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal. Proporţia absorbţiei este de 60% şi absorbţia nu

este afectată de alimente.. Concentraţiile maxime plasmatice apar la 1 oră; după 4 ore, concentraţia scade

rapid. Enalapril este metabolizat în ficat în substanţa activă enalaprilat. Concentraţiile plasmatice maxime de

enalaprilat apar la 3 până la 4 ore după administrarea unei doze orale de enalapril. La subiecţii cu funcţie

renală normală, concentraţiile de enalaprilat la starea de echilibru au apărut în ziua a patra de administrare a

enalaprilului.

Distribuţie

Enalaprilatul este distribuit în majoritatea ţesuturilor organismului, mai ales în plămâni, rinichi şi vasele

sanguine, dar nu şi la nivel cerebral, în concentraţii terapeutice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin

distribuţie este de 4 ore. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50 – 60%.

Enalaprilul şi enalaprilatul traversează bariera placentară şi sunt excretaţi în laptele uman.

Metabolizare

În afară de transformarea în enalaprilat, nu există date despre o metabolizare semnificativă a enalaprilului.

Eliminare

Calea primară de excreţie a enalaprilului este cea renală. Componentele principale eliminate în urină sunt

enalaprilatul (aproximativ 40% din doză) şi enalaprilul, sub formă nemodificată. Excreţia se produce prin

mecanisme combinate: filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Clearance-ul renal al enalaprilului şi

enalaprilatului este de 0,005 ml/s (18 l/oră), şi, respectiv, de 0,00225-0,00264 ml/s (8,1 – 9,5 l/oră). Excreţia

se produce în mai multe faze. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare lung indică o legătură

puternică între enalaprilat şi forma circulantă a enzimei de conversie a angiotensinei. Timpul de înjumătăţire

metabolică al enalaprilatului, după doze repetate de maleat de enalapril, este de 11 ore. Timpul de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enalaprilatului este de 35 ore.

Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia sanguină prin hemodializă sau dializă peritoneală. Clearance-ul

prin hemodializă al enalaprilatului este de 0,63 până la 1,03 ml/s (38 până la 62 ml/min); concentraţiile

pasmatice de enalaprilat după o hemodializă de 4 ore se reduc cu 45 până la 57%.

Hidroclorotiazidă

Absorbţie

Hidroclorotiazida este absorbită mai ales din duoden şi jejunul proximal. Nivelul absorbţiei este de 70% şi

creşte cu încă 10%, dacă hidroclorotiazida este ingerată împreună cu alimentele. Nivelele plasmatice maxime

se ating în 1,5 – 5 ore.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 3 l/kg. Se leagă de proteinele plasmatice în procent de 40%. Se

acumulează de asemenea în eritrocite, printr-un mecanism necunoscut. Hidroclorotiazida penetrează eficient

bariera placentară şi se acumulează în lichidul amniotic. Nivelele hidroclorotiazidei în laptele matern uman

sunt foarte mici.

Metabolizare

Hidroclorotiazidă rămâne mai ales în formă nemetabolizată; mai mult de 95% din hidroclorotiazida

nemetabolizată este eliminată pe cale renală.

Eliminare

Excreţia este rezultatul secreţiei tubulare. Clearance-ul renal al hidroclorotiazidei la subiecţii sănătoşi şi la

pacienţii cu HTA este de aproximativ 5,58 ml/s (335 ml/min). Hidroclorotiazida are un profil de eliminare

bifazic. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 2,5 ore; timpul de înjumătăţire plasmatică

prin eliminare este de 5,6 – 14,8 ore.

Alăptarea

După administrarea unei doze orale unice de de 20 mg, la 5 femei aflate în perioada post-partum, valoarea

medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 μg/L (interval 0,54 până la 5,9 μg/L) la 4 – 6

ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/L (interval 1,2

până la 2,3 μg/L); concentraţiile maxime s-au înregistrat la momente diferite de timp pe o perioadă de 24 ore.

Utilizând date despre concentraţia maximă în lapte, ingestia maximă estimată la unui sugar alimentat

exclusiv la sân ar putea fi de aproximativ 0,16% din doza maternă ajustată în funcţie de greutate. La o femeie

care a luat o doză orală zilnică de enalapril de 10 mg pe zi timp de 11 luni s-a determinat în lapte o

concentraţie maximă de enalapril de 2 μg/L, după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de

enalaprilat de 0,75 μg/L la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţia totală de enalapril şi enalaprilat

măsurată în lapte pe o perioadă de 24 ore a fost de 1,44 μg/L şi respectiv 0,63 μg/L. Concentraţiile de

enalaprilat din lapte au fost nedetectabile (<0,2 μg/L) la 4 ore după administrarea unei doze unice de 5 mg

enalapril la o mamă şi 10 mg la două mame; concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.

Administrarea concomitentă de enalapril şi hidroclorotiazidă nu are efect asupra biodisponibilităţii şi

farmacocineticii substanţelor active luate individual în considerare.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la doze considerate suficient de mari faţă de dozele

maxime la om, ceea ce indică o relevanţă minoră pentru utilizare clinică.

Studiile toxicologice efectuate pe şoareci şi şobolani au demonstrat slaba toxicitate a combinaţiei de enalapril

şi hidroclorotiazidă, comparativ cu maleatul de enalapril, luat singur. Valorile DL orale ale combinaţiei, în

proporţie de 1:2,5, au depăşit 5 g/kg, atât la şoareci, cât şi la şobolani. Administrarea prelungită a

combinaţiei menţionate a produs modificări ale funcţiei renale şi leziuni morfologice ale tractului gastro-

intestinal.

Studii de toxicitate asupra reproducerii după administrarea separată sau în asociere a maleatului de enalapril

şi hidroclorotiazidei au demonstrat efectele fetotoxice ale ambelor substanţe.

Nu s-a demonstrat mutagenitatea asocierii de enalapril şi hidroclorotiazidă. Întrucât nici enalaprilul, nici

hidroclorotiazida, luate separat, nu induc carcinogenitate, acelaşi lucru este de aşteptat şi din partea asocierii

lor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hidrogenocarbonat de sodiu

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Amidon pregelatinizat

Talc

Stearat de magneziu.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 20 comprimate (2 blistere a câte 10 comprimate).

Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 30 comprimate (3 blistere a câte 10 comprimate).

Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 60 comprimate (6 blistere a câte 10 comprimate)

Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 90 comprimate (9 blistere a câte 10 comprimate)

Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 100 comprimate (10 blistere a câte 10 comprimate).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Krka d.d., Novo mesto

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo Mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7906/2015/01-02-03-04-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare – Decembrie 2005

Data reînnoire autorizație – Iunie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2015