Prospect Dulsevia 90 mg capsule gastrorezistente
Producator: KRKA, d.d.,
Clasa ATC: Antidepresive, alte antidepresive. Cod ATC: N06AX21.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13366/2020/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dulsevia 90 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 90 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Excipienţi cu efect cunoscut: zahăr
Fiecare capsulă gastrorezistentă 90 mg conține până la 130 mg zahăr.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă.
Capsulă gelatinoasă de tip 0 (lungime medie 21,7 mm), care conține pelete de culoare albă până la
aproape albă. Corpul capsulei este de culoare portocaliu deschis și capacul capsulei de culoare albă.
Corpul capsulei este imprimat cu cifra 90, de culoare neagră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Dulsevia este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate, din punctul de vedere al siguranţei, doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că
pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată ar putea să beneficieze de creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un
istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată
cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de 30
mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza trebuie
crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o
doză iniţială și de menținere de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea mai sus recomandările cu
privire la doze).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de
vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o
creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic
şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se
evita recăderile.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Cu toate acestea,
ca în cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în
cazul dozei de 120 mg Dulsevia pe zi pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburare de anxietate
generalizată, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Dulsevia nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Dulsevia nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul tulburării de anxietate
generalizată la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani. Datele disponibile sunt descrise la
pct. 4.8, 5.1 și 5.2.
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Dulsevia, doza trebuie
scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă
a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise
anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Dulsevia cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Dulsevia nu trebuie utilizat în asociere cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori potenţi
ai CYP1A2), dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi
pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Dulsevia este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi convulsii
Dulsevia trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară, şi/sau convulsii.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Dulsevia la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi
închis.
Tensiune arterială şi frecvenţă cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-
existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni ar putea fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace
sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este
utilizată împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce
prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în
vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu
duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de hemodializă (clearance al
creatininei <30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu
insuficienţă renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală
uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa în
pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a
altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu
medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, cu antipsihotice, alţi
antagonişti ai dopaminei, sau cu buprenorfină care pot afecta sistemele de neurotransmisie
serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate neurovegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă,
hipertermie), tulburări neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi / sau
simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergic şi/sau dopaminergică este justificat din punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi
creşterii dozei.
Sunătoare
În cursul utilizării concomitente a Dulsevia cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburare depresivă majoră şi tulburare de anxietate generalizată:
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Dulsevia pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi
precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie
sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului.
O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în
afecţiuni psihiatrice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani
trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor
cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a
stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi
să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durere din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi
comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar în depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie
să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.
Utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Dulsevia nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s-au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia
totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct.
4.8).
Hemoragie
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Duloxetina poate crește riscul hemoragiilor
postpartum (vezi pct. 4.6). Se recomandă prudenţă la pacienţii care iau anticoagulante şi/sau
medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia trombocitelor (de exemplu AINS sau acid
acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute.
Hiponatremie
La administrarea duloxetinei a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de
sodiu seric a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi cauzată de sindromul de secreţie inadecvată
a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la
vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la
dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt
pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină
şi 23% dintre cei care au luat placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN poate depinde de câţiva factori,
incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai
frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate;
totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în primele câteva
zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care
au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs
de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se
recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului,
într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării duloxetinei 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau
tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se
tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizie/nelinişte psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie
evitată.
Hepatită/creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea
severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi
cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Disfuncție sexuală
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei
(IRSN) pot cauza simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind disfuncție
sexuală de lungă durată în care simptomele s-au menținut în pofida întreruperii administrării
ISRS/IRSN.
Zahăr
Dulsevia conţine sucroză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie
de glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu
trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau
timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire
plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile
de la întreruperea Dulsevia (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Dulsevia concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Dulsevia (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei
CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este
implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100 mg o dată/zi), un inhibitor puternic al
CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut
ASCo-t de 6 ori. Prin urmare, Dulsevia nu ar trebui administrată în asociere cu un inhibitor puternic al
CYP1A2 cum este fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei în asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a
fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă
prudenţă atunci când Dulsevia se administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu
acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine,
morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu
medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă
Dulsevia se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN,
antidepresive triciclice cum sunt clomipramina sau amitriptilina, IMAO cum sunt moclobemida sau
linezolid, sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani, buprenorfină, tramadolul, petidina şi triptofanul
(vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost
afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Când
duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de
desipramină, un substrat CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei
(40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe
zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei.
Se recomandă prudenţă la administrarea Dulsevia în asociere cu medicamente metabolizate
predominant de CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină,
amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida,
propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează
că duloxetina nu induce activitatea catalitică a CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale
interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este
asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de
sângerare atribuibil interacţiunii farmacodinamice. S-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când
duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu de
farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de
echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de
valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Asocierea duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a
duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei
după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii
plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
În studiile la animale, duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femele au
fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii
sistemice (ASC) la duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Două studii mari observaționale nu au indicat un risc general crescut al malformațiilor congenitale
majore (un studiu efectuat în SUA care a inclus 2500 paciente expuse la duloxetină în timpul primului
trimestru de sarcină și un al doilea studiu efectuat în UE care a inclus 1500 paciente expuse la
duloxetină în primul trimestru de sarcină). Rezultatele analizei privind apariția malformațiilor
congenitale specifice, cum ar fi malformațiile cardiace, au fost neconcludente.
În studiul efectuat în UE, expunerea maternă la duloxetină în timpul sarcinii avansate (oricând
începând cu săptămâna 20 de sarcină până la naștere) a fost asociată cu un risc crescut de naștere
prematură (mai puțin de 2 ori, corespunzând la aproximativ 6 nașteri premature adiționale la 100 de
femei tratate cu duloxetină în timpul sarcinii avansate). Majoritatea nașterilor au avut loc între
săptămânile 35 și 36 de sarcină. Asocierea nu a fost observată în studiul efectuat în SUA.
În studiul observațional efectuat în SUA datele au furnizat dovezi pentru un risc crescut (mai puțin de
2 ori) de hemoragie postpartum după expunerea la duloxetină cu mai puțin de o lună înainte de naștere.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apărea simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.
Dulsevia trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial
pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina
se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar, este aproximativ
0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută,
utilizarea Dulsevia în cursul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea Dulsevia se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Cu toate acestea, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost
uşoare până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins
să se remită chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele din cursul
studiilor clinice placebo-controlate.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>
(≥1/1000 şi <1>
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare
frecvente
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică,
tulburare de hiper-
sensibilitate
Tulburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere a Hiperglicemie Deshidratare,
apetitului alimentar (raportată în special la 6
hiponatremie, SIADH
pacienţii diabetici)
Tulburări psihice
Insomnie, agitaţie, 5,7 Comportament
Ideaţie suicidară ,
scădere a libidoului, 5,7
tulburare a somnului, suicidar , manie,
anxietate, tulburări
bruxism, dezorientare, halucinaţii, agresivitate
ale orgasmului, vise
apatie 4
neobişnuite şi furie
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee Ameţeli, letargie, 7 Sindrom serotonin-
Mioclonii, acatizie ,
Somnolenţă tremor, parestezii 6 1
nervozitate, tulburări ergic , convulsii ,
ale atenţiei, disgeuzie, 6
nelinişte psihomotorie
diskinezie, sindromul
simptome
picioarelor neliniștite,
somn neodihnitor extrapiramidale
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază, afectarea Glaucom
vederii
Tulburări acustice şi vestibulare
1 Vertij, otalgie
Tinitus
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie, aritmie
supraventriculară, în
special fibrilaţie atrială
Tulburări vasculare
Creştere a tensiunii 2 3,6
Sincopă , hipertensiune Criză hipertensivă
arteriale , eritem 3,7
arterială , hipotensiune
facial tranzitoriu
arterială ortostatică ,
răcire a extremităţilor
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie faringiană, Boala pulmonară
epistaxis interstițială10,
pneumonie
eozinofilică6
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă Constipaţie, diaree, Hemoragie gastro- Stomatită,
Xerostomie durere abdominală, 7 hematochezie,
intestinală ,
vărsături, dispepsie, halitoză, colită
gastroenterită, eructaţii,
flatulenţă microscopică9
gastrită, disfagie
Tulburări hepatobiliare
3 6
Hepatită , creştere a Insuficienţă hepatică ,
concentraţiei plasmatice 6
icter
a enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT,
fosfatază alcalină),
afecțiuni hepatice acute
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie, Transpiraţii nocturne, Sindrom Stevens- Vasculită
erupţii cutanate urticarie, dermatită de 6 6 cutanată
Johnson , angioedem
tranzitorii contact, transpiraţii reci,
reacţii de
fotosensibilitate,
tendinţă crescută la
echimoze
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri musculo- Tensiune musculară, Trismus
scheletice, spasme fasciculaţii musculare
musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie, polakiurie Retenţie urinară, Miros anormal al
dificultate la urinare, urinei
nicturie, poliurie,
reducere a fluxului
urinar
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă, Hemoragii în sfera Simptome specifice
tulburare de ginecologică, tulburări menopauzei,
ejaculare, ejaculare menstruale, disfuncţie galactoree,
întârziată sexuală, durere hiperprolactinemie,
testiculară hemoragii postpartum6
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
8 7
Căderi , oboseală Durere toracică ,
indispoziţie, senzaţie de
rece, sete, frison, stare
generală de rău,
senzaţie de cald,
tulburări de mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în greutate Creştere în greutate, Creştere a
creştere a concentraţiei colesterolemiei
plasmatice a creatinin
fosfokinazei, creşterea
concentraţiei plasmatice
a potasiului
1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului.
2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4.
4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate
în studiile clinice placebo controlate.
7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.
8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani).
9Frecvenţă estimată pe baza datelor din toate studiile clinice.
10Frecvență estimată pe baza studiilor clinice controlate cu placebo.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau
senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv
insomnie şi vise intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor,
cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar la
unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul cu
duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi
la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat
o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a
fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glicemiei
în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la
grupul cu asistenţă de rutină, analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor
QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
d. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă
majoră și 241 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au
fost trataţi cu duloxetină în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse a duloxetinei la
copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii și adolescenţi iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la 353
pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti pacienţi
în medie au tins spre recuperare la percentila de greutate iniţială pe baza datelor referitoare la populaţia de
vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea de
0,3% la adolescenți (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze de
5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri medicamentoase,
dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele supradozajului
(duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom
serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în
considerare tratament specific (cum ar fi cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie
asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu
măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă se practică la
puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita
absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia
şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antidepresive, alte antidepresive. Cod ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab
recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici,
colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei
extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile algice
şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se consideră că
acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de inhibare a
durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră:
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii de scurtă durată, randomizate,
dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu tulburare depresivă
majoră. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice între 60 şi 120 mg într-un total
de cinci din şapte studii de scurtă durată, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la
adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului total
(incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) pe Scala Hamilton pentru depresie în
17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic mai mari cu
duloxetină în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot
au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul de scurtă durată,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către administrare de
duloxetină 60 mg o dată pe zi sau către administrare de placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina 60 mg o
dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce
priveşte obiectivul primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa
recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi,
respectiv, placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu tulburare
depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp semnificativ
mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii randomizaţi cu placebo.
Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise (28 până la 34 de săptămâni) de
tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-a lungul celor 52 de săptămâni de
tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi 33,1% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat reapariţia simptomelor depresive (p<0,001).
Efectul duloxetinei 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat specific
într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la HAMD17 la
pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea duloxetinei 60 mg o dată pe zi la
pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai tineri. Cu toate acestea, datele cu
privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi, în consecinţă, se
recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată:
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii
clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare în faza acută
şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat prin
ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala de dizabilitate
Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de remisiune au fost de
asemenea mai mari cu duloxetină faţă de placebo. Din punctul de vedere al ameliorărilor scorului total pe
scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul deschis, de
6 luni cu duloxetină, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu duloxetină fie cu placebo.
Duloxetina 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de
placebo (p<0,001) asupra prevenirii recăderilor, măsurată ca timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor
în timpul perioadei de urmărire de 6 luni din faza dublu-orb a fost de 14% pentru duloxetină şi de 42%
pentru placebo.
Eficacitatea duloxetinei 30-120 mg (administrare flexibilă), o dată pe zi la pacienții vârstnici (> 65 ani) cu
tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o îmbunătățire
semnificativă statistic în HAM – un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în comparație cu pacienții
tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei 30-120 mg o dată pe zi la pacienții vârstnici cu
tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienți adulți mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la doza maximă (120 mg pe zi) sunt
limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează această doză la vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste două
studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi substanţă activă
(fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de tratament activ.
Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetină), nu s-au separat statistic de
placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului total conform Children´s
Depression Rating Scale-revizuită (CDR-R). Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a
fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei trataţi cu fluoxetină, în principal din
cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate
comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a
lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la
duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au prezentat comportament suicidar
(incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină şi 0,026
pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament
suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta cuprinsă
între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizată. Studiul a inclus 10 săptămâni de fază acută controlată
cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost utilizată o schemă de
tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe zi la doze mai mari
(maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare ameliorare, semnificativă
statistic, a simptomelor TAG, măsurată prin scor de severitate PARS (Pediatric Anxiety Rating Scale –
Scala de Evaluare a Anxietăţii Pediatrice) pentru TAG (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7
puncte [IÎ 95% 1,3 – 4,0]), după 10 săptămâni de tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În
timpul fazei acute de 10 săptămâni de tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între
grupul cu administrare de duloxetină și grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din
cauza recţiilor adverse. Doi pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetină după faza
acută au prezentat comportament suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost
stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea
pct. 4.2 și 4.8).
Un singur studiu a fost efectuat la copii și adolescenți cu sindrom de fibromialgie primară juvenilă
(JPFS), în care grupul tratat cu duloxetină nu a fost separat statistic de grupul placebo în ceea ce priveşte
obiectivul primar de eficacitate. Prin urmare, nu există dovezi de eficacitate la această populație de
pacienți copii și adolescenți. Studiul randomizat, dublu-orb, controlat placebo, paralel, cu duloxetină, a
fost efectuat la 184 de adolescenți cu vârsta cuprinsă între 13 și 18 ani (vârsta medie de 15,53 ani) cu
JPFS. Studiul a inclus o perioadă de 13 săptămâni dublu-orb în care pacienții au fost randomizați la
duloxetină 30 mg / 60 mg sau placebo zilnic. Duloxetina nu a demonstrat eficacitate în reducerea durerii
măsurată prin parametrii obiectivului primar al scorului mediu al durerii pe scala Inventarul Rezumat al
Durerii (Brief Pain Inventory – BPI): scăderea scorului durerii evaluat inițial pe scala BPI, calculată prin
metoda celor mai mici pătrate (LS), la 13 săptămâni, a fost de – 0,97 în grupul cu administrare de placebo,
comparativ cu – 1,62 în grupul tratat cu duloxetină 30/60 mg (p = 0,052). Rezultatele de siguranță din
acest studiu au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al duloxetinei.
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu duloxetină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul episoadelor
depresive majore, durerii neuropate diabetice şi tulburării de anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru
informaţii despre utilizarea duloxetinei la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifestă
variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi
statusului de metabolizator CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi secundar
reduc nivelul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nici o semnificaţie clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se leagă
atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de insuficienţa
renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor doi
metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-
metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in
vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin CYP2D6 nu a fost investigată specific.
Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai
mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins între
22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic aparent al
duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex
feminin.
Vârstă
Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani) (ASC
creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai lung la vârstnice), dar
magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări ale dozei. Ca recomandare
generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), care efectuează şedinţe de dializă, au valori ale C
max
şi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţă hepatică
Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu
subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la
pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Alăptare
Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum.
Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în jur
de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină în
laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare
depresivă majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost caracterizată prin
analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentrațiilor plasmatice previzibile
ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în mare parte în domeniul de
concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste, duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani. În
studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute.
Femelele de şoarece care au primit duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi
carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg pe zi), dar s-a considerat că acestea sunt
secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg pe zi) înaintea şi în
cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi
greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii
urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la niveluri de expunere sistemică estimate a fi cel mult
expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă
mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la niveluri de expunere sistemică sub
expunerea clinică maximă (ASC).
Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a
duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse
comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor
hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg/kg/zi. Profilul de toxicitate generală al duloxetinei la
şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Nivelul fără efecte adverse a fost determinat a fi
de 20 mg/kg/zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Sfere de zahăr (zahăr, amidon de porumb)
Hipromeloză 6 cP
Zahăr
Ftalat de hipromeloză HP-50
Talc
Trietil citrat
Capsula
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
Cerneală (shellac, oxid negru de fer (E172))
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra temperaturi peste 25°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al-[PEÎD-PE + Desicant oxid de calciu-PEÎD] – Al-PE): cutie cu 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60,
90 și 100 capsule gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia.
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13366/2020/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2015
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2024
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/.