Prospect Duloxetină Dr. Reddy’s 30 mg capsule gastrorezistente
Producator: Dr. Reddy’s Laboratories România S.R.L
Clasa ATC: alte antidepresive, codul ATC: N06AX21.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13041/2020/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2
13042/2020/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duloxetină Dr. Reddy’s 30 mg capsule gastrorezistente
Duloxetină Dr. Reddy’s 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă gastrorezistentă conţine sucroză 46,23 mg.
Fiecare capsulă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă gastrorezistentă conţine sucroză 92,46 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule gastrorezistente.
30 mg: pelete sferice de culoare albă până la aproape albă umplute în capsule gelatinoase de mărime ‘3’, cu
capul de culoare albastru opac și corpul de culoare alb opac, inscripționate cu ‘RDY609’ pe cap și cu ’30 mg’ pe
corp cu cerneală galbenă aurie.
60 mg: pelete sferice de culoare albă până la aproape albă umplute în capsule gelatinoase de mărime ‘1’, cu
capul de culoare albastru opac și corpul de culoare verde opac, inscripționate cu ‘RDY610’ pe cap și cu ’60 mg’
pe corp cu cerneală albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică.
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Duloxetină Dr. Reddy’s este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile clinice
au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la doza maximă de
120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că pacienţii care nu răspund la doza
iniţială recomandată pot beneficia de creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni, pentru
a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un istoric de episoade
depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată cu doze de 60 până la 120 mg
pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de 30 mg
administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza trebuie crescută la 60
mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o doză
iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de vedere al
siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o creştere a dozei
până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se evita
recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile clinice
au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la doza maximă de
120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia plasmatică a duloxetinei manifestă variabilitate
inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi care răspund insuficient la 60 mg pot să
beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratament iniţial
inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, ca în cazul
oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul dozei de 120 mg
pe zi Duloxetină Dr. Reddy’s pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburare de anxietate generalizată, pentru
care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Duloxetină Dr. Reddy’s nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi
pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei
30 până la 80 ml/min). Duloxetină Dr. Reddy’s nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din
cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul de tulburare de anxietate generalizata
la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani. Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau de
tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. În cazul opririi tratamentului cu Duloxetină Dr. Reddy’s, doza trebuie
scăzută treptat, într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor
de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la oprirea tratamentului apar simptome
intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să
descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a duloxetinei cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu fluvoxamină, ciprofloxacină sau enoxacină (inhibitori potenţi ai
izoenzimei CYP1A2), dat fiind că această administrare concomitentă duce la concentraţii plasmatice crescute ale
duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu duloxetină este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată
deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Mania şi convulsiile
Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolară
şi/sau convulsii.
Midriaza
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea duloxetinei
la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială semnificativă
clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic ale duloxetinei. Au fost raportate cazuri de criză
hipertensivă în cazul utilizării de duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca
urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale
căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea,
este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente ce îi pot afecta
metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul
tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului
(vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi
pct. 4.3).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă supuşi hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min) apar
concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct. 4.3.
Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa în pericol,
poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente
serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care conțin
buprenorfină, cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice
sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi
4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie),
aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome gastro-intestinale (de
exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetina şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele de
neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere clinic, se recomandă
urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei.
Sunătoarea
În cursul utilizării concomitente a duloxetinei cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicidul
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente asociate
suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu
aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape până la
apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale
ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie duloxetină pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă majoră.
Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul
pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau comportament
suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliză a datelor din
studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc
crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri de ideaţie
suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor cu risc
ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele care îi
îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a stării clinice,
ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi să solicite imediat ajutor
medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi comportament
suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să
raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.
Utilizarea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani
Duloxetina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În studiile clinice, la
copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo, s-au observat
mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate (predominant
agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia totuşi decizia de a iniţia
tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent, pentru a se observa apariţia simptomelor suicidare (vezi pct.
5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea,
maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct. 4.8).
Hemoragiile
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în timpul
tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Duloxetina poate crește riscul hemoragiilor postpartum
(vezi pct. 4.6). Se recomandă prudenţă la pacienţii care utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute
pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu
tendinţe hemoragipare cunoscute.
Hiponatremia
La administrarea duloxetinei a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu
plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia este cauzată de sindromul de secreţie inadecvată a hormonului
antidiuretic (SIHAD). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost
asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la
pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii
trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă întreruperea este
bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea bruscă a tratamentului
au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi 23% dintre cei trataţi cu placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata
tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt
enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea
pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar
s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste
simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi
prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în
cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu
necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării duloxetină 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau tulburare de
anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se tratează pacienţi
vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv
ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit
aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care
dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din
neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa urinară de
efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea severă a
concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter (vezi pct.
4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant
hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte medicamente care determină
afectare hepatică.
Disfuncție sexuală
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitori ai recaptării serotoninei norepinefrinei (IRSN) pot
determina simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de disfuncție sexuală de lungă
durată, în care simptomele au continuat în ciuda întreruperii tratamentului cu ISRS/IRSN.
Excipienți
Acest medicament conține sucroză.
Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă
de zaharază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO):
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi
ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un
IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO,
trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea duloxetinei (vezi pct. 4.3).
Utilizarea duloxetinei concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată (vezi
pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu
duloxetină (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2
Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat
concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei.
Fluvoxamina (100 mg o dată/zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic
aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASC de 6 ori. De aceea, duloxetina nu ar trebui
o-t
administrată în asociere cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC
Riscul utilizării duloxetinei în asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic, cu
excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă atunci când duloxetina se
administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi
medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital,
antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice
În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergici, s-a raportat
sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă duloxetina se utilizează concomitent cu medicamente
serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum sunt clomipramina sau amitriptilina, IMAO
cum sunt moclobemidă sau linezolid, sunătoare (Hypericum perforatum), triptani, tramadol, buprenorfină,
petidină şi triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: farmacocinetica teofilinei, un substrat al izoenzimei
CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei CYP2D6.
Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de
desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea
duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori
pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se
recomandă prudenţă la administrarea duloxetinei în asociere cu medicamente metabolizate predominant de
izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi
imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: rezultatele studiilor in vitro demonstrează că
duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale
interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulante şi antiagregante plachetare: este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu
anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare. S-au raportat
creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul
unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii
stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de
valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: asocierea duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a
duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei după
administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii izoenzimei CYP1A2: analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii
plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
În studiile la animale, duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii la masculi iar efectele la femele au fost
evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC)
la duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Două studii observaționale mari nu au indicat un risc general crescut al malformațiilor congenitale majore (un
studiu efectuat în SUA care a inclus 2500 paciente expuse la duloxetină în timpul primului trimestru de sarcină și
un al doilea studiu efectuat în UE care a inclus 1500 paciente expuse la duloxetină în primul trimestru de
sarcină). Rezultatele analizei privind apariția malformațiilor congenitale specifice, cum ar fi malformațiile
cardiace, au fost neconcludente.
În studiul efectuat în UE, expunerea maternă la duloxetină în timpul sarcinii avansate (oricând începând cu
săptămâna 20 de sarcină până la naștere) a fost asociată cu un risc crescut de naștere prematură (mai puțin de 2
ori, corespunzând la aproximativ 6 nașteri premature adiționale la 100 de femei tratate cu duloxetină în timpul
sarcinii avansate). Majoritatea nașterilor au avut loc între saptămânile 35 și 36 de sarcină. Asocierea nu a fost
observată în studiul efectuat în SUA.
În studiul observațional efectuat în SUA datele au furnizat dovezi pentru un risc crescut (mai puțin de 2 ori) de
hemoragie postpartum după expunerea la duloxetină cu mai puțin de o lună înainte de naștere.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia, poate
creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu toate că nu
există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi
exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după utilizarea
duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la duloxetină pot include
hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor
acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.
.
Duloxetină Dr. Reddy’s trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial
pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să
rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se
elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar, este aproximativ 0,14% din doza
maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea Duloxetină Dr.
Reddy’s în cursul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Utilizarea duloxetinei se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care
prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu conducerea vehiculelor
folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee, xerostomie,
somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la moderate, au apărut
de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele din cursul studiilor
clinice placebo-controlate.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>
<1>
Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare
Infecții și infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburare de hiper-
sensibilitate
Tuburări endocrine
Hipotiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere a Hiperglicemie Deshidratare
apetitului (raportată în special Hiponatremie
alimentar la pacienţii diabetici) SIHAD6
Tulburări psihice
Insomnie Ideaţie suicidară5,7 Comportament
Agitaţie Tulburare a somnului suicidar5,7
Scădere a Bruxism Manie
libidoului Dezorientare Halucinaţii
Anxietate Apatie Agresivitate şi furie4
Tulburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee Ameţeli Mioclonii Sindrom
Somnolenţă Letargie Acatizie7 serotoninergic6
Tremor Nervozitate Convulsii1
Parestezii Tulburări ale atenţiei Nelinişte
Disgeuzie psihomotorie6
Diskinezie Simptome
Sindromul extrapiramidale6
picioarelor neliniștite
Somn neodihnitor
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază Glaucom
Afectare a vederii
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1 Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie
Aritmie
supraventriculară, în
special fibrilaţie
atrială
Tulburări vasculare
Creştere a Sincopă2 Criză hipertensivă3,6
tensiunii arteriale3 Hipertensiune
Eritem facial arterială3,7
tranzitoriu Hipotensiune
arterială ortostatică2
Răcire a
extremităţilor
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie faringiană Boală pulmonară
Epistaxis interstițială10
Pneumonie
eozinofilică6
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă Constipaţie Hemoragie gastro- Stomatită
Xerostomie Diaree intestinală7 Hematochezie
Durere Gastroenterită Halitoză
abdominală Eructaţii Colită microscopică9
Vărsături Gastrită
Dispepsie Disfagie
Flatulenţă
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3 Insuficienţă hepatică6
Creştere a Icter6
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT,
fosfataza alcalină)
Afecțiuni hepatice
acute
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie Transpiraţii nocturne Sindrom Stevens- Vasculită
Erupţii cutanate Urticarie Johnson6 cutanată
tranzitorii Dermatită de contact Angioedem6
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendinţă crescută la
echimoze
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri musculo- Tensiune musculară Trismus
scheletice Fasciculaţii
Spasme musculare
musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie Retenţie urinară Miros anormal al
Polakiurie Dificultate la urinare urinii
Nicturie
Poliurie
Reducere a fluxului
urinar
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă Hemoragii în sfera Simptome specifice
Tulburare de ginecologică menopauzei
ejaculare Tulburări menstruale Galactoree
Ejaculare Disfuncţie sexuală Hiperprolactinemie
întârziată Durere a testiculelor Hemoragii
postpartum6
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8 Durere toracică7
Fatigabilitate Indispoziţie
Senzaţie de rece
Sete
Frison
Stare generală de rău
Senzaţie de cald
Tulburări de mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în Creştere în greutate Creştere a
greutate Creştere a colesterolemiei
concentraţiei
plasmatice a creatinin
fosfokinazei
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
potasiului
1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului.
2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea tratamentului.
3Vezi pct. 4.4.
4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după întreruperea sa.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu duloxetină sau curând
după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate în studiile clinice
placebo controlate.
7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.
8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani).
9Frecvență estimată pe baza datelor din studiile clinice.
10 Frecvența estimată pe baza tuturor datelor clinice controlate cu placebo.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de întrerupere.
Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau senzaţii
asemănătoare şocurile electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi vise
intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie,
iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar la unii
pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul cu duloxetină nu
mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică dureroasă, la
grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei în condiţii de
repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza
de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu
duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu
duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului
total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective
au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel constatat la
pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau
QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
d. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră și 241 copii și
adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost tratati cu duloxetina în
cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse a duloxetinei la copii şi adolescenţi a fost similar cu
cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenti iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o scădere
medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la 353 pacienți tratați
cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti pacienţi în medie au tins spre
recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o scădere
globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea de 0,3% la adolescenți
(12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze de 5400
mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu
duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură
sau asociată cu alte medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături
şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în
considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie
asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu măsuri
simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă se practică la puţin timp
după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina
are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie
benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab
recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici, colinergici şi
adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei extracelulare ale serotoninei
şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile algice şi
atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se consideră că acţiunea de
inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de inhibare a durerii din sistemul
nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de expunere),
care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza recomandată de 60 mg
o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo,
cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea duloxetinei
a fost demonstrată la doze zilnice între 60 şi 120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen scurt,
randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă
majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului total
(incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru depresie în 17
puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic mai mari cu duloxetină în
comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot au avut depresie
severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt, deschis, de
12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către duloxetină 60 mg o dată pe zi sau către
placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina 60 mg o dată pe zi a manifestat superioritate semnificativă statistic în
comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat
prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de
17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu tulburare
depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp semnificativ mai lung
(p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au
răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise (28 până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină
în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-a lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat
placebo, 14,4% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au
înregistrat reapariţia simptomelor depresive (p<0,001).
Efectul duloxetinei 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat specific într-un
studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la HAM-D17 la pacienţii trataţi cu
duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea Duloxetină Dr. Reddy’s 60 mg o dată pe zi la pacienţii
vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii
vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în
tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii clinice,
incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare în faza acută şi un studiu de
prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat prin
ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala de dizabilitate Sheehan
(SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de remisiune au fost de asemenea mai mari
cu duloxetină faţă de placebo. Din punctul de vedere al ameliorărilor scorului total pe scala HAM-A, duloxetina
a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul deschis, de 6 luni
cu duloxetină, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu duloxetină fie cu placebo. Duloxetina 60
mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo (p<0,001)
asupra prevenirii recăderilor, măsurată ca timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în timpul perioadei de
urmărire de 6 luni din faza dublu-orb a fost de 14% pentru duloxetină şi de 42% pentru placebo.
Eficacitatea duloxetinei 30-120 mg (administrare flexibilă), o dată pe zi la pacienții vârstnici (> 65 ani) cu
tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o îmbunătățire semnificativă
statistic în HAM – un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în comparație cu pacienții tratați cu placebo.
Eficacitatea și siguranța duloxetinei 30-120 mg o dată pe zi la pacienții vârstnici cu tulburare de anxietate
generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienți adulți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu
privire la pacienții vârstnici expuși la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate și, prin urmare, se recomandă
prudență atunci când se utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii radomizate,
cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88 ani) ce prezentau durere
neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de diagnostic de tulburare depresivă
majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost media săptămânală a durerii medii pe 24 ore,
înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală Likert de 11 puncte.
În ambele studii, duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ durerea în
comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de tratament. Diferenţa
ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% dintre
pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi cu placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puţin 30%
a raportărilor referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost
50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în
funcţie de apariţia somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul
clinic s-a manifestat la 47% dintre cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La
pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo.
Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de
tratament să atingă această valoare prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la tratamentul
acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de timp suplimentară de
6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste două studii au inclus o fază
acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi subtanţă activă (fluoxetină), urmată de o
perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici
braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea
iniţială la obiectivul final pe baza scorului total conform Children´s Depression Rating Scale-revizuita (CDR-R).
Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în
comparaţie cu cei tratati cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10
săptămâni de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225
[0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de
pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au experimentat
comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient pentru
duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină a avut un
comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta cuprinsă între
7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de fază acută controlată cu placebo,
urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost utilizat o schemă de tratament flexibilă,
pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi).
Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată
prin scor de severitate PARS pentru GAD (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3
- 4.0]), după 10 săptămâni de tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10
săptămâni de tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare de
duloxetină și grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi
pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetina după faza acută au prezentat comportament
suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului
beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).
Un singur studiu a fost efectuat la copii și adolescenți cu sindrom de fibromialgie primară juvenilă (SFPJ), în
care grupul tratat cu duloxetină nu a fost separat statistic de grupul cu administrare de placebo în ceea ce priveşte
obiectivul primar de eficacitate. Prin urmare, nu există dovezi de eficacitate la această populație de pacienți copii
și adolescenți. Studiul randomizat, dublu-orb, controlat placebo, paralel, a fost efectuat cu duloxetină la 184 de
adolescenți cu vârsta cuprinsă între 13 și 18 ani (vârsta medie de 15,53 ani) cu SFPJ. Studiul a inclus o perioadă
de 13 săptămâni dublu-orb în care pacienții au fost randomizați la duloxetină 30 mg / 60 mg sau placebo cu
administrare zilnică. Duloxetina nu a demonstrat eficacitate în reducerea durerii măsurată prin parametri
obiectivului primar al scorului mediu al durerii pe Inventarul Rezumat al Durerii la momentul final de evaluare
(BPI): scăderea scorului durerii evaluat inițial pe scala BPI, calculată prin metoda celor mai mici pătrate (LS), la
13 săptămâni, a fost de –0,97 în grupul cu administrare de placebo, comparativ cu -1,62 în grupul de tratament
cu duloxetină 30 mg/60 mg (p = 0,052). Rezultatele de siguranță din acest studiu au fost în concordanță cu
profilul de siguranță cunoscut al duloxetinei.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite rezultatele studiilor cu
duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul episodului depresiv major, durerea
neuropată diabetică şi tulburarea de anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea
duloxetinei la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele oxidative
(CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifestă variabilitate
interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi statusului de
metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie: duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu C care apare la 6 ore după administrare.
max
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie de 50%). Alimentele
prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi secundar reduc valoarea
absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nici o semnificaţie clinică.
Distribuţie: duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de insuficienţa
renală sau hepatică.
Metabolizare: duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea
celor doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetină şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-
metoxi-duloxetină, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in vitro,
metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la
pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu a fost investigată specific. Date limitate
sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare: timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins între 22 l/oră
până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este
cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ
50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele farmacocinetice legate de sex
nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex feminin.
Vârstă: au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani)
(ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai lung la vârstnice), dar
magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări ale dozei. Ca recomandare
generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa renală: pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale C şi ASC ale
max
duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se
limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică: hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În
comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul
aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la
pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii
cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni
postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este
în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină în
laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu
tulburare depresiva majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost caracterizată prin
analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentrațiilor plasmatice previzibile ale
duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în mare parte în domeniul de concentrații
observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor modificări
histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de şoarece cărora li s-a
admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare
numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor
microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora
li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au
prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi
ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de expunere
sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a
observat o incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică
sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai
mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus
efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a scăderii
semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor hepatice, și
vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al duloxetinei la şobolanii tineri a
fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Concentraţia fără efecte adverse a fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Hipromeloză
Acetat succinat de hipromeloză
Sucroză
Sfere de zahăr (conțin: sucroză, amidon din porumb)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Trietil citrat
Glicină
Capsula:
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E171)
Indigo carmin (E132)
Oxid galben de fer (E172) (doar pentru capsulele de 60 mg)
Cerneală pentru inscripționare
Shellac
Propilenglicol
Oxid galben de fer (E172) (doar pentru capsulele de 30 mg)
Dioxid de titan (E171) (doar pentru capsulele de 60 mg)
Hidroxid de potasiu (doar pentru capsulele de 60 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister PVC-PE-Aclar/Al.
Blister OPA/Al/PVC/Al.
Duloxetină Dr. Reddy’s 30 mg/ 60 mg capsule gastrorezistente este disponibil în ambalaje cu 28, 42, 56, 84 sau
98 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories România S.R.L
Str. Daniel Danielopolu, Nr. 30-32, Spaţiul 1, Etaj 5, sector 1, Bucureşti,
România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13041/2020/01-10
13042/2020/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Iulie 2015
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2024