Prospect Ecbirio 0,3 mg/5 mg/ml picături oftalmice, soluţie
Producator: SIFI S.p.A.
Clasa ATC: preparate oftalmologice, beta-blocante, codul ATC: S01ED51
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15698/2024/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ecbirio 0,3 mg/5 mg/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie conţine bimatoprost 0,3 mg şi timolol 5 mg (sub formă de maleat de timolol 6,83 mg).
Fiecare flacon conține 3 ml de soluție.
Excipient cu efect cunoscut: fosfați
Fiecare ml de soluție conține fosfați 1,4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie.
Soluție limpede și incoloră.
pH: 6,8 – 7,6
Osmolalitate: 270 – 320 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Reducerea presiunii intraoculare (PIO) la pacienţii adulţi cu glaucom cu unghi deschis sau cu hipertensiune
oculară care nu răspund suficient la beta-blocante sau la analogi de prostaglandină cu administrare topică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Scheme terapeutice recomandate la adulţi (inclusiv la vârstnici)
Doza recomandată este de o picătură Ecbirio în ochiul afectat (ochii afectaţi) o dată pe zi, administrată
dimineaţa sau seara. Doza trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi.
Informaţiile din literatura existentă privind bimatoprost/timolol (formă farmaceutică multidoză) sugerează
faptul că administrarea dozei seara poate fi mai eficientă în scăderea PIO decât administrarea dozei
dimineaţa. Cu toate acestea, atunci când se recomandă administrarea dozei dimineaţa sau seara, trebuie luat
în considerare gradul de complianţă (vezi pct. 5.1).
Dacă a fost omisă o doză, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză planificată. Doza nu trebuie să
depăşească o picătură pe zi în ochiul afectat (ochii afectaţi).
Insuficienţă renală şi hepatică
Nu s-a studiat utilizarea Ecbirio la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. De aceea, se recomandă
prudenţă în tratarea acestor pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Ecbirio la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt
disponibile date.
Mod de administrare
Doar pentru administrare oftalmică.
Absorbţia sistemică se reduce prin utilizarea ocluziei nazolacrimale sau prin închiderea pleoapelor timp de
2 minute. Acest lucru poate duce la o scădere a incidenței reacţiilor adverse sistemice şi la o creştere a
activităţii locale.
Dacă se utilizează mai mult de un medicament oftalmic cu acţiune topică, fiecare trebuie instilat la un
interval de minim 5 minute.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Hiperreactivitate bronşică, inclusiv astm bronşic sau antecedente de astm bronşic, afecţiuni pulmonare
obstructive cronice severe.
• Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de gradul doi sau
trei, în absenţa unui stimulator cardiac. Insuficienţă cardiacă simptomatică, şoc cardiogen.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar altor medicamente oftalmice administrate local, substanţele active (bimatoprost/ timolol) din Ecbirio
se pot absorbi sistemic. Nu s-a observat nicio intensificare a absorbţiei sistemice a substanţelor active
individuale în cazul utilizării bimatoprost/timolol (formă farmaceutică multidoză).
Din cauza componentei cu activitate beta-adrenergică, timolol, pot să apară aceleaşi tipuri de reacţii adverse
cardiovasculare, pulmonare, precum şi alte reacţii adverse observate în cazul administrării sistemice de beta-
blocante. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât
în cazul administrării sistemice. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.
Tulburări cardiace
Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (de exemplu coronaropatii, angină Prinzmetal şi insuficienţă cardiacă)
şi cei care utilizează terapie hipotensoare cu beta-blocante trebuie evaluaţi atent şi trebuie luat în considerare
tratamentul cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru
evidenţierea semnelor de agravare a acestor afecţiuni şi de apariţie a reacţiilor adverse.
Din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu bloc
cardiac de gradul întâi.
Tulburări vasculare
Pacienţii cu tulburări ale circulaţiei periferice severe (şi anume forme severe ale bolii Raynaud sau ale
sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu precauţie.
Tulburări respiratorii
În urma utilizării anumitor beta-blocante cu administrare oftalmică s-au raportat reacţii adverse respiratorii,
inclusiv reacţii adverse letale provocate de bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic.
Ecbirio trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boli pulmonare obstructive cronice (BPOC)
uşoare/moderate şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.
Tulburări endocrine
Medicamentele blocante beta-adrenergice trebuie administrate cu precauţie la pacienţii predispuşi la episoade
spontane de hipoglicemie sau la pacienţii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca
semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.
Beta-blocantele pot masca şi semnele hipertiroidismului.
Afecţiuni ale corneei
Beta-blocantele cu administrare oftalmică pot determina xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni ale corneei
trebuie trataţi cu precauţie.
Alte beta-blocante
Efectul asupra presiunii intraoculare sau reacţiile cunoscute de blocare sistemică a receptorilor beta-
adrenergici pot fi accentuate când timololul este administrat pacienţilor care utilizează deja un beta-blocant
cu administrare sistemică. Răspunsul acestor pacienţi trebuie urmărit cu atenţie. Nu este recomandată
administrarea locală a două blocante ale receptorilor beta-adrenergici (vezi pct. 4.5).
Reacţii anafilactice
Este posibil ca în timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau de reacţii
anafilactice severe la o varietate de alergeni să reacţioneze mai rapid la contactul repetat cu aceşti alergeni şi
să nu răspundă la doza uzuală de adrenalină utilizată în tratamentul reacţiilor
anafilactice.
Dezlipire de coroidă
Dezlipirea coroidei a fost raportată în cazul administrării tratamentului (de exemplu timolol, acetazolamidă)
de diminuare a umorii apoase, după procedurile de filtrare.
Anestezie în cadrul intervenţiilor chirurgicale
Preparatele oftalmologice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale beta-agoniştilor, de exemplu ale
adrenalinei. Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientul utilizează timolol.
Hepatic
La pacienţii cu antecedente de afecţiuni hepatice uşoare sau cu valori anormale ale alanin aminotransferazei
(ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi/sau bilirubinemiei la momentul inițial, nu s-au raportat reacţii
adverse asupra funcţiei hepatice pe durata a 24 luni de tratament cu bimatoprost sub formă de picături
oftalmice. Nu se cunosc reacţii adverse ale timololului administrat oftalmic asupra funcţiei hepatice.
Ocular
Înaintea iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii de periorbitopatie asociată
analogilor de prostaglandine (PAP) şi pigmentare accentuată a irisului, deoarece acestea au fost observate în
timpul tratamentului cu bimatoprost și bimatoprost/timolol. Unele din aceste modificări pot avea caracter
permanent şi pot duce la modificări ale câmpului vizual şi diferenţe de aspect între ochi, atunci când este
tratat doar un singur ochi (vezi pct. 4.8).
S-a raportat apariţia edemului macular, inclusiv edemul macular cistoid, după tratamentul cu
bimatoprost/timolol (formă farmaceutică multidoză). De aceea, Ecbirio trebuie utilizat cu prudenţă la
pacienţii cu afachie, la pacienţii cu pseudoafachie cu ruptură de capsulă posterioară a cristalinului sau la
pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru edem macular (de exemplu intervenţie chirurgicală intraoculară,
ocluzii venoase retiniene, afecţiuni oculare inflamatorii şi retinopatie diabetică).
Ecbirio trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu inflamaţie intraoculară activă (de exemplu uveită),
deoarece inflamaţia se poate exacerba.
Piele
Există posibilitatea creşterii părului în zonele în care soluţia Ecbirio vine în mod repetat în contact cu
suprafaţa pielii. Prin urmare, este important ca Ecbirio să fie administrat conform instrucţiunilor şi să se evite
ca acesta să curgă pe obraz sau pe alte zone ale pielii.
Alte afecţiuni
Nu s-a studiat utilizarea bimatoprost/timolol la pacienţii cu afecţiuni oculare inflamatorii, glaucom
neovascular, glaucom inflamator, glaucom cu unghi închis, glaucom congenital sau glaucom cu unghi îngust.
În studiile efectuate cu bimatoprost 0,3 mg/ml la pacienţii cu glaucom sau hipertensiune oculară, s-a
demonstrat că expunerea mai frecventă a ochiului la mai mult de o doză de bimatoprost pe zi poate diminua
efectul de scădere a presiunii intraoculare. Pacienţii care utilizează Ecbirio împreună cu alţi analogi de
prostaglandine trebuie să fie monitorizaţi pentru modificări ale presiunii intraoculare.
Pacienții cu antecedente de hipersensibilitate de contact la argint nu trebuie să utilizeze medicamentul,
întrucât picăturile eliberate pot conține urme de argint.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile folosind o combinaţie fixă bimatoprost/timolol.
Când se administrează soluţii oftalmice beta-blocante concomitent cu blocante ale canalelor de calciu,
guanetidină, blocante ale receptorilor beta-adrenergici, parasimpatomimetice, antiaritmice (inclusiv
amiodaronă) şi glicozide digitalice administrate oral, există posibilitatea apariţiei de efecte adverse aditive,
având ca rezultat hipotensiune arterială şi/sau bradicardie accentuată.
În timpul tratamentului concomitent cu inhibitori ai CYP2D6 (de exemplu chinidină, fluoxetină, paroxetină)
şi timolol a fost raportată blocarea sistemică accentuată a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu scăderea
frecvenţei cardiace, deprimare cardiacă).
În urma utilizării concomitente a beta-blocantelor oftalmice şi a adrenalinei (epinefrină) a fost raportată
ocazional midriază.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea combinaţiei fixe bimatoprost/timolol la gravide. Ecbirio
nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Pentru a reduce
absorbţia sistemică vezi pct. 4.2.
Bimatoprost
Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind expunerea la medicament în timpul sarcinii. Studiile la
animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze materno-toxice mari (vezi pct. 5.3).
Timolol
Studiile epidemiologice nu au evidenţiat niciun efect teratogen, dar au pus în evidenţă un risc de întârziere a
creşterii intrauterine când beta-blocantele se administrează pe cale orală. În plus, atunci când beta-blocantele
s-au administrat până în momentul naşterii, la nou-născuţi s-au observat semne şi simptome de blocare a
receptorilor beta-adrenergici (de exemplu bradicardie, hipotensiune arterială, detresă respiratorie şi
hipoglicemie). În cazul administrării de bimatoprost/timolol până în momentul naşterii, nou-născuţii trebuie
monitorizaţi atent în primele zile de viaţă. Studiile cu timolol la animale au evidenţiat toxicitate asupra
funcţiei de reproducere la doze semnificativ mai mari decât cele utilizate în practica clinică (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Timolol
Beta-blocantele se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol din picăturile
oftalmice este puţin probabilă prezenţa în laptele uman a unei cantităţi suficiente care să producă simptome
clinice de blocare a receptorilor beta-adrenergici la sugari. Pentru a reduce absorbţia sistemică vezi pct. 4.2.
Bimatoprost
Nu se cunoaşte dacă bimatoprostul se excretă în laptele uman, dar se excretă în laptele femelelor de şobolan.
Ecbirio nu trebuie utilizat de femeile care alăptează.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele Ecbirio asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ecbirio are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Similar
oricărui tratament oftalmic, dacă prezintă tulburări de vedere temporare în momentul instilării, pacientul
trebuie să aştepte până când vederea redevine clară, înainte de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Bimatoprost/timolol
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice cu bimatoprost/timolol în formă farmaceutică unidoză s-au
limitat la cele raportate anterior, referitoare fie la administrarea de bimatoprost/timolol în formă farmaceutică
multidoză, fie la administrarea substanțelor active bimatoprost sau timolol în monoterapie. În studiile clinice
nu s-au observat reacţii adverse noi specifice pentru bimatoprost/timolol în formă farmaceutică unidoză.
Majoritatea reacţiilor adverse raportate în studiile clinice cu bimatoprost/timolol în formă farmaceutică
unidoză au fost oculare, uşoare ca severitate şi niciuna nu a fost gravă. Pe baza datelor dintr-un studiu cu
durata de 12 săptămâni efectuat cu bimatoprost/timolol în formă farmaceutică unidoză administrat o dată pe
zi, reacţia adversă cel mai frecvent raportată, la aproximativ 21% dintre pacienţi, a fost hiperemia
conjunctivală (în general minimă spre uşoară şi considerată a avea un caracter non-inflamator), necesitând
întreruperea tratamentului la 1,4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse sub formă de tabel
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse care au fost raportate în timpul studiilor clinice cu ambele formele
farmaceutice de bimatoprost/timolol (unidoză și multidoză) (în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii) sau în perioada de după punerea pe piaţă.
Frecvenţa reacţiilor adverse posibile prezentate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 şi <1>
Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1>
Rare ≥1/10000 şi <1>
Foarte rare <1 >
Cu frecvenţă necunoscută Frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile
Tabelul 1
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului Cu frecvenţă necunoscută reacţii de hipersensibilitate,
imunitar inclusiv semne sau simptome
de dermatită alergică,
angioedem, alergie oculară
Tulburări psihice Cu frecvenţă necunoscută insomnie 2, coşmaruri 2
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente cefalee
Cu frecvenţă necunoscută disgeuzie 2, ameţeli
Tulburări oculare Foarte frecvente hiperemie
conjunctivală,periorbitopatie
asociată analogilor de
prostaglandine
Frecvente cheratită punctiformă, eroziune
corneeană 2, senzaţie de
arsură 2, iritație conjunctivală 1,
prurit ocular, senzaţie de
înţepătură la nivelul ochiului 2,
senzaţie de corp străin,
xeroftalmie, eritem palpebral,
dureri oculare, fotofobie,
secreţii oculare, tulburări de
vedere 2, prurit palpebral,
diminuare a acuităţii vizuale 2,
blefarită 2, edem palpebral,
iritaţie la nivel ocular, lăcrimare
în exces, creştere a genelor.
Mai puţin frecvente irită 2, edem conjunctival 2,
durere palpebrală 2, senzație
anormală la nivelul ochiului 1,
astenopie, trichiazis 2,
hiperpigmentare a irisului 2,
retracţie a pleoapelor 2,
modificări ale culorii genelor
(închidere la culoare) 1
Cu frecvenţă necunoscută edem macular cistoid 2,
tumefiere oculară, vedere
înceţoşată 2
Tulburări cardiace Cu frecvenţă necunoscută bradicardie
Tulburări respiratorii, toracice Frecvente rinită2
şi mediastinale Mai puţin frecvente dispnee
Cu frecvenţă necunoscută bronhospasm (predominant la
pacienţii cu afecţiuni
bronhospastice preexistente) 2,
astm bronșic
Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente pigmentare palpebrală2,
ţesutului subcutanat hirsutism2, hiperpigmentare a
pielii (periocular)
Cu frecvenţă necunoscută alopecie2,
Tulburări generale şi la nivelul Cu frecvenţă necunoscută oboseală
locului de administrare
1 reacții adverse observate numai la bimatoprost/timolol în forma farmaceutică fără conservanți
2 reacții adverse observate numai la bimatoprost/timolol în forma farmaceutică cu conservant (clorură de
benzalconiu)
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Periorbitopatie asociată analogilor de prostaglandine (PAP)
Analogii de prostaglandine, inclusiv Ecbirio, pot induce modificări lipodistrofice periorbitale, care pot duce
la adâncirea şanţului palpebral, ptoză, enoftalmie, retracţie palpebrală, involuţie a dermatocalaziei şi
expunere a sclerei în partea inferioară a ochiului. De obicei, modificările sunt uşoare, pot apărea cel mai
devreme la o lună după iniţierea tratamentului cu Ecbirio şi pot cauza afectarea câmpului vizual, chiar şi în
absenţa recunoaşterii acestora de către pacient. PAP este, de asemenea, asociată cu hiperpigmentare sau
modificare a culorii pielii în zona perioculară şi cu hipertricoză. S-a observat că toate modificările sunt
parţial sau complet reversibile la întreruperea tratamentului sau la trecerea la tratamente alternative.
Hiperpigmentarea irisului
Este posibil ca pigmentarea accentuată a irisului să fie permanentă. Modificarea pigmentării este cauzată mai
degrabă de conţinutul crescut de melanină din melanocite, decât de creşterea numărului de melanocite.
Efectele pe termen lung ale pigmentării accentuate a irisului nu sunt cunoscute. Modificările de culoare ale
irisului observate în cazul administrării oftalmice a bimatoprost pot să nu fie vizibile timp de mai multe luni
sau ani. În mod caracteristic, pigmentaţia brună din jurul pupilei se extinde concentric spre periferia irisului
şi întregul iris sau o parte a acestuia poate deveni brun mai închis. Nici nevii şi nici pistruii irisului nu par să
fie afectaţi de tratament. După 12 luni, incidenţa hiperpigmentării irisului în cazul administrării de
bimatoprost 0,1 mg/ml picături oftalmice, soluţie a fost de 0,5%. După 12 luni, incidenţa în cazul
administrării de bimatoprost 0,3 mg/ml picături oftalmice, soluţie a fost de 1,5% şi nu a crescut după 3 ani de
tratament.
Similar altor medicamente oftalmice administrate local, bimatoprost/timolol se absoarbe în circulaţia
sistemică. Absorbţia timololului poate provoca reacţii adverse similare celor observate în cazul beta-
blocantelor administrate sistemic. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice
oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a reduce absorbţia sistemică vezi
pct. 4.2.
Reacţiile adverse suplimentare care s-au observat după administrarea în monoterapie a fiecăreia dintre
substanţele active (bimatoprost sau timolol) şi care sunt probabil să apară şi după administrarea de
bimatoprost/timolol sunt prezentate mai jos în Tabelul 2:
Tabelul 2
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului imunitar reacţii alergice sistemice, inclusiv anafilaxie 1
Tulburări metabolice şi de nutriţie hipoglicemie 1
Tulburări psihice depresie 1, amnezie 1, halucinaţie 1
Tulburări ale sistemului nervos sincopă 1, accident vascular cerebral 1, accentuare a
semnelor şi simptomelor de miastenia gravis 1,
parestezii 1, ischemie cerebrală 1, amețeală2
Tulburări oculare sensibilitate scăzută a corneei 1, diplopie 1, ptoză 1,
dezlipire a coroidei în urma unei intervenţii
chirurgicale de filtrare (vezi pct. 4.4) 1, cheratită 1,
blefarospasm 2, hemoragie retiniană 2, uveită 2,
secreții oculare2, disconfort ocular2
Tulburări cardiace bloc atrio-ventricular 1, stop cardiac 1, aritmii 1,
insuficienţă cardiacă 1, insuficienţă cardiacă
congestivă 1, dureri toracice 1, palpitaţii 1, edeme 1
Tulburări vasculare hipotensiune arterială 1, hipertensiune arterială2,
fenomen Raynaud 1, mâini şi picioare reci 1
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale exacerbare a astmului bronșic 2, exacerbare a bolii
pulmonare obstructive cronice 2, tuse 1
Tulburări gastro-intestinale greaţă 1,2, diaree 1, dispepsie 1, xerostomie 1, dureri
abdominale 1, vărsături 1
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat erupţii cutanate psoriaziforme sau exacerbare a
psoriazisului 1, erupţii cutanate tranzitorii 1,
modificare a culorii pielii (periocular)2
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului mialgie 1
conjunctiv
Tulburări ale aparatului genital şi sânului disfuncţii sexuale 1, scădere a libidoului 1
Tulburări generale şi la nivelul locului de astenie 1,2
administrare
Investigaţii diagnostice rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice
(TFH) 2
reacții adverse observate la administrarea timolol
reacții adverse observate la administrarea bimatoprost
Reacţii adverse raportate la picăturile oftalmice care conţin fosfat
Cazurile de calcifiere corneană au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea picăturilor de ochi care
conțin fosfat la unii pacienți cu afectare gravă a corneei.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul
sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Supradozajul în urma administrării topice de bimatoprost/timolol este puţin probabil să se producă sau să fie
asociat cu efecte toxice.
Bimatoprost
În cazul în care bimatoprost/timolol este ingerat accidental, pot fi utile următoarele informaţii: în studii cu
durata de două săptămâni efectuate la şobolan şi şoarece, administrarea orală de doze de până la 100 mg/kg
şi zi nu au produs niciun fel de toxicitate; la om, această doză corespunde unei doze echivalente de 8,1
mg/kg, respectiv 16,2 mg/kg. Aceste doze sunt de cel puțin 7,5 ori mai mari decât toată cantitatea de
bimatoprost obținută în cazul ingerării accidentale a întregului conținut al unui ambalaj cu
bimatoprost/timolol în forma farmaceutică unidoză (90 de unidoze x 0,4 ml; 36 ml) de către un copil cu
greutatea de 10 kg [(36 ml* bimatoprost 0,3 mg/ml)/10 kg; 1,08 mg/kg].
Timolol
Simptomele supradozajului sistemic cu timolol includ: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm,
cefalee, ameţeli, dispnee şi stop cardiac. Un studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală a demonstrat că
timololul nu este dializat rapid.
În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: preparate oftalmologice, beta-blocante, codul ATC: S01ED51
Mecanism de acţiune
Ecbirio conţine două substanţe active: bimatoprost şi timolol. Aceste două componente scad presiunea
intraoculară crescută (PIO) prin mecanisme de acţiune complementare şi efectele asociate determină
reducerea suplimentară a PIO, în comparaţie cu cele ale oricăreia dintre substanţele active administrate
individual. Bimatoprost/timolol are debut rapid de acţiune.
Bimatoprostul este o substanţă activă cu efect hipotensiv ocular puternic. Este o prostamidă de sinteză,
analogă structural cu prostaglandina F2α (PGF2α), care nu acţionează prin intermediul niciunui receptor
prostaglandinic cunoscut. Bimatoprostul imită selectiv efectele substanţelor biosintetizate nou descoperite
numite prostamide. Cu toate acestea, receptorul prostamidic nu a fost încă identificat structural. Mecanismul
de acţiune prin care bimatoprostul reduce presiunea intraoculară la om constă în creşterea fluxului umorii
apoase prin reţeaua trabeculară şi intensificarea fluxului uveoscleral.
Timololul este un blocant al receptorilor adrenergici neselectivi de tip beta 1 şi beta 2, care nu are activitate
simpaticomimetică intrinsecă semnificativă de deprimare miocardică directă sau anestezică locală
(stabilizare a membranei). Timololul scade PIO prin reducerea formării umorii apoase. Mecanismul de
acţiune exact nu este stabilit în mod clar, dar intervine probabil inhibarea sintezei intense de AMP ciclic
provocată de stimularea beta-adrenergică endogenă.
Efecte clinice
Un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni (dublu orb, randomizat, cu grupuri paralele) a comparat
eficacitatea și siguranța bimatoprost/timolol în forma faramaceutică unidoză cu bimatoprost/timolol în forma
faramaceutică multidoză la pacienți cu glaucom sau hipertensiune oculară. Rezultatele obținute cu
bimatoprost/timolol în forma faramaceutică unidoză nu au fost inferioare din punct de vedere a eficacității în
ceea ce privește scăderea PIO, față de bimatoprost/timolol în forma faramaceutică multidoză; limita
superioară a IÎ 95% a diferenței între tratamente s-a încadrat în limita predefinită de 1,5 mmHg la toate
momentele evaluării: orele 0, 2 și 8, săptămâna 12 (pentru analiza primară) și, de asemenea, în săptămânile 2
și 6, pentru cea mai redusă scădere medie a PIO, față de valoarea inițială (cea mai mare valoare PIO se referă
la ochiul cu cea mai crescută PIO medie diurnă inițială). De fapt, limita superioară a IÎ 95% nu a depășit 0,14
mmHg în săptămâna 12.
Ambele grupuri tratate au prezentat scăderi medii statistic semnificative față de valoarea inițială la ochiul cu
cea mai mare PIO și la toate momentele ulterioare de-a lungul studiului (p<0,001). Variația medie față de
valoarea inițială la ochiul cu cea mai mare PIO a variat între -9,16 și -7,98 mmHg pentru grupul tratat cu
bimatoprost/timolol în forma faramaceutică unidoză și între -9,03 și – 7,72 mmHg pentru grupul tratat cu
bimatoprost/timolol în forma faramaceutică multidoză, pe parcursul celor 12 săptămâni ale studiului.
De asemenea, bimatoprost/timolol în forma faramaceutică unidoză a prezentat eficacitate în scăderea PIO
echivalentă cu bimatoprost/timolol în forma faramaceutică multidoză, atât pentru ochiul cu PIO medie cât și
pentru cel cu cea mai mare PIO la toate momentele de control din săptămânile 2, 6 și 12.
Pe baza studiilor efectuate cu bimatoprost/timolol în forma faramaceutică multidoză, s-a constatat că efectul
de scădere a PIO nu este inferior celui obţinut în urma terapiei adăugate cu bimatoprost (o dată pe zi) şi
timolol (de două ori pe zi).
Informaţiile din literatura existentă privind bimatoprost/timolol în forma faramaceutică multidoză sugerează
faptul că administrarea dozei seara poate fi mai eficientă în scăderea PIO decât administrarea dozei
dimineaţa. Cu toate acestea, atunci când se recomandă administrarea dozei dimineaţa sau seara, trebuie luat
în considerare gradul de complianţă.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea bimatoprost/timolol la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au
fost stabilite.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Medicamentul care conține bimatoprost/timolol
Concentraţiile plasmatice de bimatoprost şi timolol au fost determinate la subiecţi sănătoşi într-un studiu
încrucişat care a comparat administrarea acestora în monoterapie cu tratamentul cu bimatoprost/timolol.
Absorbţia sistemică a substanţelor active administrate în monoterapie a fost minimă şi nu a fost influenţată
de administrarea combinată într-o singură formulă farmaceutică.
În două studii cu durata de 12 luni cu bimatoprost/timolol în forma faramaceutică multidoză în timpul cărora
s-a determinat absorbţia sistemică, nu s-a observat acumularea niciuneia dintre componente.
Bimatoprost
In vitro, bimatoprostul traversează cu uşurinţă corneea şi sclera umană. După administrarea oftalmică,
expunerea sistemică la bimatoprost este foarte scăzută, fără acumulare în timp. După administrarea oftalmică
o dată pe zi a unei picături de bimatoprost 0,03% în ambii ochi, timp de două săptămâni, concentraţiile
plasmatice au atins nivelul maxim în decurs de 10 minute de la administrare şi au scăzut sub limita inferioară
de detectare (0,025 ng/ml) în decurs de 1,5 ore de la administrare. Valorile medii ale C şi ale ASC au
max 0-24ore
fost similare în zilele 7 şi 14, atingând valori de aproximativ 0,08 ng/ml şi, respectiv, 0,09 ng x oră/ml, ceea
ce indică atingerea unei concentraţii constante de medicament în prima săptămână de administrare oftalmică.
Bimatoprostul se distribuie moderat în ţesuturile corpului şi volumul sistemic de distribuţie la om la starea de
echilibru a fost de 0,67 l/kg. În sângele uman, bimatoprostul se acumulează în principal în plasmă.
Bimatoprostul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 88%.
Bimatoprostul este principala formă circulantă în sânge, odată ce ajunge în circulaţia sistemică, după
administrarea oftalmică. Ulterior, bimatoprostul este supus oxidării, N-deetilării şi glucuronoconjugării
pentru a forma diferite tipuri de metaboliţi.
Bimatoprostul se elimină în principal prin excreţie renală, până la 67% din doza administrată intravenos la
voluntari sănătoşi s-a excretat în urină, iar 25% din doză s-a excretat prin materiile fecale. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare, determinat după administrarea intravenoasă, a fost de aproximativ 45
minute; clearance-ul plasmatic total fiind de 1,5 l/oră şi kg.
Caracteristici la vârstnici
În urma administrării de două ori pe zi, valoarea medie a ASC a bimatoprostului de 0,0634 ng x oră/ml
0-24 ore
la subiecţii vârstnici (subiecţi cu vârsta de 65 ani şi peste) a fost semnificativ mai mare decât valoarea de
0,0218 ng x oră/ml, determinată la adulţii tineri sănătoşi. Cu toate acestea, concluzia nu este relevantă din
punct de vedere clinic, deoarece expunerea sistemică atât pentru subiecţii vârstnici, cât şi pentru cei tineri a
rămas foarte mică în urma administrării oftalmice. Nu s-a produs în timp acumularea de bimatoprost în sânge
şi profilul de siguranţă a fost similar la pacienţii vârstnici şi la cei tineri.
Timolol
După administrarea oftalmică de timolol sub formă de picături oftalmice, soluţie 0,5% la persoanele supuse
unei intervenţii chirurgicale pentru cataractă, concentraţia maximă de timolol a fost de 898 ng/ml în umoarea
apoasă, după o oră de la administrarea dozei. O parte din doză se absoarbe sistemic, fiind metabolizată în
proporţie mare la nivel hepatic. Timpul de înjumătăţire plasmatică al timololului a fost de 4 până la 6 ore.
Timololul este parţial metabolizat la nivel hepatic, fiind excretat renal împreună cu metaboliţii săi. Timololul
nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Medicamentul care conține bimatoprost/timolol
Studiile privind toxicitatea după administrare oftalmică de doze repetate de bimatoprost/timolol (forma
farmaceutică multidoză) nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Profilul de siguranţă oculară şi
sistemică al componentelor sale individuale este bine stabilit.
Bimatoprost
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen. Studiile la rozătoare au
evidenţiat avort specific speciei la niveluri de expunere sistemică de 33 – 97 ori mai mari decât cele obţinute
la om în urma administrării oftalmice.
Maimuţele cărora li s-au administrat ocular bimatoprost în concentraţii de ≥0,03%, zilnic, timp de 1 an au
prezentat o accentuare a pigmentării irisului şi reacţii perioculare reversibile, asociate cu doza, caracterizate
prin şanţ palpebral superior şi/sau inferior adâncit şi o lărgire a fantei palpebrale. Hiperpigmentarea irisului
pare să fie determinată de stimularea crescută a producerii de melanină în melanocite şi nu de o creştere a
numărului de melanocite. Nu s-au observat modificări funcţionale sau microscopice asociate reacţiilor
perioculare, iar mecanismul de acţiune al modificărilor perioculare nu se cunoaşte.
Timolol
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul
carcinogen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fosfat de sodiu dibazic dodecahidrat
Acid citric monohidrat
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, diluat (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 2 ani
După deschiderea flaconului: a se păstra la temperaturi sub 25° C, timp de 90 de zile.
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 90 zile, la
temperaturi de 25 ± 2°C.
Din punct de vedere microbiologic, după deschidere, medicamentul poate fi păstrat timp de maximum 90 zile
la o temperatură sub 25°C. Alte perioade şi condiţii de păstrare în timpul utilizării reprezintă
responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiții de păstrare după prima deschidere, vezi secțiunea 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon alb din PEJD (5 ml), conținând 3 ml de soluție, cu un picurător multidoză din PEÎD și un capac cu
sigiliu, din PEÎD, cu filet.
Picurătorul are un sistem de valve de silicon care previne refluxul de lichid contaminat în interiorul
flaconului și permite intrarea aerului filtrat.
Mărimi de ambalaj:
Cutii care conţin 1 sau 3 flacoane a câte 3 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SIFI S.p.A.
Via Ercole Patti 36
95025 Aci Sant’Antonio (CT) – Italia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15698/2024/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2020
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2024
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România (http://www.anm.ro)