Prospect Donepezil STADA 5 mg comprimate filmate
Producator: STADA HEMOFARM S.R.L
Clasa ATC: medicamente pentru tratamentul demenţei, psihoanaleptice codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7254/2014/01-18 Anexa 2
NR. 7255/2014/01-18 Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Donepezil STADA 5 mg comprimate filmate
Donepezil STADA 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 5 mg conţine clorhidrat de donepezil 5 mg, echivalent cu
donepezil 4,56 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 5 mg conţine lactoză
88,10 mg.
Fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 10 mg conţine clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent
cu donepezil 9,12 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat Donepezil STADA 5 mg conţine lactoză
176,20 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Donepezil STADA 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă.
Diametru: 7,1 mm
Donepezil STADA 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă.
Diametru: 9,1 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Donepezil STADA este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-
severe de demenţă Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/vârstnici
Doza iniţială este de 5 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Doza de 5 mg donepezil pe zi
trebuie menţinută timp de cel puţin o lună, durată necesară evaluării răspunsului clinic iniţial la tratament
şi atingerii concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru. În funcţie de rezultatele clinice observate
după o lună de tratament cu doza de 5 mg donepezil pe zi, doza poate fi crescută la 10 mg donepezil pe
zi (administrată în doză unică). Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg. Dozele mai mari de
10 mg pe zi nu au fost studiate în studiile clinice.
Pentru Donepezil STADA 10 mg
Pentru doze nerealizabile/nepracticabile cu această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale
acestui medicament.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de
exemplu, DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie iniţiat numai în condiţiile existenţei
unei persoane însoţitoare care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru
pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.
Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere când nu mai există dovada efectului terapeutic.
Răspunsul individual la tratamentul cu donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului, se observă o scădere gradată a efectelor benefice ale Donepezil
STADA.
Insuficienţă renală şi hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece clearance-
ul clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această afecţiune.
Din cauza posibilităţii expunerii crescute, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu sunt
disponibile date clinice cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi:
Donepezil STADA nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi sub 18 ani.
Mod de administrare
Donepezil STADA trebuie administrat oral, seara, chiar înainte de ora de culcare.
În cazul unor tulburări ale somnului, inclusiv vise anormale, coșmaruri sau insomnie (vezi pct. 4.8)
poate fi luată în considerare administrarea de Donepezil STADA dimineața.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost studiată utilizarea clorhidratului de donepezil la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte
tipuri de demenţă sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu, declinul cognitiv determinat de
vârsta înaintată).
Anestezie: fiind un inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip
succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare: din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot
prezenta efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu, bradicardie). Acest fapt poate fi
important, în mod particular, la pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări de conducere
cardiacă supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie luată în
considerare posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
După punerea pe piață au existat rapoarte privind prelungirea intervalului QTc și torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.5 și 4.8). Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente preexistente sau familiale de
prelungire a intervalului QTc, la pacienții tratați cu medicamente care afectează intervalul QTc sau la
pacienții cu boală cardiacă preexistentă relevantă (de exemplu, insuficiență cardiacă necompensată,
infarct miocardic recent, bradiaritmii) sau tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie).
Poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG).
Tulburări gastro-intestinale: pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, cum sunt cei cu
antecedente de afecţiuni ulceroase sau cei care urmează tratament concomitent cu medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome. Cu
toate acestea, studiile clinice efectuate cu clorhidrat de donepezil nu indică vreo creştere, comparativ
cu placebo, a incidenţei ulcerelor gastro-duodenae şi a hemoragiilor gastro-intestinale.
Tulburări uro-genitale: colinomimeticele pot determina obstrucţie urinară, deşi nu s-a observat în
studiile clinice efectuate cu clorhidrat de donepezil,.
Tulburări neurologice: convulsii-este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine
convulsii generalizate. Cu toate acestea, activitatea convulsivă poate fi şi o manifestare a bolii
Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Sindromul Neuroleptic Malign (SNM): apariţia SNM, o afecţiune care pune viaţa în pericol,
caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate posturală, confuzie şi concentraţii
plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei a fost foarte rar raportată în timpul tratamentului cu
donepezil, în special la pacienţii la care se administrau concomitent şi antipsihotice. În plus pot să
apară şi alte simptome, cum sunt mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.
În cazul în care un pacient prezintă semne şi simptome care indică apariţia SNM sau prezintă febră
ridicată inexplicabilă, fără alte semne clinice adiţionale privind SNM, trebuie întrerupt orice tratament.
Tulburări pulmonare: din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie
administraţi cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Administrarea de Donepezil STADA concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată.
Insuficienţă hepatică severă: nu există date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile
NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-AIREN
sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie determinată exclusiv de
anumite cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu demenţă Alzheimer.
În primul studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat
de donepezil, de 5/206 (2,4%) la administrarea dozei de 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 7/199
(3,5%) la administrarea placebo. În cel de-al doilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%)
la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil, de 3/215 (1,4%) la administrarea dozei de 10
mg clorhidrat de donepezil şi de 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. În cel de-al treilea studiu,
incidenţa mortalităţii a fost de 11/648 (1,7%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil şi
de 0/326 (0%) la administrarea placebo. În cele trei studii DV combinate, incidenţa mortalităţii în
grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu
grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost semnificativă statistic.
Majoritatea deceselor survenite, fie la pacienţii cărora li s-a administrat clorhidrat de donepezil, fie la
cei la care s-a administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot
fi anticipate la pacienţii vârstnici cu tulburări vasculare preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor
vasculare grave, letale şi non-letale nu a evidenţiat nicio diferenţă între incidenţe, în grupul la care s-a
administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
O analiză combinată a studiilor efectuate la pacienţi cu boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când
aceste studii de boală Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă incluzând studiile de
demenţă vasculară (n =6888) a pus în evidenţă faptul că rata mortalităţii în grupul la care s-a
administrat placebo a depăşit rata mortalităţii înregistrată în grupul tratat cu donepezil.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele citocromului P450 3A4 şi, într-o mai mică măsură,izoenzimele
2D6 sunt implicate în metabolizarea clorhidratului de donepezil. Studiile de interacţiuni
medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că, ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4,
respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea clorhidratului de donepezil. Prin urmare, aceştia şi alţi
inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este
fluoxetina, pot inhiba metabolizarea clorhidratului de donepezil. Într-un studiu realizat la voluntari
sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de clorhidrat de donepezil cu
aproximativ 30%.
Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic pot scădea
valorile concentraţiilor plasmatice de clorhidrat de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea
efectului inductor sau inhibitor, astfel de administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă.
Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De asemenea,
are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente cum sunt
succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau medicamente
beta-blocante care acţionează asupra conducerii cardiace.
Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc și de torsadă a vârfurilor în cazul administrării
de donepezil. Se recomandă precauție atunci când donepezil se utilizează concomitent cu alte
medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc și poate fi necesară monitorizarea clinică
(ECG). Printre exemple se numără:
• Antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină)
• Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol)
• Anumite antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram, amitriptilină)
• Alte antipsihotice (de exemplu, derivați de fenotiazină, sertindol, pimozidă, ziprasidonă)
• Anumite antibiotice (de exemplu, claritromicină, eritromicină, levofloxacină, moxifloxacină)
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezil la gravide.
Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate perinatală şi postnatală
(vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Donepezil STADA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut
necesar.
Alăptarea
Clorhidratul de donepezil este excretat în laptele femelelor de şobolani. La om, nu se cunoaşte dacă
clorhidratul de donepezil se excretă în lapte şi nu există studii efectuate la femeile care alăptează. Prin
urmare, femeile tratate cu clorhidrat de donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil STADA are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, clorhidratul de donepezil poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în
special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic
capacitatea pacienţilor trataţi cu clorhidratul de donepezil de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
complexe.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături
şi insomnie. Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat, sunt prezentate mai jos
clasificate pe aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1>
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
sisteme şi frecvente frecvente necunoscută
organe
Infecţii şi Coriză
infestări
Tulburări Anorexie
metabolice şi
de nutriţie
Tulburări Halucinaţii** libido crescut,
psihice Agitaţie** hipersexualitate
Comportame
nt agresiv**
Vise
anormale și
coșmaruri**
Tulburări ale Sincopă* Convulsii* Simptome Sindrom Pleurototonus
sistemului Ameţeli extrapiramid neuroleptic (sindromul Pisa)
nervos Insomnie ale malign
Tulburări Bradicardie Bloc Tahicardie
cardiace sinoatrial ventriculară
Bloc polimorfă,
atrioventricul inclusiv torsada
ar vârfurilor;
Interval QT
prelungit pe
electrocardiogra
mă
Tulburări Diaree Vărsături Hemoragii
gastro- Greaţă Tulburări gastro-
intestinale abdominale intestinale
Ulcer gastric şi
ulcer duodenal
Hipersecreție
salivară
Tulburări Disfuncţie
hepatobiliare hepatică,
incluzând
hepatită***
Afecţiuni Erupţii
cutanate şi ale cutanate
ţesutului tranzitorii
subcutanat Prurit
Tulburări Crampe Rabdomioliz
musculo- musculare ă****
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări Incontinenţă
renale şi ale urinară
căilor urinare
Tulburări Cefalee Fatigabilitate
generale şi la Durere
nivelul locului
de
administrare
Investigaţii Creştere
diagnostice uşoară a
concentraţiei
plasmatice a
creatin kinazei
musculare
Leziuni, Accidente
intoxicaţii şi inclusiv
complicaţii căderi
legate de accidentale
procedurile
utilizate
* În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
** Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coșmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-
au remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
*** În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu Donepezil Stada.
**** Apariția rabdomiolizei a fost raportată independent de sindromul neuroleptic malign și în
strânsă relație temporală cu inițierea dozei de donepezil sau cu creșterea dozei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoarece şi şobolan este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg, fiind de aproximativ 225 de ori, respectiv de
160 de ori mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg donepezil pe zi. La animale au
fost observate semne de stimulare colinergică dependente de doză, care au constat în reducerea
mişcărilor spontane, poziţie în decubit ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare
respiratorie, hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular, care poate avea ca
rezultat decesul, dacă sunt implicaţi şi muşchii respiratori.
Abordare terapeutică
Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu
donepezil. Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până la apariţia
efectului dorit: se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind
ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea
arterială şi frecvenţa cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu
anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil
şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, psihoanaleptice codul ATC:
N06DA02.
Mecanism de acţiune
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra
acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă care este prezentă mai
ales în afara sistemului nervos central.
Demenţă Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de
donepezil de 5 mg sau 10 mg a determinat, după atingerea stării de echilibru, o inhibare a activităţii
acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranei eritrocitare) de 63,6%, respectiv 77,3%, în cazul
măsurării după administrarea dozei. S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din hematii
de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care
evaluează anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica
progresia neuropatologiei preexistente nu a fost studiat. Astfel, nu poate fi considerat că donepezilul are
vreun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului pentru demenţă Alzheimer cu clorhidratde donepezil a fost investigată în
cadrul a patru studii clinice controlate placebo, 2 studii cu durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu
donepezil, utilizând o combinaţie de 3 criterii de eficacitate: ADAS-Cog (o scală de măsurare a
performanţelor cognitive), interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care
îngrijeşte pacientul (CIBIC – o scală de măsurare a funcţiei globale) şi o subscală a activităţilor
cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice (o scală de apreciere a capacităţii de
relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Fără deteriorare a CIBIC
Fără deteriorare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei
clinice
% Răspuns
Populaţia în intenţie Numărul de pacienţi
de tratament evaluabili
n=365 n=352
Grupul placebo 10% 10%
Grupul clorhidrat de 18%* 18%*
donepezil 5mg
Grupul clorhidrat de 21%* 22%**
donepezil 10mg
* p< 0,05
** p< 0,01
Clorhidratul de donepezil a determinat o creştere dependentă de doză şi statistic semnificativă a
procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: concentraţiile plasmatice maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc
proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore,
astfel încât administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de
echilibru. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3
săptămâni de la iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de
clorhidrat de donepezil şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul
unei zile.
Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil.
Distribuţie: clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice
umane. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studiată
corespunzător. Cu toate acestea, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, aproximativ 28% din
cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Eliminare: clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată,
precum şi metabolizat prin intermediul sistemului citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care
nu toţi au fost identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat
cu 14C, radioactivitatea plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost prezentă, în
principal, sub formă de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-di-metil-donepezil (11% –
singurul metabolit care prezintă activitate similară cu clorhidratul de donezepil), donepezil-cis-N-oxid
(9%), 5-O-di-metil-donepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-di-metil-donepezil (3%). Aproximativ
57% din radioactivitatea totală administrată a fost regăsită în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi
14,5% a fost regăsită în materiile fecale, sugerând biotransformarea şi excreţia urinară ca fiind
principalele căi de eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic a
clorhidratului de donepezil şi/sau a vreunuia din metaboliţii săi.
Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de clorhidrat
de donepezil. Farmacocinetica clorhidratului de donepezil nu a fost studiată în mod expres la pacienţii
vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu demenţă Alzheimer sau demenţă vasculară. Cu toate acestea,
concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii
sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale clorhidratului de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48
% şi valori medii ale C mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
max
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animale a demonstrat că donepezilul are doar în mică măsură şi alte efecte, în
plus faţă de efectele farmacologice de stimulare colinergică (vezi pct. 4.9). În studiile de mutageneză
s-a dovedit că clorhidratul de donepezil nu are efecte mutagene asupra celulelor bacteriene sau de
mamifere. In vitro, s-au observat unele efecte clastogene la concentraţii mai mari decât cele care induc
toxicitate celulară şi de 3000 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. In
vivo, la testul micronucleilor efectuat la şoarece nu au fost observate efecte clastogene sau alte efecte
genotoxice. Studiile de carcinogeneză pe termen lung nu au relevat un potenţial carcinogen la şobolani
sau şoareci.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50
de ori mai mari decât dozele recomandate la om, a avut o influenţă uşoară asupra parturiţiei, cu pui
născuţi morţi şi asupra viabilităţii puilor născuţi prematur (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză
Amidon pregelatinizat (de porumb)
Fostat acid de calciu dihidrat
Talc
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film:
Hipromeloză
Hidroxipropilceluloză
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Excipient suplimentar pentru Donepezil STADA 10 mg: oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC/Al
Cutii cu 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 126, 154, 182, 196 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM S.R.L
Calea Torontalului, km.6, 300633, Timişoara,
Judeţul Timiş, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Donepezil STADA 5 mg comprimate filmate: 7254/2014/01-18
Donepezil STADA 10 mg comprimate filmate: 7255/2014/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2024