Enap H 10 mg/25 mg comprimate

Prospect Enap H 10 mg/25 mg comprimate

Producator: Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Clasa ATC: inhibitori ai ECA şi diuretice, codul ATC: C09BA02

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7904/2015/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Enap H 10 mg/25 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat de Enap H 10 mg/25 mg conţine maleat de enalapril 10 mg, echivalent cu 7,64 mg

enalapril şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Enap H 10 mg/25 mg

lactoză 114,02 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe. Linia mediană

nu este destinată ruperii comprimatului.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale în cazul eşecului terapeutic al monoterapiei cu inhibitori ai enzimei de

conversie a angiotensinei (IECA).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Dozarea medicamentului se bazează în principal pe experienţa clinică în utilizarea maleatului de enalapril.

Adulți

Hipertensiune arterială esențială

Doza uzuală este de un comprimat, o dată pe zi. Dacă este necesar, doza zilnică poate fi crescută la două

comprimate, o dată pe zi.

Pentru majoritatea pacienţilor, administrarea a 20 mg (excepţional 40 mg) enalapril sau 50 mg de

hidroclorotiazidă pe zi este suficientă, de aceea, nu se recomandă o doză mai mare de două comprimate

Enap H 10 mg/25 mg. Dacă nu este obţinut răspunsul terapeutic, se recomandă adăugarea unui al doilea

medicament sau schimbarea tratamentului.

Tratament anterior cu diuretice

După administrarea dozei iniţiale de Enap H 10 mg/25 mg poate apărea hipotensiune arterială simptomatică,

mai ales la pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu, rezultat al unui tratament anterior cu diuretice.

Se recomandă întreruperea terapiei cu diuretic cu cel puţin 2-3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu Enap

H 10 mg/25 mg.

Doze în insuficiența renală

Diureticele tiazidice pot să nu fie adecvate pentru pacienţii cu insuficienţă renală; sunt ineficiente la pacienţii

cu clearance-ul creatininei de 30 ml/min sau mai puţin (insuficienţa renală moderată şi severă). La pacienţii

cu clearance-ul creatininei între 30 ml/min şi 80 ml/min, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză adecvată din

substanţele active, administrate separat.

Utilizare la vârstnici

În studiile clinice, eficacitatea şi tolerabilitatea asocierii maleatului de enalapril şi hidroclorotiazidei au fost

similare la pacienţii hipertensivi tineri şi vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.

Nu există limitări ale duratei tratamentului.

Mod de administrare

Administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la maleat de enalapril, la hidroclorotiazidă, sau la oricare dintre excipienţii

enumeraţi la pct. 6.1.

• Antecedente de edem angioneurotic la administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a

angiotensinei (IECA).

• Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.
• Hipersensibilitate la derivatele de sulfonamidă.
• Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei ≤30 ml/min).
• Anurie.
• Stenoză de arteră renală.
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 ).
• Insuficienţă hepatică severă.
• Administrarea concomitentă a Enap H 10 mg/25 mg cu medicamente care conţin aliskiren este

contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi

pct. 4.5 şi 5.1).

• Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Enap H 10 mg/25 mg nu trebuie inițiat

mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Maleat de enalapril-Hidroclorotiazidă

Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic

Similar altor antihipertensive, la unii pacienţi poate apărea hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este

observată rareori la pacienţi cu hipertensiune arterială necomplicată, însă este probabilă în caz de

dezechilibru hidroelectrolitic (hipovolemie, hiponatremie, alcaloză hipocloremică, hipomagnezemie sau

hipokaliemie) care apare după un tratament anterior cu diuretice, după restricţie de sare, dializă sau diaree

sau vărsături intercurente (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La aceşti pacienţi electrolitemia trebuie determinată la

intervale adecvate.

O atenţie deosebită trebuie acordată tratamentului pacienţilor cu ischemie cardiacă sau boli cerebrovasculare,

deoarece scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct de miocard sau accident vascular

cerebral. La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost

observată hipotensiune arterială simptomatică. Este cel mai probabil ca aceasta să apară la pacienții cu grade

mai severe de insuficiență cardiacă, reflectată prin utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă,

hiponatremie sau insuficiență renală funcțională. La acești pacienți tratamentul trebuie inițiat sub

supraveghere medicală, iar pacienții trebuie urmăriți îndeaproape ori de câte ori doza de Enap H 10 mg/25

mg și/sau diuretic este ajustată. Considerații similare se pot aplica la pacienții cu boală cardiacă ischemică

sau afecțiuni cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate duce la infarct miocardic

sau accident vascular cerebral.

Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul va fi plasat în poziţie culcată, cu capul pe o pernă joasă şi, dacă

este nevoie, se va corecta volumul plasmatic prin perfuzie cu soluţie de ser fiziologic. Hipotensiunea arterială

tranzitorie nu constituie o contraindicaţie a continuării tratamentului. După corectarea presiunii sanguine şi a

volumului plasmatic, terapia poate fi reluată cu doze reduse (eventual doar cu o singură substanță activă).

La unii pacienți cu insuficiență cardiacă, care au o tensiune arterială normală sau mică, o scădere

suplimentară a tensiunii arteriale sistemice poate să apară la utilizarea Enap H 10 mg/25 mg. Acest efect este

previzibil şi, de obicei, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială

devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a tratamentului

cu Enap H 10 mg/25 mg.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau

aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale

(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin

administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului

(vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub

supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor

electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu

nefropatie diabetică.

Insuficienţă renală

S-a raportat apariţia insuficienţei renale asociată tratamentului cu enalapril, în special la pacienţii cu

insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este

diagnosticată prompt şi tratată corespunzător, insuficienţa renală asociată tratamentului cu enalapril este, de

obicei, reversibilă. Enap H 10 mg/25 mg nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-

ul creatininei <80 mlmin şi>30 ml/min) până când doza de enalapril care poate fi administrată în

monoterapie este aceeaşi cu doza prezentă în această asociere (vezi pct. 4.2).

La unii pacienţi hipertensivi fără afectare renală pre-existentă aparentă, a apărut creşterea uremiei şi a

creatininei, în cazul administrării concomitente de enalapril şi diuretic (vezi pct. 4.4). În acest caz,

tratamentul cu Enap H 10 mg/25 mg trebuie întrerupt. Această situaţie poate apărea în caz de stenoză de

arteră renală (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Maleat de enalapril”, „Hipertensiune

arterială renovasculară” la pct. 4.4).

Hiperkaliemie

Asocierea enalaprilului şi a unui diuretic în doză scăzută nu poate exclude apariţia hiperkaliemiei (vezi

„Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Maleat de enalapril”, „Hiperkaliemie” la pct. 4.4).

Litiu

În general, administrarea concomitentă de litiu şi enalapril şi diuretic nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Lactoză

Enap H 10 mg/25 mg conţine mai puţin de 200 mg lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă

la galactoză, deficit total de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să

utilizeze acest medicament.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.

Maleat de enalapril

Stenoză aortică/cardiomiopatie hipertrofică

Similar altor vasodilatatoare, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie

ventriculară stângă şi evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie semnificativă hemodinamic.

Insuficiență a funcției renale

În timpul utilizării enalaprilului a fost raportată insuficienţă renală, mai ales la pacienţii cu insuficienţă

cardiacă severă sau disfuncţie renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este diagnosticată

prompt şi tratată adecvat, insuficienţa renală asociată terapiei cu enalapril este, de obicei, reversibilă (vezi

pct. 4.2 şi „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Maleat de enalapril – Hidroclorotiazidă”,

„Insuficiență a funcției renale” la pct. 4.4).

Hipertensiune renovasculară

La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcţional,

trataţi cu inhibitori ECA, creşte riscul apariţiei hipotensiunii arteriale şi al insuficienţei renale, reversibilă la

întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3). Pierderea funcţiei renale se poate exprima prin modificări uşoare

ale creatininemiei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă și sub

monitorizarea funcţiei renale.

Transplant renal

Nu există experienţă clinică privind administrarea de enalapril la pacienţii cu transplant renal recent. De

aceea, tratamentul cu enalapril nu este recomandat.

Pacienţi hemodializaţi

Utilizarea enalaprilului nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă renală care necesită dializă. La pacienţii

dializaţi cu membrane cu flux înalt (cum este AN 69) şi trataţi concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut

reacţii de hipersensibilitate anafilactoide (edem facial, eritem tranzitoriu, hipotensiune arterială şi dispnee).

De aceea, această asociere trebuie evitată. Dacă hemodializa este necesară, pacientul trebui întâi trecut pe

altă clasă de medicament, adecvată indicaţiei clinice sau trebuie utilizat un alt tip de membrană de dializă.

Insuficiență hepatică

Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu apriţia unui sindrom ce debutează cu icter colestatic sau hepatită

şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi, uneori, spre deces. Mecanismul acestui sindrom este

necunoscut. Pacienţii în tratament cu inhibitori ECA, la care apare icter sau apar creşteri importante ale

concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorului ECA şi să fie

monitorizaţi (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Hidroclorotiazidă”, „Boală hepatică”

la pct. 4.4).

Neutropenie/Agranulocitoză

La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi

anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără factori de risc, neutropenia apare rareori. Enalaprilul

trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, în terapie imunodepresivă,

tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere a acestori factori de risc, în special în cazul unei

disfuncţii renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi dezvoltă infecţii severe care, în unele cazuri, nu

răspund la tratament antibiotic intensiv. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă

monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii sunt sfătuiţi să raporteze orice semn de

infecţie.

Hiperkaliemie

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este, de

obicei, semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru apariția hiperkaliemiei

includ: insuficiența renală, agravarea funcției renale, vârsta (>70 ani), diabetul zaharat, afecțiunile

intercurente, în particular deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică și utilizarea

concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, epleronă, triamteren sau

amilorid), pacienți care iau suplimente alimentare cu potasiu sau înlocuitori de sare cu potasiu, pacienți care

iau medicamente care produc o creștere a potasemiei (de exemplu, heparină, trimetoprim sau cotrimoxazol,

cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și, în special antagoniști ai aldosteronului sau

blocantelor receptorilor de angiotensină). Utilizarea suplimentelor alimentare cu potasiu, a diureticelor care

economisesc potasiul sau a înlocuitorilor de sare cu potasiu, în special la pacienții cu funcție renală alterată,

poate duce la creșterea semnificativă a potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori

fatale. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină ar trebui utilizate

cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, cu monitorizarea nivelului de potasiu seric

și a funcției renale (vezi pct. 4.5).

Hipoglicemie

La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, care încep un tratament cu inhibitor

ECA trebuie monitorizată cu atenţie apariţia hipoglicemiei, în special în primele luni ale utilizării asociate

(vezi „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Hidroclorotiazidă”, „Efecte metabolice şi

endocrine” la pct. 4.4 şi 4.5).

Hipersensibilitate/angioedem

În timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv cu maleat de enalapril,

poate apărea, rareori, angioedemul feţei, al extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Aceste

reacții pot apărea în orice moment al tratamentului. Dacă apare angioedemul, tratamentul cu Enap H

10 mg/25 mg trebuie întrerupt imediat şi pacientul trebuie monitorizat până la vindecare. Pacientul nu trebuie

externat înaintea dispariţiei totale a simptomatologiei. Chiar şi în cazul în care apare numai edem lingual,

fără tulburări respiratorii, pacienţii pot necesita monitorizare prelungită, deoarece tratamentul cu

antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient.

Foarte rar, datorită angiodemului asociat cu edem laringian sau lingual, au fost raportate decese.

Angioedemul laringian poate fi fatal. Angioedemul lingual, glotic sau laringian, care poate determina

obstrucţie respiratorie, trebuie tratat imediat cu adrenalină (administrare subcutanată de 0,3 ml până la 0,5 ml

soluţie de adrenalină 1:1000) şi/sau trebuie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii.

La pacienţii de rasă neagră în tratament cu inhibitori ECA apare o incidenţă crescută de angioedem,

comparativ cu pacienţii de altă rasă. Totuşi, în general, se pare că la persoanele de rasă neagră există un risc

crescut de angioedem.

Pacienţii cu antecedente de angioedem nerelaționat terapiei cu inhibitor ECA prezintă un risc crescut de

angioedem în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, datorită riscului

crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după

ultima doză de enalapril/hidroclorotiazidă. Tratamentul cu enalapril/hidroclorotiazidă nu trebuie inițiat mai

devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de

exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate determina un risc crescut de angioedem

(de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se

recomandă prudență la inițierea tratamentului cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus,

everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA.

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării

Pacienţii care utilizează inhibitori ECA pot avea rareori reacţii alergice cu risc vital (anafilactoide) în timpul

procedurilor de desensibilizare la venin de viespe sau albină. Aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea

temporară a terapiei cu inhibitor ECA înaintea fiecărei proceduri de desensibilizare.

Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei

Rareori, la pacienţii în tratament cu inhibitori ECA pot apărea reacţii alergice anafilactoide, cu risc vital în

timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL afereză) cu sulfat de dextran. Aceste reacţii pot fi

evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA înaintea fiecărei afereze.

Tuse

În timpul tratamentului cu inhibitori ECA poate apărea o tuse persistentă, uscată, neproductivă, care dispare

la întreruperea tratamentului. Aceasta trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.

Intervenţie chirurgicală/anestezie

La pacienţii care suferă o intervenţie chirurgicală majoră sau efectuează o anestezie cu medicamente care

determină hipotensiune arterială, enalaprilul poate bloca secreţia secundară de angiotensină II, datorată

eliberării compensatorii de renină. Dacă în urma acestui mecanism apare hipotensiune arterială, aceasta poate

fi corectată prin expansiune volemică (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie inițiat în timpul sarcinii.

În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o

sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru

utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit

imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Diferenţe etnice

Similar altor inhibitori ai enzinei de conversie a angiotensinei, enalaprilul pare mai putin eficace în scăderea

tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră, comparativ cu cele de altă rasă, posibil datorită prevalenţei

mai mari a stărilor clinice cu renină scăzută la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Hidroclorotiazidă

Insuficienţa funcției renale

Diureticele tiazidice pot fi mai puţin adecvate la pacienţii cu insuficienţă renală; nu sunt eficace la cei cu

valori ale clearance-ului creatininei de 30 ml/min (0,5 ml/s) sau mai puţin (cum sunt în insuficienţă renală

moderată şi severă) (vezi pct. 4.2 şi „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Maleat de enalapril-

Hidroclorotiazidă”, „Disfuncţie renală”; „Maleat de enalapril”, „Insuficiența funcţiei renale” la pct. 4.4).

Enap H 10 mg/25 mg nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei ≤80

ml/min), până când titrarea componentelor individuale demonstrează necesitatea dozelor prezente în

combinație.

Boală hepatică

Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică evolutivă,

deoarece modificări minore ale echilibrului electrolitic pot determina comă hepatică (vezi „Atenţionări şi

precauţii speciale pentru utilizare”, „Maleat de enalapril”, „Insuficienţă hepatică” la pct. 4.4).

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu tiazide poate determina tulburări ale toleranţei la glucoză. Poate fi necesară ajustarea

antidiabeticului, inclusiv a insulinei (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”, „Maleat de

enalapril”, „Pacienţi diabetici” la pct. 4.4).

Terapia cu tiazide poate fi asociată cu creşteri ale colesterolemiei şi trigliceridemiei; totuşi, la utilizarea unor

doze scăzute (12,5 mg) de hidroclorotiazidă, a fost raportat un efect minim sau inexistent. În plus, în studiile

clinice cu 6 mg de hidroclorotiazidă nu au fost raportate efecte clinice semnificative asupra concentraţiilor

plasmatice de glucoză, colesterol, trigliceride, sodiu, magneziu sau potasiu.

La anumiţi pacienţi, terapia cu tiazide poate determina hiperuricemie şi/sau gută. Acest efect asupra

hiperuricemiei pare dependent de doză şi, la doza de 6 mg hidroclorotiazidă, nu este semnificativ clinic. În

plus, enalaprilul poate creşte excreţia urinară de acid uric, în acest mod atenuând efectul hiperuricemic al

hidroclorotiazidei.

Similar oricărui pacient cu terapie diuretică, trebuie determinată periodic electrolitemia, la intervale

adecvate.

Tiazidele (incluzând hidroclorotiazida) pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (hipokalemie,

hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele clinice ale dezechilibrului hidroelectrolitic sunt

xerostomie, sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, durere sau crampe musculare, fatigabilitate

musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale, cum sunt greaţă şi

vărsături.

Cu toate că hipokalemia poate apărea în timpul terapiei cu diuretice tiazidice, administrarea concomitentă de

enalapril poate reduce hipokaliemia indusă de diuretic. Riscul hipokaliemiei este cel mai mare la pacienţii cu

ciroză hepatică, la pacienţii cu diureză intensă, la cei cu aport oral neadecvat de electroliţi şi la pacienţii cu

terapie concomitentă cu corticosteroizi sau ACTH (vezi pct. 4.5).

În caz de caniculă, la pacienţii cu edeme poate apărea hiponatremie. Deficitul de clor este, în general, uşor şi

nu necesită, de obicei, tratament.

Tiazidele pot scădea excreţia urinară a calciului şi determină creşteri intermitente şi uşoare ale calcemiei. O

creştere marcată a calcemiei poate fi determinată de o hiperparatiroidie mascată. Înaintea efectuării testelor

funcţionale paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.

S-a demonstrat că tiazidele cresc excreţia urinară de magneziu, ceea ce poate determina hipomagnezemie.

Teste anti-doping

Hidroclorotiazida din acest medicament poate determina pozitivarea rezultatelor analitice ale testului anti-

doping.

Hipersensibilitate

La pacienţii care utilizează diuretice tiazidice pot apărea reacţii de hipersensibilitate, atât în prezenţa, cât şi în

absenţa unui istoric de alergie sau astm bronşic. De asemenea, a fost raportată exacerbarea sau activarea unui

lupus eritematos sistemic.

Cancer cutanat de tip non-melanom

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC)

[carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea

dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul Național de

Cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru

NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își

examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate

suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri

preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei

protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include

investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții

diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

Toxicitate respiratorie acută

După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave, foarte rare, de toxicitate respiratorie

acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de

câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ

dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de SDRA, trebuie

retras Enap H 10 mg/25 mg și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicată la

pacienții care au prezentat anterior SDRA în urma administrării de hidroclorotiazidă.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune

coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ

scădere a vederii sau durere oculară, cu debut acut, și pot apărea în decurs de câteva ore până la o săptămână

de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea

permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării

medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în considerare

tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot

include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină.

Informaţii importante privind unele componente ale Enap H 10 mg/25 mg

Enap H 10 mg/25 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit

total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Enap H 10 mg/25 mg conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Maleat de enalapril-Hidroclorotiazidă

Alte antihipertensive

Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului şi

hidroclorotiazidei. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi a altor nitraţi sau a altor vasodilatatoare poate

scădea suplimentar tensiunea arterială.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-

aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt

hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),

comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Litiu

Utilizarea concomitentă de diuretice, inhibitori ECA şi litiu poate duce la intoxicaţie cu litiu, deoarece

enalaprilul şi hidroclorotiazida reduc excreţia litiului. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate

determina creşterea suplimentară a litemiei şi a riscului de toxicitate a litiului, determinat de utilizarea

inhibitorilor ECA.

Utilizarea Enap H 10 mg/25 mg şi litiu nu este recomandată, însă, dacă asocierea este necesară, se vor

monitoriza cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). Înainte de utilizare, trebuie

consultată documentaţia de prescriere a preparatelor care conţin litiu.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2)

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei-2

(inhibitori ai COX-2) pot diminua efectul antihipertensiv al unui inhibitor ECA sau efectele diuretice,

natriuretice și antihipertensive ale diureticelor. Prin urmare, efectul antihipertensiv al antagoniştilor

receptorilor angiotensinei II sau al inhibitorilor ECA poate fi diminuat de AINS, inclusiv de inhibitorii

selectivi ai COX-2. Administrarea concomitentă a AINS (inclusiv inhibitorii COX-2) şi a antagoniştilor

receptorilor angiotensinei II sau inhibitorilor ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii potasemiei şi pot

determina deteriorarea funcţiei renale, în special la pacienții cu funcția renală afectată. Aceste efecte sunt, de

obicei, reversibile. Rar, poate să apară insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu afectare a funcţiei

renale (cum sunt vârstnicii şi pacienţii cu depleţie de volum, inclusiv cei care utilizează tratament diuretic).

Prin urmare, această combinaţie trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu funcţia renală afectată.

Maleat de enalapril

Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care conțin

potasiu

Efectul de scădere a concentrațiilor potasiului determinat de diureticele tiazidice este, de obicei, atenuat, de

efectul enalaprilului. Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu

enalapril poate apărea hiperkaliemie.

Diureticele care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente

cu potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu pot duce la hiperkaliemie, în special la pacienții cu

funcție renală afectată. De asemenea, trebuie avut grijă când enalaprilul este administrat concomitent cu alți

agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol),

deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi

amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea enalaprilului cu medicamentele menționate mai sus.

Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă

a potasiului seric (vezi pct. 4.4).

Diuretice (tiazidice sau de ansă)

Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială

la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin

întreruperea diureticului sau creşterea aportului de lichide sau sare.

Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice

Utilizarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresives triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ECA

poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Sacubitril/valsartan

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece crește

riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, temsirolimus, sirolimus, everolimus) și vildagliptin

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de

exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem

(vezi pct. 4.4).

Simpatomimetice

Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA; pacienţii trebuie monitorizaţi

cu atenţie până la obţinerea efectului anticipat.

Alcool

Alcoolul potenţează efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Antidiabetice

Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi antidiabetice

(insuline, hipoglicemiante orale) poate potenţa efectul de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest

fenomen este mai probabil în primele săptămâni de tratament combinat, la pacienţi cu insuficienţă renală

(vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta-blocante

Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă în asociere cu acidul acetilsalicilic (în doze cardiologice), cu

tromboliticele şi beta-blocantele.

Aur

La pacienţii în tratament cu preparate injectabile cu aur (aurotiomalat de sodiu) şi administrare concomitentă

de inhibitor ECA, inclusiv enalapril, au fost raportate rareori reacţii nitritoide (cu simptome ca eritem facial,

greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).

Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)

Pacienții trataţi concomitent cu cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de

hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Ciclosporină

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă

monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Heparină

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă

monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Hidroclorotiazidă

Relaxante musculare nedepolarizante

Diureticele tiazidice pot creşte efectul tubocurarinei.

Alcool, barbiturice sau analgezice opioide

Poate apărea potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice.

Antidiabetice (orale şi insulină)

Utilizarea concomitentă a antidiabeticelor şi diureticelor tiazidice poate necesita ajustarea dozei

medicamentului antidiabetic (vezi pct.4.4 și 4.8).

Rășini de tip colestiramină şi colestipol

Rășinile schimbătoare de anioni pot reduce absorbţia hidroclorotiazidei. Dozele unice de colestiramină sau

colestipol reduc absorbţia hidroclorotiazidei din tractul gastrointestinal cu 85% şi, respectiv, 43%.

Lărgirea intervalului QT (de exemplu, chinidină, procainamidă, amiodaronă, sotalol)

Creşterea riscului de torsadă a vârfurilor.

Glicozide digitalice

Hipokaliemia poate sensibiliza sau creşte răspunsul miocardului la efectele toxice ale digitalei (de exemplu,

creşte iritabilitatea ventriculară).

Corticosteroizi, ACTH

Utilizarea concomitentă cu diureticele tiazidice determină creşterea depleţiei electroliţilor, în particular,

determină hipokaliemie.

Diuretice kaliuretice (de exemplu, furosemid), carbenoxolon sau abuz de laxative

Hidroclorotiazida poate creşte pierderile de potasiu şi/sau magneziu.

Amine presoare (de exemplu, adrenalină)

Tiazidele pot scădea efectul aminelor presoare, însă nu suficient pentru a le exclude din uz (vezi pct.4.5).

Citostatice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot reduce excreţia renală de citostatice şi potenţează efectul lor mielodepresiv.

Copii şi adolescenţi

Studii de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Inhibitori ECA

Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al

doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai

enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară

creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată

esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu

profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.

În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se

începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice

la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate

neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). A apărut

oligohidramnios matern, reprezentând, probabil, afectarea funcţiei renale fetale, care poate duce la

contracturi ale membrelor, deformări craniofaciale şi hipoplazie pulmonară.

Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a

funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat IECA trebuie atent

monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).

Hidroclorotiazidă

Există date limitate asupra utilizării hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru. Datele

obţinute din studiile cu animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Datorită

mecanismului de acţiune farmacologică al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea de

sarcină poate afecta circulaţia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul,

dezechilibrul electrolitic şi trombocitopenia.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în cazul edemelor din sarcină, hipertensiunii arteriale gestaţionale şi în

preeclampsie, datorită riscului de scădere a volumului plasmatic şi al perfuziei placentare, fără să prezinte

vreun efect benefic asupra evoluţiei bolii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la femeile gravide, decât

în cazuri rare, când nu se poate efectua alt tratament.

Alăptarea

Enalapril

Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2).

Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Enap H 10 mg/25 mg în

timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită

riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există

suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Enap H 10 mg/25 mg de către mamele

care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă, iar copilul va fi

supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantităţi mici. Tiazidele care în doze mari provoacă diureză

intensă, pot inhiba secreţia de lapte. Utilizarea Enap H 10 mg/25 mg în timpul alăptării nu este recomandată.

Dacă Enap H 10 mg/25 mg este utilizat în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute cât mai scăzute posibil.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

De regulă, Enap H 10 mg/25 mg nu afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În

cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie luat în considerare faptul că, ocazional, la

utilizarea medicamentului, pot apărea ameţeli şi astenie (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Enap H 10 mg/25 mg este, de obicei, bine tolerat. În studiile clinice, reacțiile adverse au fost, în general,

ușoare și tranzitorii, iar în cele mai multe cazuri, nu au necesitat întreruperea tratamentului.

Cele mai frecvente efecte adverse raportate în timpul studiului clinic cu Enap H 10 mg/25 mg au fost cefalee

și tuse.

Următoarele reacții adverse au fost raportate pentru enalapril/hidroclorotiazidă sau individual, pentru

enalapril sau hidroclorotiazidă, în timpul studiilor clinice sau după punerea pe piață a medicamentului:

• Foarte frecvente (1/10)
• Frecvente (1/100 şi <1>
• Mai puţin frecvente (1/1 000 şi <1>
• Rare (1/10000 şi <1>
• Foarte rare (<1>
• Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Frecvenţa reacţiilor adverse pe aparate, sisteme şi organe:

Tulburări hematologice şi limfatice

• mai puţin frecvente: anemie (inclusiv anemie aplastică şi hemolitică);
• rare: neutropenie, scăderi ale hemoglobinemiei şi hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză,

leucopenie, pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune, mielodepresie.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

• cu frecvenţă necunoscută: cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom

cu celule scuamoase) 1.

Tulburări endocrine

• cu frecvenţă necunoscută: sindrom de secreţie neadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH).

Tulburări metabolice şi de nutriţie

• frecvente: hipokaliemie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de colesterol, trigliceride,

hiperuricemie;

• mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4), hipomagnezemie, gută**;
• rare: creşterea glicemiei;
• foarte rare: hipercalcemie (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului nervos

• frecvente: cefalee;
• mai puţin frecvente: parestezii, vertij;
• rare: pareză (datorită hipokaliemiei).

Tulburări psihice

• frecvente: depresie, sincopă, disgeuzie;
• mai puţin frecvente: confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozitate, scăderea libidoului**;
• rare: vise anormale, tulburări ale somnului.

Tulburări oculare

• foarte frecvente: vedere înceţoşată;
• cu frecvență necunoscută: efuziune coroidiană.

Tulburări acustice şi vestibulare

• mai puţin frecvente: tinitus.

Tulburări cardiace

• foarte frecvente: ameţeli;
• frecvente: tulburări ale ritmului cardiac, angină pectorală, tahicardie;
• mai puţin frecvente: eritem tranzitor, palpitaţii, infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii

arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).

Tulburări vasculare

• frecvente: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică;
• mai puţin frecvente: accident vascular cerebral*, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la

pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4);

• rare: sindrom Raynaud.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

• foarte frecvente: tuse;
• frecvente: dispnee;
• mai puţin frecvente: rinoree, dureri faringiene şi disfonie, bronhospasm/astm bronşic;
• rare: infiltrate pulmonare, detresă respiratorie (incluzând pneumonie şi edem pulmonar), rinită,

alveolită alergică/pneumonie eozinofilică;

• sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi punctul 4.4).

Tulburări gastro-intestinale

• foarte frecvente: greaţă;
• frecvente: diaree, durere abdominală;
• mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, ulcer peptic, flatulenţă**, constipaţie,

anorexie, iritaţie gastrică, xerostomie;

• rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosită;
• foarte rare: angioedem intestinal.

Tulburări hepatobiliare

• rare: insuficienţă hepatică, necroză hepatică (cu potenţial letal), hepatită – fie hepatocelulară sau

colestatică, icter, colecistită (în particular, la pacienţii cu litiază biliară preexistentă).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

• frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (exantem), hipersensibilitate/edem angioneurotic: la nivelul

feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4);

• mai puţin frecvente: prurit, perspiraţie, urticarie, alopecie;
• rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză toxică epidermică,

purpură, lupus eritematos cutanat, eritrodermie, pemfigus.

A fost raportat un sindrom complex: hipertermie, serozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, ANA

pozitiv, creşterea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), eozinofilie şi leucocitoză. Mai pot apărea

erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

• frecvente: spasme musculare†;
• mai puţin frecvente: artralgie**.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

• mai puţin frecvente: disfuncţie renală, insuficienţă renală, proteinurie;
• rare: oligurie, nefrită interstiţială.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

• mai puţin frecvente: impotenţă;
• rare: ginecomastie.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

• foarte frecvente: astenie;
• frecvente: toracalgie, fatigabilitate;
• mai puţin frecvente: indispoziţie, hipertermie.

Investigaţii diagnostice

• frecvente: hiperkaliemie, creşterea creatininemiei;
• mai puţin frecvente: creşterea uremiei, hiponatremie;
• rare: creşterea nivelului plasmatic al enzimelor hepatice şi a bilirubinemiei.

* Incidența este comparabilă la grupul placebo și grupurile de control active din studiile clinice.

**Numai pentru doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg.

† Crampele musculare sunt frecvente la doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg; la doza de 6 mg,

frecvenţa este mai scăzută (mai puţin frecvente).

1Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost

observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Dacă apar reacţii adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 – RO

e-mail: [email protected]

website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Nu există înformaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Enap H 10 mg/25 mg. Tratamentul cu

Enap H 10 mg/25 mg trebuie întrerupt şi pacientul trebuie observat cu atenţie. Primele măsuri includ

inducerea emezei şi/sau lavaj gastric pentru eliminarea imediată a medicamentului ingerat. Tratamentul este

simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale – măsurile generale de corecţie a deshidratării, dezechilibrului

electrolitic şi a hipotensiunii arteriale.

Maleat de enalapril

Simptome

Cel mai frecvent semn al supradozajului este hipotensiunea arterială, care începe la aproximativ şase ore

după ingestia comprimatelor, concomitent cu blocajul sistemului renină-angiotensină, şi stupor. Simptomele

asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot include: şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă

renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După ingestia de 300 mg

şi, respectiv, 440 mg maleat de enalapril au fost raportate concentraţii plasmatice de enalaprilat de 100 şi,

respectiv, 200 ori mai crescute decât dozele terapeutice.

Tratament

Tratamentul recomandat al supradozajului este perfuzia i.v. cu ser fiziologic. Dacă apare hipotensiune

arterială, pacientul trebuie plasat în clinostatism. Dacă este disponibil, se face tratament perfuzabil cu

angiotensină II şi/sau catecolamine i.v. Dacă ingestia este recentă, se iau măsuri de eliminare ale maleatului

de enalapril (e.g., emeză, lavaj gastric, administrare de absorbanţi şi sulfat de sodiu).

Enalaprilatul, metabolitul activ al enalaprilului, poate fi eliminat prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Terapia cu

pacemaker este indicată în bradicardia refractară la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale,

electrolitemia şi creatininemia.

Hidroclorotiazidă

Simptome

Semnele şi simptomele cele mai frecvente observate sunt determinate de depleţia electrolitică (hipokaliemie,

hipocloremie, hiponatremie) şi deshidraterea rezultată în urma unei diureze excesive. Dacă a fost

administrată şi digitală, hipokaliemia poate potenţa aritmiile cardiace.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice, codul ATC: C09BA02

Maleat de enalapril

Enalaprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei. În organism este rapid metabolizat în

enalaprilat, care este un inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei.

Principalele efecte ale inhibiţiei enzimei de conversie a angiotensinei sunt: reducerea concentraţiilor

angiotensinei II şi aldosteronului în sângele circulant, inhibiţia activităţii angiotensinei II tisulare, eliberarea

crescută de renină, stimularea sistemului vasodepresor kalikrein-kininic, supresia sistemului nervos simpatic

şi creşterea eliberării de prostaglandine şi de factor relaxant din endoteliul vascular.

Enalaprilul blochează astfel degradarea bradikininei, o peptidă potenţial vasodilatatoare. Totuşi, rolul

bradikininei în efectele terapeutice ale enalaprilului nu sunt încă stabilite. Cu toate că mecanismul prin care

enalaprilul scade tensiunea arterială se crede a fi supresia primară a sistemului renină-angiotensină-

aldosteron, care joacă un rol major în reglarea tensiunii arteriale, enalaprilul exercită efect antihipertensiv şi

la pacienţii cu hipertensiune arterială cu renină scăzută.

Efectul maxim al enalaprilului apare după 6 – 8 ore. Efectul persistă, de obicei, până la 24 ore, astfel încât se

pot administra 1 – 2 doze/zi.

Maleat de enalapril – hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida este un diuretic şi antihipertensiv care creşte activitatea reninei plasmatice.

Cu toate că enalaprilul administrat în monoterapie are efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu

hipertensiune arterială cu renină scăzută, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă la aceşti pacienţi

duce la o reducere mai mare a tensiunii arteriale.

Administrarea concomitentă a unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi a hidroclorotiazidei

este indicată atunci când administrarea separată a fiecărui medicament în parte nu este destul de eficientă.

Această asociere face posibil un efect terapeutic mai bun la doze mai mici de enalapril şi hidroclorotiazidă,

cu mai puţine reacţii adverse.

Efectul antihipertensiv al asocierii persistă până la 24 ore, astfel încât se pot administra 1 – 2 doze/zi.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination

with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare efectuat cu telmisartan

administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat efectuată de Departamentul

pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al

receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D

este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare

sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau

hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,

aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, şi pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor

angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la

pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu

efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala

cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament

standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat

de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din

cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze

cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în

cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de

interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în

cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Cancer cutanat de tip non-melanom

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și

NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de

BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și, respectiv,

172 462. Dozele mari de HCTZ (≥50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %:

1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68- 4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză

cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între

cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații

de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o

relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-

4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000

mg) (vezi și pct. 4.4).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Enalaprilul administrat oral este absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime de enalapril fiind atinse

după o oră. Pe baza cantităţii regăsite în urină, absorbţia enalaprilului administrat oral este de aproximativ

60%. După absorbție, enalaprilul oral este rapid și extensiv hidrolizat la enalaprilat, un inhibitor puternic al

enzimei de conversie a angiotensinei. Concentrațiile plasmatice maxime de enalaprilat apar 3 până la 4 ore

după administrarea unei doze orale de maleat de enalapril. Principalele componente din urină sunt

enalaprilatul, reprezentând aproximativ 40% din doză, și enalapril nemodificat. Cu excepția conversiei la

enalaprilat, nu există nici o dovadă de metabolizare semnificativă a enalaprilului. Profilul concentrației serice

de enalaprilat prezintă o fază terminală prelungită, aparent asociată cu legarea la ACE. La subiecții cu funcție

renală normală, concentrațiile plasmatice de enalaprilat la starea de echilibru au fost atinse în ziua a patra a

administrării de enalapril. Absorbția de maleat de enalapril administrat pe cale orală nu este influențată de

prezența alimentelor în tractul gastro-intestinal. Gradul de absorbție și de hidroliză ale enalaprilului sunt

similare pentru diferitele doze din intervalul terapeutic recomandat.

Distribuţie

Studiile efectuate la câini indică faptul că enalaprilul traversează în cantitate mică bariera hematoencefalică,

sau deloc; enalaprilatul nu se distribuie în creier. Enalaprilul traversează bariera placentară, dar nu trece

bariera hematoencefalică.

Metabolizare

În afară de conversia enalapril – enalaprilat, nu se evidenţiază o metabolizare semnificativă a enalaprilului.

Hidroclorotiazida nu este metabolizată, dar este eliminată rapid prin rinichi.

Eliminare

Excreţia enalaprilului este, în principal, pe cale renală. Principalele componente din urină sunt enalaprilatul

(aproximativ 40% din doză) şi enalaprilul sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru

enalaprilat după administrarea unor doze multiple de maleat de enalapril administrat pe cale orală este de

11 ore. Timpul de înjumătățire prin eliminare al enalaprilatului este de 35 de ore. Atunci când concentrațiile

plasmatice de hidroclorotiazidă au fost urmărite timp de cel puțin 24 de ore, s-a observat că timpul de

înjumătățire plasmatică variază între 5,6 și 14,8 ore. Hidroclorotiazida nu este metabolizată, dar este

eliminată rapid prin rinichi. Cel puțin 61% din doza orală este eliminată nemodificată în decurs de 24 de ore.

Insuficiență renală

Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia generală prin hemodializă.

Alăptarea

După administrarea unei doze orale unice de de 20 mg, la cinci femei aflate în perioada post-partum,

valoarea medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 μg/l (interval 0,54 până la 5,9 μg/l)

la 4 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/l (interval

1,2 până la 2,3 μg/l); concentraţiile maxime s-au înregistrat la momente diferite de timp pe o perioadă de

24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, ingestia maximă estimată a unui sugar

alimentat exclusiv la sân ar putea fi de aproximativ 0,16% din doza maternă, ajustată în funcţie de greutate.

La o femeie care a luat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat în lapte o

concentraţie maximă de enalapril de 2 μg/l, după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de

enalaprilat de 0,75 μg/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţia totală de enalapril şi enalaprilat

măsurată în lapte pe o perioadă de 24 de ore a fost de 1,44 μg/l şi, respectiv, 0,63 μg/l. Concentraţiile de

enalaprilat din lapte au fost nedetectabile (<0,2 μg/l) la 4 ore după administrarea unei doze unice de 5 mg

enalapril la o mamă şi 10 mg la două mame; concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.

Relația farmacocinetică/farmacodinamie

Administrarea concomitentă a enalaprilului şi a hidroclorotiazidei nu are efect asupra biodisponibilităţii şi

farmacocineticii medicamentelor, luate separat.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la concentraţii considerate mult în exces faţă de dozele

maxime recomandate la om, ceea ce prezintă o relevanţă clinică scăzută.

Studiile toxicologice efectuate pe şoareci şi şobolani au demonstrat slaba toxicitate a combinaţiei de enalapril

şi hidroclorotiazidă, comparativ cu maleatul de enalapril, luat singur. Valorile DL orale ale combinaţiei, în

proporţie de 1:2,5, au depăşit 5 g/kg, atât la şoareci, cât şi la şobolani. Administrarea prelungită a

combinaţiei menţionate a produs modificări ale funcţiei renale şi leziuni morfologice ale tractului gastro-

intestinal.

Studii de toxicitate asupra reproducerii după administrarea separată sau în asociere a substanţelor active au

demonstrat efectele fetotoxice ale maleatului de enalapril şi hidroclorotiazidei, administrate fie separat, fie în

combinație.

Nu s-a demonstrat mutagenitatea asocierii de enalapril şi hidroclorotiazidă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hidrogenocarbonat de sodiu

Galben de chinolină (E 104)

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Amidon pregelatinizat

Talc

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere din Al/OPA-Al-PVC a câte 10 comprimate

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7904/2015/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2024