Prospect Donecept 5 mg comprimate filmate
Producator: Teva B.V.
Clasa ATC: medicamente pentru tratamentul demenţei; anticolinesterazice, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7004/2014/01-15 Anexa 2
NR. 7005/2014/01-15
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERICALĂ A MEDICAMENTULUI
Donecept 5 mg comprimate filmate
Donecept 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil monohidrat echivalent la 5 mg sau 10 mg de
clorhidrat de donepezil.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Comprimatul filmat de Donecept 5 mg conţine lactoză 92,5 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Comprimatul filmat de Donecept 10 mg conţine lactoză 185 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Donecept 5 mg: comprimatul filmat este rotund şi biconvex, de culoare albă, imprimat cu „DZ5” pe o
faţă.
Donecept 10 mg: comprimatul filmat este rotund şi biconvex, de culoare galben pal, imprimat cu
„DZ10” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Donecept este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-severe de
demenţă Azheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/vârstnici
Tratamentul este iniţiat cu 5 mg pe zi (administrată în priză unică). Doza de 5 mg pe zi trebuie
menţinută timp de cel puţin o lună pentru a permite evaluarea răspunsului clinic iniţial şi atingerea
concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a clorhidratului de donepezil. După o evaluare clinică
efectuată la o lună de la începerea tratamentului cu 5 mg pe zi, doza de Donecept poate fi crescută la 10
mg pe zi (administrată în priză unică). Doza zilnică maximă recomandată este 10 mg. Dozele mai mari
de 10 mg pe zi nu au fost studiate în studiile clinice.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile aprobate (de
exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie început numai dacă există o persoană
însoţitoare care să monitorizeze cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului atunci când efectul terapeutic dorit nu mai este
prezent. Răspunsul individual la donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului se observă reducerea gradată a efectelor benefice ale donepezil.
Pentru doze care nu pot fi realizate cu această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale acestui
medicament.
Insuficienţă renală sau hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece
clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este modificat de această condiţie.
Din cauza unei posibile expuneri crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 5.2), stabilirea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pentru pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile.
Copii şi adolescenţi
Donecept nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani).
Modul de administrare
Donecept se administrează oral, seara, imediat înainte de culcare.
În cazul unor tulburări ale somnului, inclusiv vise anormale, coșmaruri sau insomnie (vezi pct. 4.8)
poate fi luată în considerare administrarea de Donecept dimineața.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la derivaţi piperidinici sau la oricare dintre excipienţii listați la pct.
6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost investigată utilizarea donepezil la pacienţii cu forme severe de demenţă Alzheimer, alte tipuri
de demenţă sau alte tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv corelat cu vârsta).
Anestezie
Donepezil, ca inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip
succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare
Pe baza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta efecte vagotonice asupra
frecvenţei cardiace (de exemplu bradicardie). Posibilitatea de apariţie a acestui efect poate prezenta
importanţă mai ales la pacienţii cu sindrom de sinus bolnav sau alte tulburări de conducere cardiacă
supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.
Au fost raportate sincope şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi trebuie luată în considerare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
După punerea pe piață au existat rapoarte privind prelungirea intervalului QTc și torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.5 și 4.8). Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente personale sau heredocolaterale
de prelungire a intervalului QTc, la pacienții tratați cu medicamente care afectează intervalul QTc sau la
pacienții cu boală cardiacă preexistentă relevantă (de exemplu, insuficiență cardiacă necompensată,
infarct miocardic recent, bradiaritmii) sau tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie). Poate
fi necesară monitorizarea clinică (ECG).
Tulburări gastro-intestinale
Pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer, de exemplu cei cu antecedente de afecţiuni ulceroase sau
cei trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi
pentru apariţia eventualelor simptome. Cu toate acestea, studiile clinice efectuate cu donepezil nu indică
vreo creştere, comparativ cu placebo, a incidenţei afecţiunilor peptice ulceroase şi a hemoragiilor
gastro-intestinale.
Tulburări uro-genitale
Deşi nu s-a observat în studiile clinice efectuate cu donepezil, colinomimeticele pot determina obstrucţie
urinară.
Tulburări neurologice
Convulsii: este posibil ca medicamentele colinomimetice să determine convulsii generalizate. Cu toate
acestea, activitatea convulsivă poate fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Sindromul Neuroleptic Malign (SNM)
Foarte rar a fost raportată apariţia SNM, o condiţie cu potenţial de punere a vieţii în pericol, caracterizat
prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate nervoasă vegetativă, conştienţă alterată şi
concentraţii plasmatice crescute ale creatin-fosfochinazei, în asociere cu administrarea de donepezil, în
particular la pacienţii care utilizau concomitent antipsihotice. Simptomele suplimentare pot include
mioglobinuria (rabdomioliza) şi insuficienţa renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semnele şi
simptome care indică SNM sau prezintă temperaturi mari, inexplicabile, fără manifestări clinice de
SNM, tratamentul trebuie întrerupt.
Tulburări pulmonare
Din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu prudenţă la pacienţii
cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Administrarea de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau antagonişti
ai sistemului colinergic trebuie evitată.
Insuficienţă hepatică severă
Nu există date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost realizate trei studii clinice cu durata de 6 luni, investigând pacienţi care îndeplinesc criteriile de
includere NINDS-AIREN pentru demenţă vasculară (DVa) probabilă sau posibilă. Criteriile
NINDS-AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii a căror demenţă pare a fi determinată
exclusiv de cauze vasculare şi a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, ratele de
mortalitate au fost 2/198 (1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, de 5/206 (2,4%) pentru clorhidrat
de donepezil 10 mg şi de 7/199 (3,5%) pentru placebo. În cel de-al doilea studiu, ratele de mortalitate au
fost de 4/208 (1,9%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, de 3/215 (1,4%) pentru clorhidrat de
donepezil 10 mg, şi de 1/193 (0,5%) pentru placebo. În cel de-al treilea studiu ratele de mortalitate au
fost de 11/648 (1,7%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg şi de 0/326 (0%) pentru placebo. Rata de
mortalitate combinată pentru cele trei studii de DVa în grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de
donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decât cea din grupul pacienţilor la care s-a administrat
placebo (1,1%), cu toate că această diferenţă nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Majoritatea deceselor survenite fie la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil fie la cei la care s-a
administrat placebo par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la
această populaţie de vârtnici cu boli vasculare subiacente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare
grave neletale şi letale a arătat că nu există diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa de apariţie în grupul
pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil, comparativ cu placebo.
O analiză combinată a studiilor de boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii de boală
Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă, incluzând studiile de demenţă vasculară (n
total=6888), rata de mortalitate în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo a depăşit-o numeric
pe cea din grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil.
Excipienți
Lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei şi digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină. Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4 ale
citocromului P450 şi, într-o mai mică măsură, izoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolizarea
donepezilului. Studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că, ketoconazolul
şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea donepezilului. Prin urmare,
aceştia şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum
este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. Într-un studiu realizat la voluntari sănătoşi,
ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de donepezil cu aroximativ 30%. Inductorii
enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic pot scădea valorile
concentraţiilor plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea efectului inductor sau
inhibitor, astfel de administrări concomitente trebuie utilizate cu prudenţă. Clorhidratul de donepezil este
posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De asemenea, are potenţial de activitate
sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente cum sunt succinilcolina, alte medicamente
blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau medicamente beta-blocante care acţiunează asupra
conducerii cardiace.
Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc și de torsadă a vârfurilor în cazul administrării
de donepezil. Se recomandă precauție atunci când donepezil se utilizează concomitent cu alte
medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc și poate fi necesară monitorizarea clinică
(ECG). Printre exemple se numără:
Antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină)
Antiaritmice din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol)
Anumite antidepresive (de exemplu citalopram, escitalopram, amitriptilină)
Alte antipsihotice (de exemplu derivați de fenotiazină, sertindol, pimozidă, ziprasidonă)
Anumite antibiotice (de exemplu claritromicină, eritromicină, levofloxacină, moxifloxacină)
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea donepezilului la femeile gravide. Studiile la animale nu au
demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate pre- şi post-natală (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. Donecept nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care
este absolut necesar.
Alăptare
Donepezil este excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil se
excretează în laptele matern şi nu există studii efectuate la femeile care alăptează. Prin urmare, femeile
tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, donepezil poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la
începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor trataţi cu donepezil.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diareea, crampele musculare, fartigabilitatea, greaţa,
vărsăturile şi insomnia.
Reacţiile adverse raportate mai mult decât cazurile izolate sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10),
frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte
rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvență
sisteme şi frecvente frecvente necunoscută
organe
Infecţii şi Răceală
infestări
Tulburări Anorexie
metabolice şi
de nutriţie
Tulburări Halucinaţii2 Libido crescut,
psihice Agitaţie2 Hipersexualitate
Comportame
nt agresiv2
Vise
anormale și
coșmaruri2
Tulburări ale Sincopă1 Convulsii1 Simptome Sindrom Pleurototonus
sistemului Ameţeli extrapiramidale neuroleptic (sindromul Pisa)
nervos Insomnie malign
Tulburări Bradicardie Bloc sino-atrial Tahicardie
cardiace Bloc ventriculară
atrio-ventricular polimorfă,
inclusiv torsada
vârfurilor;
Interval QT
prelungit pe
electrocardiogra
mă
Tulburări Diaree Vărsături Hemoragii
gastro- Greaţă Durere gastro-
intestinale abdominală intestinale
Ulcer gastric şi
duodenal
Hipersecreție
salivară
Tulburări Disfuncţii
hepatobiliare hepatice,
inclusiv hepatită3
Afecţiuni Erupţie
cutanate şi ale cutanată
tranzitorie
ţesutului Prurit
subcutanat
Afecţiuni Crampe Rabdomioliză4
musculo- musculare
skeletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Tulburări Incontinenţă
renale şi ale urinară
căilor urinare
Tulburări Cefalee Fatigabilitate
generale şi la Durere
nivelul locului
de
administrare
Investigaţii Creşteri minore
diagnostice ale
concentraţiei
plasmatice de
creatinkinază
musculară
Leziuni, Accidente
intoxicaţii inclusiv
căderi
accidentale
1În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a
blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
2Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale și coșmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au remis odată cu
reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
3În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
Donecept.
4Rabdomioliza a fost raportată independent de sindromul neuroleptic malign și în asociere temporală strânsă cu
inițierea tratamentului sau cu creșterea dozei de donepezil.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 şi 160 de ori mai mare
decât doza maximă recomandată la om, de 10 mg pe zi. La animale s-au observat simptome de stimulare
colinergică legate de doză care includ reducerea mişcărilor spontane, poziţie de decubit ventral, mers
nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi
scăderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, salivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular care poate avea ca rezultat
decesul dacă sunt implicaţi muşchii respiratori.
Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu donepezil.
Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină, până la apariţia efectului dorit:
se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 mg până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie
de răspunsul clinic.
Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă, în cazul
administrării concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul.
Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă
(hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei; anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02
Mecanism de acțiune
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil este un inhibitor al acestei enzime de peste
1000 de ori mai puternic decât al butirilcolinesterazei, o enzimă prezentă în principal în afara sistemului
nervos central.
Demența Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de 5 mg
sau 10 mg donepezil a produs la starea de echilibru o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei (măsurată
la nivelul membranelor eritrocitare) de 63,6%, respectiv 77,3%, în cazul măsurării post-administrare. S-a
demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din hematii de către clorhidratul de donepezil se
corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei
cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica progresia neuropatologiei subiacente nu
a fost studiat. Astfel, nu poate fi considerat că donepezilul are vreun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tretamentului demenței Alzheimer cu donepezil a fost investigată în patru studii placebo-
controlate, 2 studii cu durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu donepezil,
utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanţei cognitive),
interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul (aprecierea
funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
(aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi
igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio deteriorare a interviului clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte
bolnavul
Nicio deterioare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
% Răspuns
Populaţia în intenţie de tratament Populaţia evaluabilă
n=365 n=352
Grup la care s-a administrat 10% 10%
placebo
Grup la care s-a administrat doza 18%* 18%*
de donepezil 5 mg
Grup la care s-a administrat doza 21%* 22%**
de donepezil 10 mg
* p<0,05
** p<0,01
Donepezil a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă de doză a
procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile
plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc proporţional cu doza.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel încât
administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru.
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la
iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil şi
activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul unei zile.
Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane.
Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studiată
corespunzător. Cu toate acestea, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, aproximativ 28% din
cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că, clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Eliminare
Clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată, precum şi metabolizat de sistemul
citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au fost identificaţi. După administrarea unei
doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatică, exprimată ca
procent din doza administrată a fost prezentă în principal sub formă de clorhidrat de donepezil nemodificat
(30%), 6-O-demetildonepezil (11% – singurul metabolit care prezintă activitate similară cu clorhidratul
de donezepil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-demetildonepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-
demetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din radioactivitatea totală administrată a fost regăsită în urină
(17% ca donepezil nemodificat) şi 14,5% a fost regăsită în materiile fecale, sugerând metabolizarea şi
excreţia urinară ca fiind principalele căi de eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui
circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil şi/sau a vreunuia din metaboliţii săi.
Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de clorhidrat
de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată în mod expres la pacienţii vârstnici sănătoşi
sau la pacienţii vârstnici cu demenţă vasculară sau demenţă Alzheimer. Cu toate acestea, concentraţiile
plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii plasmatice crescute
de donezepil la starea de echilibru; valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi valori medii ale C mai
max
mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că această substanţă prezintă puţine efecte
în plus faţă de efectele farmacologice intenţionate, de stimulant colinergic (vezi pct. 4.9). Donepezil nu
este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de mamifere. Au fost
observate in vitro unele efecte clastogene, la concentraţii plasmatice mai mari decât cele care induc
toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. Nu
au fost observate efecte clastogene sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in vivo de
micronuclei de şoarece. Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen în studiile de carcinogenitate de
lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan, în doze de 50
de ori mai mari decât doza recomandată la om, a avut o influenţă uşoară asupra numărului puilor născuţi
morţi şi a viabilităţii puilor născuţi prematur (vezi pct. 4.6).
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172) (numai pentru comprimatele de 10 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC/Aluminiu
Flacon (polietilenă) prevăzut cu sistem de închidere (polietilenă).
Mărimea ambalajului:
Blister: 7, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 98, 100 sau 120 comprimate filmate.
Flacon: 28, 30, 100 şi 250 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva B.V.
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem
Țările de Jos
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7004/2014/01-15
7005/2014/01-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2024