Prospect Diphereline PR 11,25 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită
Producator: IPSEN PHARMA
Clasa ATC: analogi de gonadotrofin-reline, codul ATC L02AE04.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2081/2009/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diphereline PR 11,25 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon cu pulbere conţine triptorelină 11,25 mg sub formă de pamoat de triptorelină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă (intramusculară sau subcutanată), cu eliberare prelungită
Pulbere de culoare uşor galbenă, dispersabilă în apă.
Solvent: soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul carcinomului de prostată local localizat cu risc ridicat sau local avansat, în combinație cu
radioterapia. Vezi pct. 5.1.
Tratamentul carcinomului de prostată metastazat.
Un efect optim al tratamentului este cu atât mai marcat şi apare mai frecvent în cazul pacienţilor cărora
nu li s-a administrat anterior niciun alt tratament hormonal.
Endometrioză genitală şi extragenitală (stadiul I până la IV).
Tratamentul nu trebuie administrat mai mult de 6 luni (vezi pct. 4.8). Nu se recomandă efectuarea unei o
a doua cure de tratament cu triptorelină sau cu alţi analogi de GnRH.
Pubertate precoce de origine centrală (înainte de 8 ani la fete şi înainte de 10 ani la băieţi)
4.2 Doze şi mod de administrare
Carcinom de prostată
Bărbaţi adulţi (incluzând pacienţi vârstnici)
Se administrează o doză de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectări intramusculare sau
subcutanate la fiecare 3 luni.
La pacienții cu neoplasm de prostată metastatic rezistent la castrare, care nu sunt castrați chirurgical,
cărora li se administrează triptorelină și pot urma tratament cu inhibitori ai biosintezei androgenilor,
tratamentul cu triptorelină trebuie continuat.
Durata tratamentului: vezi pct. 5.1
Endometrioză
Se administrează o doză de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectări intramusculare la fiecare 3
luni.
Tratamentul trebuie iniţiat în primele 5 zile ale ciclului menstrual.
Durata tratamentului depinde de gradul iniţial de severitate al endometriozei şi de evoluţia în timpul
tratamentului a manifestărilor clinice (funcţional şi anatomic).
În general, durata tratamentului endometriozei trebuie să fie de cel puţin 3 luni şi să nu depăşească 6 luni.
Nu se recomandă efectuarea unei a doua cure de tratament cu triptorelină sau cu alţi analogi de GnRH.
La pacienții tratați cu analogi de GnRH pentru endometrioză, s-a demonstrat că adăugarea unei terapii
suplimentare (ABT – un estrogen și un progestativ) reduce pierderea densității minerale osoase și
simptomele vasomotorii. Prin urmare, dacă este cazul, ABT trebuie administrat concomitent cu analogul
GnRH, ținând cont de riscurile și beneficiile fiecărui tratament.
Pubertate precoce de origine centrală
Triptorelina trebuie administrată la copii sub supravegherea unui endocrinolog pediatru sau a unui
pediatru sau endocrinolog cu experienţă în tratamentul pubertăţii precoce de origine centrală.
Copii cu greutate peste 20 kg
- doza recomandată este de o doză de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectări intramusculare la
fiecare 3 luni.
Tratamentul ar trebuie întrerupt în jurul vârstei de apariţie a pubertăţii la băieţi şi fete şi este
recomandat ca tratamentul să nu fie continuat la fete la care vârsta osoasă depăşeşte 12 de ani.
La băieţi, datele disponibile cu privire la timpul optim de întrerupere a tratamentului pe baza vârstei
osoase sunt limitate, cu toate acestea, se recomandă ca tratamentul să fie întrerupt la băieții la care vârsta
osoasă depăşeşte 13-14 de ani.
Medicamentul trebuie injectat strict intramuscular după reconstituire conform instrucţiunilor de la
pct.6.6.
Nu trebuie administrat intravascular.
Nu sunt date disponibile în ceea ce privește administrarea subcutanată la copii ți femei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la triptorelină, la alţi analogi de GnRH sau la la orice alte componente ale
medicamentului (vezi pct. 4.8).
Sarcina şi alăptarea.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea de agonişti GnRH poate cauza o reducere a densitatii minerale osoase. La bărbaţi, datele
preliminare sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce
pierderea minerală osoasă. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor cu factori suplimentari
de risc pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumătorii, terapie pe termen lung cu
medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi,
antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie).
În cazuri rare, tratamentul cu agonişti GnRH poate dezvălui prezenţa unui adenom pituitar al celulelor
gonadotrope necunoscut anterior. Aceşti pacienţi pot prezenta o apoplexie hipofizară caracterizată prin
cefalee bruscă, vărsături, tulburări vizuale şi oftalmoplegie.
Există un risc crescut de depresie (care poate fi severă) la pacienţii care urmează tratament cu agonişti
GnRH, cum este triptorelină. Pacienţii trebuie să fie informați în consecinţă şi tratați, după caz, dacă apar
simptome. Pacienţii cu depresie cunoscută trebuie monitorizaţi îndeaproape pe perioada tratamentului.
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu.
Cancerul de prostată
Iniţial, triptorelina, ca şi alţi agonişti GnRH, determină o creştere tranzitorie a concentraţiilor plasmatice
de testosteron. Ca o consecinţă, în primele săptămâni de tratament, pot apărea ocazional cazuri izolate de
agravare tranzitorie a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată. În timpul fazei iniţiale de
tratament, trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui anti-androgen adecvat pentru a
contracara creşterea iniţială a concentraţiilor plasmatice de testosteron şi agravarea simptomelor clinice.
Un număr mic de pacienţi pot prezenta o agravarea temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de
prostată (exacerbarea tumorii) şi o creştere temporară a durerii provocate de cancer (durere metastatică),
care pot fi tratate simptomatic.
Similar altor agonişti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulară sau obstrucţie
uretrală. În cazul în care se produce compresie medulară sau insuficienţă renală, trebuie instituit
tratamentul standard al acestor complicaţii, şi, în cazuri extreme, trebuie luată în considerare o
orhiectomie imediată (castrare chirurgicală). Se recomandă monitorizarea atentă în timpul primelor
săptămâni de tratament, în special la pacienţii care suferă de metastaze vertebrale, şi care prezintă riscul
de compresie medulară, şi la pacienţii cu obstrucţie de tract urinar.
După castrarea chirurgicală, triptorelina nu induce nicio scădere suplimentară a concentraţiilor plasmatice
de testosteron.
Terapia de privare de androgeni pe termen lung, fie prin orhiectomie bilaterală sau prin administrarea de
analogi GnRH este asociată cu un risc crescut de pierdere de masă osoasă şi poate conduce la
osteoporoză şi la un risc crescut de fracturi osoase.
Terapia de privare androgenică poate prelungi intervalul QT.
La pacienţii care au in istoric factori de risc ce duc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii
care primesc concomitent medicamente ce ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicul ar trebui
ca, înainte de a iniţia tratamentul cu Diphereline 11.25 mg, să evalueze profilul beneficiu-risc, inclusiv
potenţialul de apariţie a torsadelor vârfurilor.
În plus, din datele epidemiologice, s-a observat că pacienţii pot prezenta modificări metabolice (de
exemplu, intoleranţă la glucoză, ficat gras), sau un risc crescut de boli cardiovasculare în timpul terapiei
de deprivare androgenică. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legătura dintre tratamentul
cu analogi GnRH şi o creştere a mortalităţii cardiovasculare. Pacienții cu risc crescut de boli metabolice
sau cardiovasculare trebuie evaluați cu atenție înainte de începerea tratamentului și monitorizați în mod
adecvat în timpul terapiei de deprivare.
Administrarea de triptorelină în doze terapeutice are ca rezultat supresia sistemului gonadal pituitar.
Funcţia normală este de obicei reluată după întreruperea tratamentului. Testele de diagnostic pentru
funcţia gonadală pituitară efectuate în timpul tratamentului şi după întreruperea tratamentului cu analogi
GnRH pot fi, prin urmare, înşelătoare.
Femei
Trebuie să se confirme absenţa sarcinii înainte de prescrierea triptorelinei.
Utilizarea agoniştilor GnRH este de natură să provoace reducerea densităţii minerale osoase în medie cu
1% pe lună pe parcursul unei perioade de şase luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a densităţii
minerale osoase este corelată cu un risc mai crescut de aproximativ două-trei ori de producere a
fracturilor.
Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoză stabilită sau cu factori de risc pentru
osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumatorii, terapia pe termen lung cu medicamente care
reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi, antecedentele familiale
de osteoporoză, malnutriţie, de exemplu, anorexia nervosa). Deoarece este mai probabil ca reducerea
densităţii minerale osoase să afecteze cu precădere aceste paciente, tratamentul cu triptorelină trebuie luat
în considerare în mod individual şi trebuie iniţiat numai dacă în urma unei evaluări foarte atente se
stabileşte că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie luate în considerare măsuri suplimentare
pentru a contracara pierderea densităţii minerale osoase.
Endometrioză
Agonistul GnRH nu este recomandat pacienților cu vârsta sub 18 ani. O atenție deosebită trebuie
acordată adolescentelor și femeilor tinere (în special cu vârsta mai mică de 16 ani) care este posibil să nu
fi atins densitatea osoasă maximă.
La pacienții tratați cu analogi GnRH pentru endometrioză, s-a demonstrat că adăugarea de ABT (un
estrogen și un progestativ) reduce pierderea densității minerale și simptomele vasomotorii (vezi pct. 4.2
„Doze și mod de administrare” pentru informații suplimentare).
Folosită în doza recomandată, triptorelina cauzează constant amenoree hipogonadotropă. Dacă hemoragia
genitală apare după prima lună, trebuie măsurate nivelurile plasmatice de estradiol şi în cazul în care
nivelurile sunt sub 50 pg / ml, trebuie investigate posibile leziuni organice.
După retragerea tratamentului, funcţia ovariană este restabilită iar ovulaţia apare la aproximativ două luni
după ultima injectare. Pe parcursul tratamentului, inclusiv timp de 1 lună după ultima injectare, trebuie
utilizată o metodă contraceptivă non-hormonală.
Deoarece menstruaţia trebuie să se oprească în timpul tratamentului cu triptorelină, pacienta trebuie
instruită să anunţe medicul dacă menstruaţia ei regulată persistă.
Pubertate precoce centrală
La fete, trebuie să se confirme că pacienta nu este însărcinată înainte de a prescrie triptorelină.
Tratamentul copiilor cu tumori cerebrale progresive trebuie iniţiat numai în urma unei evaluări
individuale atente a riscurilor şi beneficiilor.
Trebuie să se excludă pseudopubertatea precoce (tumori gonadale sau adrenale sau hiperplazia) şi
pubertatea precoce gonadotropin-independentă (toxicoză testiculară, hiperplazie a celulelor Leydig
familială.
La fete, stimularea ovariană iniţială, la începutul tratamentului, urmată de retragerea de estrogen indusă
de tratament, poate conduce, în prima lună, la sângerare vaginală de intensitate uşoară sau moderată.
După întreruperea tratamentului, se va produce dezvoltarea caracteristicilor specifice pubertăţii.
Informaţiile cu privire la fertilitatea viitoare sunt încă limitate. La majoritatea fetelor, menstruaţia lunară
va apare, în medie, la un an după terminarea tratamentului.
Este posibil ca densitatea minerală osoasă (DMO) să scadă în timpul tratamentului cu GnRH pentru
pubertate precoce centrală. Cu toate acestea, după oprirea tratamentului, se păstrează acumularea
ulterioară de masă osoasă, şi este puţin probabil ca masa osoasă maximă din adolescenţa târzie să fie
afectată de tratament.
Se poate remarca alunecarea epifizei superioare femurale după retragerea tratamentului cu GnRH. Teoria
sugerează că datorită concentraţiilor scăzute de estrogen din timpul tratamentului cu agonişti GnRH,
platoul epifizal se slăbeşte. Intensificarea vitezei de creştere după oprirea tratamentului conduce ulterior
la o reducere a forţei de forfecare necesare pentru deplasarea epifizei.
Hipertensiune intracraniană idiopatică
Hipertensiunea intracraniană idiopatică (pseudotumor cerebri) a fost raportată la copii și adolescenți
cărora li s-a administrat triptorelină. Pacienții trebuie avertizați cu privire la semnele și simptomele
hipertensiunii intracraniene idiopatice, inclusiv dureri de cap severe sau recurente, tulburări de vedere și
tinitus. Dacă apare hipertensiune intracraniană idiopatică, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu triptorelină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost raportate interacțiuni semnificative clinic cu alte medicamente.
În cazul administrării concomitente de triptorelină cu medicamente care afectează secreţia de
gonadotrofine hipofizare, se recomandă prudenţă şi monitorizarea statusului hormonal al pacientului.
Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, administrarea triptorelinei în
asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QT sau cu medicamente care induc torsada
vârfurilor, cum sunt medicamente din clasa IA (de exemplu chinidină, procainamidă) sau din clasa III (de
exemplu amiodaronă, sotalol) trebuie evaluată cu atenție (vezi pct. 4.4).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Triptorelina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, deoarece utilizarea concomitentă a agoniştilor GnRH
este asociată cu un risc teoretic de avort sau anomalii fetale. Înainte de tratament, femeile cu potenţial
fertil trebuie să fie examinate cu atenţie pentru a exclude sarcina. Pe perioada tratamentului şi până la
reluarea menstruaţiilor trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale.
Sarcina trebuie exclusă înainte ca triptorelina să fie utilizată ca parte a tratamentului de fertilizare. Nu
există dovezi clinice care să sugereze existenţa unei legături de cauzalitate între triptorelină şi orice
anomalii de dezvoltare ulterioară a ovocitului sau a sarcinii sau rezultatelor, în cazurile în care
triptorelina este utilizată în acest context.
Alăptarea
Triptorelina nu trebuie utilizată pe perioada alăptării.
Fertilitatea
Nu există dovezi clinice care să sugereze o legătură cauzală între triptorelină și orice anomalii ulterioare
ale dezvoltării ovocitului sau sarcinii sau rezultatului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată în cazul în care pacientul
prezintă ameţeli, somnolenţă şi tulburări vizuale, ca posibile efecte nedorite ale tratamentului, sau care
rezultă din boala de fond.
4.8 Reacţii adverse
Experienţa din studiile clinice
Toleranţa generală la bărbaţi
La fel ca în cazul altor terapii cu agonişti GnRH sau după castrarea chirurgicală, cel mai frecvent
observate reacţii adverse asociate tratamentului cu triptorelină s-au datorat efectelor farmacologice
anticipate: creşterea iniţială a nivelurilor de testosteron, urmată de suprimarea aproape completă a
testosteronului. Aceste efecte au inclus bufeuri şi pierderea libidoului (3%).
Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil asociate tratamentului
cu triptorelină. Cele mai multe dintre acestea sunt cunoscute a fi legate de castrarea biochimică sau
chirurgicală.
Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 /
100 la <1 >
Aparate, sisteme RA
şi organe suplimentare,
observate
ulterior
punerii pe
piaţă
RA foarte RA mai puţin Frecvenţă
frecvente RA frecvente frecvente RA rare necunoscută
≥0.01% –
≥10% ≥1% –<10% ≥0.1% -<1% <0.1%
Tulburări 1. Palpitaţii Prelungirea
cardiace intervalului
QT* (vezi pct.
4.4 si 4.5)
Tulburări 2. Trombocitoză
hematologice şi
limfatice
Tulburări 3. Tinitus
acustice şi Vertij
vestibulare
Tulburări 4. Apoplexie
endocrine hipofizară**
Tulburări 5. Tulburări de Senzaţii
oculare vedere anormale la
nivelul
ochilor,
tulburări
vizuale
Tulburări gastro- Greaţă Dureri Distensie
intestinale Senzaţie de gură abdominale, abdominală,
uscată Constipaţie, disgeuzie,
diaree, vărsături flatulenţă
Tulburări Astenie Reacție la locul Letargie Dureri Stare de rău
generale şi la ă injectării durere, frisoane toracice,
nivelul locului de (inclusiv eritem, paroxistice, distazie,
administrare inflamație și somnolenţă boală
durere), edeme Edem periferic asemănătoare
gripei,
pirexie
Tulburări ale Reacţii Soc anafilactic
sistemului anafilactice
imunitar
Infecţii şi Nazofaringită
infestări
Investigaţii 6. Creşterea Creşterea
diagnostice valorilor alanin valorilor
aminotransferaz plasmatice ale
ei, creşterea fosfatazei
valorilor alcaline
aspartat
aminotransferaz
ei,
creşterea
valorilor
creatininei
plasmatice,
Creșterea
Aparate, sisteme RA
şi organe suplimentare,
observate
ulterior
punerii pe
piaţă
RA foarte RA mai puţin Frecvenţă
frecvente RA frecvente frecvente RA rare necunoscută
≥0.01% –
≥10% ≥1% –<10% ≥0.1% -<1% <0.1%
gammaglutamil
transferazei,
creșterea
tensiunii
arteriale,
scădere scăderea
în greutate
Tulburări 7. Anorexie
metabolice şi de Gută
nutriţie Creşterea
apetitului
Tulburări 8. Dureri de Dureri musculo- Artralgie Rigiditate la
musculo- spate scheletice, crampe nivelul
scheletice şi ale dureri la nivelul musculare, articulaţiilor,
ţesutului extremităţilor slăbiciune edemaţierea
conjunctiv musculară, articulaţiilor,
mialgie, dureri rigiditate
osoase musculo-
scheletică,
osteoartrită
Tulburări ale 9. Parestezii la Ameţeală, Parestezii Deficit de
sistemului nervos nivelul Cefalee memorie
membrelor
inferioare
Tulburări psihice Depresie*, Insomnie, Stări de Anxietate
Scăderea
pierderea iritabilitate confuzie,
libidoului
libidoului, activitate
Modificări ale redusă,
dispoziţie* stări euforice
Tulburări renale Nicturie Incontinență
și urinare Retenție urinară urinară
Tulburări ale Durere pelviană Ginecomastie
Disfuncție
aparatului dureri la nivelul
erectilă
genital şi sânului sânilor
(inclusiv
atrofie
incapacitate
testiculară
de ejaculare,
durere
tulburare de
testiculară
ejaculare)
Tulburări Dispnee Ortopnee
respiratorii, Epitaxis
toracice şi
mediastinale
Afecţiuni Acnee Pustule Edem
Hiperhidroză
cutanate şi ale Alopecie, Purpură angioneurotic
ţesutului eritem,
Aparate, sisteme RA
şi organe suplimentare,
observate
ulterior
punerii pe
piaţă
RA foarte RA mai puţin Frecvenţă
frecvente RA frecvente frecvente RA rare necunoscută
≥0.01% –
≥10% ≥1% –<10% ≥0.1% -<1% <0.1%
subcutanat prurit
erupţie cutanată,
urticarie
Tulburări Bufeuri Hipertensiune ,
vasculare Hipotensiune
* Această frecvență se bazează pe frecvențele comune cu efect de clasă pentru toți agoniştii GnRH
** Raportat după administrarea inițială la pacienții cu adenom hipofizar
Triptorelina determină o creştere tranzitorie a nivelului de testosteron circulant în prima săptămână după
injectarea iniţială a formulării cu eliberare prelungită. O dată cu această creştere iniţială a nivelurilor de
testosteron circulant, un procent mic de pacienţi (≤ 5%) pot experimenta o agravare temporară a semnelor
şi simptomelor cancerului de prostată (exacerbare tumorală), de obicei, manifestată printr-o creştere a
simptomelor urinare şi a durerii metastatice care pot fi tratate simptomatic. Aceste simptome sunt
tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una până la două săptămâni.
Au existat cazuri izolate de exacerbare a simptomelor bolii, fie obstrucţie uretrală sau compresie
medulară datorată metastazelor. Prin urmare, pacienţii cu leziuni metastatice vertebrale şi / sau cu
obstrucţii ale tractului urinar superior sau inferior trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul primelor
câteva săptămâni de tratament (vezi pct. 4.4).
Pacienții care primesc tratament pe termen lung cu analogi GnRH în asociere cu radioterapia pot avea
mai multe efecte secundare, în principal gastrointestinale și legate de radioterapie.
Utilizarea de agonişti GnRH, în tratamentul cancerului de prostată poate fi asociată cu pierdere de masă
osoasă crescută şi poate conduce la osteoporoză şi creşte riscul de fracturi osoase.
Toleranţa generală la femei (vezi pct. 4.4)
După cum s-a observat în cazul altor terapii cu agonişti GnRH, cele mai frecvente evenimente adverse
observate legate de tratamentul cu triptorelină în studiile clinice s-au datorat efectelor farmacologice
aşteptate. Aceste efecte au inclus sângerare vaginală, scăderea libidoului, durere pelvină, dispareunie,
uscăciune vulvovaginală, seboree și bufeuri.
Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil asociate tratamentului
cu triptorelină. Cele mai multe dintre acestea sunt cunoscute a fi asociate castrării biochimice sau
chirurgicale.
Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 /
100 la <1 >
Aparate, sisteme RA mai RA
şi organe puțin suplimenta
frecvente re,
observate
ulterior
punerii pe
RA foarte frecvente RA frecvente piaţă
≥0.1% – Frecvenţă
<1% necunoscut
≥ 10% ≥1% – <10% ă
Palpitații
- Tulburări
cardiace
Apoplexie
- Tulburări
hipofizară*
endocrine
**
Tulburări Greaţă, dureri Distensie Diaree,
gastrointestinale abdominale, disconfort abdominală
abdominal Senzație de
gură uscată
Flatulență
Ulcerație
bucală
Vărsături
Tulburări Astenie Reacție la locul injectării Pirexie
generale şi la (inclusiv Stare de rău
nivelul locului de eritem,tumefiere, durere
administrare și inflamație)
Edem periferic
Scădere în Creşterea
greutate valorilor
plasmatice
ale
Investigaţii
Creştere în greutate fosfatazei
diagnostice
alcaline
Creşterea
tensiunii
arteriale
Tulburări Scăderea
metabolice şi de apetitului
nutriţie Retenție de
fluide
Tulburări Artralgie Dureri de Slăbiciune
musculo- Spasme musculare spate musculară
scheletice şi ale Durere în extremități Mialgie
ţesutului
conjunctiv
Tulburări ale Cefalee Amețeli Disgeuzie,
sistemului nervos Hipoestezie
,
Sincopă,
Tulburări
de
memorie,
Perturbarea
atenției,
Parestezie,
Tremor
Tulburări psihice Scăderea libidoului, Depresie* Depresie** Stare de
Tulburări ale somnului, Nervozitate confuzie
(inclusiv insomnie),
modificarea dispoziţiei
Tulburări ale Dispareunie, Dureri la nivelul sânilor Sângerare Amenoree
aparatului , hemoragie genitală coitală
genital şi sânului (inclusiv sângerare Cistocel
vaginală, sângerare de Tulburări
întrerupere) menstruale
sindrom de (inclusiv
hiperstimulare ovariană, dismenoree,
hipertrofie ovariană metroragie
dureri pelvine, uscăciune și
vulvovaginală menoragie)
Chist
ovarian
Secreții
vaginale
Afecţiuni acnee Alopecie Edem
cutanate şi ale Hiperhidroză Xerodermie angioneuroti
ţesutului Seboree Hirsutism c
subcutanat Onicoclazie Urticarie
Prurit,
Erupţie
cutanată
Tulburări Bufeuri Hipertensiu
vasculare ne
Tulburări Dispnee
respiratorii, Epitaxis
toracice şi
mediastinale
Tulburări Xeroftalmi Tulburări
oculare e, vizuale
Tulburări
de vedere
Tulburări Vertij
acustice şi
vestibulare
Tulburări ale 10. Hipersensibilitate Soc
sistemului anafilactic
imunitar
* Utilizare pe termen lung: Această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune pentru
toți agoniştii GnRH
** Utilizare pe termen scurt; Această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune
pentru toți agoniştii GnRH
*** Raportat în urma administrării inițiale la pacienții cu adenom hipofizar
La începutul tratamentului, simptomele endometriozei, care includ dureri pelvine, dismenoree pot fi
exacerbate în mod frecvent (≥ 10%), în timpul creşterii tranzitorii iniţiale a concentraţiilor plasmatice de
estradiol. Aceste simptome sunt tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una sau două săptămâni.
În luna următoare primei injectări este posibil să apară hemoragii genitale inclusiv menoragie şi
metroragie.
Toleranţa generală la copii (vezi pct. 4.4.)
Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 /
100 la <1>
RA suplimentare,
RA foarte RA mai puțin
RA frecvente observate ulterior
Aparate, sisteme şi frecvente frecvente
punerii pe piaţă
organe
frecvență
≥ 10% ≥1% – <10% ≥0.1% -<1%
necunoscută
Deficienţă de
Tulburari oculare
vedere Tulburări vizuale
vărsături,
Tulburări Dureri
constipație,
gastrointestinale abdominale
greață
Reacții la nivelul
lucului de
injectare (durere
la nivelul locului
Tulburări generale
de injectare,
şi la nivelul locului Stare de rău
eritem la nivelul
de administrare
locul de injectare,
inflamare la
nivelul locului de
injectare)
Tulburări ale
Hipersensibilitate Șoc anafilactic
sistemului imunitar
Creşterea tensiunii,
Investigaţii Creştere în
Creşterea
diagnostice greutate
prolactinei
Tulburări
metabolice și de Obezitate
nutriție
Tulburări musculo-
scheletice şi ale Durere de gât Mialgie
ţesutului conjunctiv
Hipertensiune
intracraniană
Tulburări ale idiopatică
Cefalee
sistemului nervos (pseudotumor
cerebral) (vezi pct.
4.4)
Afectarea labilităţii,
Modificarea
Tulburări psihice Depresie,
dispoziţiei
Nervozitate
Hemoragie
vaginală
Tulburări ale
(inclusiv Dureri la
aparatului genital şi
hemoragie nivelul sânilor
sânului
vaginală,
sângerare de
întrerupere,
hemoragie
uterină, secreții
vaginale,
sângerare
vaginală
inclusiv pete)
Tulburări
respiratorii,
Epistaxis
toracice şi
mediastinale
Prurit,
Afecţiuni cutanate
urticarie, edemul
şi ale ţesutului Acnee
erupție engioneurotic
subcutanat
cutanată, acnee
Tulburări vasculare Bufeuri Hipertensiune
Sângerarea vaginală poate să apară în luna următoare primei injectări.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected]
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi de gonadotrofin-reline, codul ATC L02AE04.
Triptorelina este o decapeptidă de sinteză, analog al LHRH natural (hormonul de eliberare a
gonadotrofinelor).
Studii efectuate atât la om cât şi la animale au demonstrat că, după o stimulare iniţială, administrarea
prelungită de triptorelină inhibă secreţia de gonadotropine, determinând supresia funcţiilor testiculare şi
ovariene.
Administrarea Diphereline PR poate determina o creştere iniţială a valorilor serice ale LH şi FSH şi apoi,
pot determina o creştere iniţială a concentraţiei plasmatice a testosteronului la bărbaţi şi a estradiolului la
femei. Continuarea administrării tratamentulului determină scaderea valorilor LH şi FSH determinând
concentraţii plasmatice scăzute ale testosteronului şi estradiolului asemănătoare celor observate după
castrarea chirurgicală, în decurs de 20 de zile după injectare şi în timpul perioadei de eliberare a
triptorelinei.
Tratamentul îndelungat cu triptorelină inhibă secreţia de estrogen la femei şi astfel permite punerea în
repaus a tesutului ectopic endometrial.
Carcinom de prostată
La pacienții cu cancer de prostată local avansat, mai multe studii clinice pe termen lung, randomizate,
oferă dovezi asupra beneficiilor terapiei de deprivare androgenică (TDA) în asociere cu radioterapia
(RT), comparativ cu RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863 , D’Amico și colab., JAMA, 2008).
La bărbați, administrarea subcutanată sau intramusculară a obținut rezultate similare (aproximativ 20 de
zile pentru o atinge nivelul de castrare și castrare menținută in continuare 3 luni de la administrare).
Administrarea de Diphereline PR 11,25 mg la pacienții cu cancer de prostată în stadiu avansat sub
formă de injectie subcutanată, pentru un total de 2 doze (6 luni) a dus atât la atingerea nivelurilor de
castrare a testosteronului în prima lună cât și la intretinerea castrării în luna 6 . După patru săptămâni
97,6 % dintre subiecți au fost castrati (nivelul de testosteron < 50 ng / dL) (95 % IC: [93,2 ; 99,5] ) și
castrarea a fost menținută în luna a 6-a la 96,6% dintre subiecți (95% IC: [91,6 ; 99,1]) . Probabilitatea
ca un subiect să fie castrat în prima lună de tratament și să rămână castrat la fiecare măsurare până la 6
luni a fost de 96% (95% IC [0,92, 0,99] ) (a se vedea Figura 1) .
Figura 1 Grafic Kaplan – Meier pentru probabilitatea de testosteron < 50 ng / dL din Ziua 29 până în
Ziua 183 după administrarea subcutanată
Diphereline PR 11.25 mg este eficient în realizarea supresiei de testosteron (vezi Tabelul 1) .
Tabelul 1 Nivelurile de testosteron seric după administrarea subcutanată
Medie ± Deviație
standard (ng/dl)
Valoare 341.68 ±150.19
bazală
Luna 1 18.43 ± 16.75
Luna 3 10.69 ± 7.42
Luna 6 8.40 ±5.98
În plus, a fost analizat procentul de subiecți cu un nivel de testosteron < 20 ng/dL. Din luna 2 până în
luna 6, procentul de subiecti cu un nivel de testosteron seric < 20 ng/dL a fost de peste 90%.
Probabilitatea de testosteron < 20 ng/dL în luna 6 fost de 90% (95 % IC : [0.85, 0.95]) în populația ITT.
Nivelul de PSA mediane a scazut semnificativ dupa prima administrare de triptorelină. Nivelul de PSA a
fost redus cu 64,2% în luna 1 și cu 96,0 % în luna 6. Valorile PSA mediane au rămas în limite normale
(0-4 ng / ml) din luna 2 până la sfârșitul studiului .
Un studiu de fază III, randomizat (EORTC 22961), ce a inclus 970 de pacienţi diagnosticaţi cu cancer de
prostată local avansat (în mod special T2c-T4, dar cu anumiți pacienți T1C până la T2B cu patologia
bolii nodale regionale), a evaluat dacă radioterapia asociată terapiei de deprivare androgenică pe termen
scurt (6 luni, n = 483) este non-inferioară radioterapiei asociate pe termen lung terapiei de deprivare
androgenică (3 ani, n = 487). Triptorelina a fost administrată la 62,2% dintre subiecţii de studiu, iar alţi
agonişti GnRH la 37,8% dintre aceştia. Studiul nu a fost stratificat pe grupuri funcţie de tipul de agonist
de LHRH utilizat.
Mortalitatea generală la 5 ani pentru grupurile de tratament hormonal “pe termen scurt” şi ” pe termen
lung „, a fost 19,0% şi, respectiv,15,2%, cu un risc relativ de 1,42 (IC unilateral 95,71% = 1.79; 95.71%
IC = [1.09; 1.85], p = 0,65 pentru non-inferioritate şi p = 0.0082 pentru testul post-hoc al diferenţei dintre
grupurile de tratament). Mortalitatea la 5 ani specifică prostatei a fost de 4.78% în grupul cu „tratament
hormonal pe termen scurt” şi de 3,2% în grupul ” tratament hormonal pe termen lung”, cu un risc relativ
de 1.71 (95% [1, 14 – 2.57] , p = 0,002).
Calitatea generală a vieții utilizând QLQ-C30 nu diferă semnificativ între cele doua grupuri (P= 0.37).
Analiza post-hoc referitoare la mortalitatea generală în subgrupul care a primit tratament cu triptorelin
este similară (risc relativ 1.28; 95.71% IC = [0,89; 1.84], p = 0,38 şi p = 0,08, respectiv, pentru testele
post-hoc pentru non-inferioritate şi diferenţa între grupurile de tratament).
Dovezile pentru indicația cancer de prostată localizat cu risc ridicat se bazează pe studii publicate privind
radioterapia combinată cu analogi GnRH. Au fost analizate datele clinice din cinci studii publicate
(EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 și D’Amico și colab., JAMA, 2008), toate
demonstrând un beneficiu în combinarea analogilor GnRH cu radioterapia. Diferențierea clară a
populațiilor de studiu respective pentru indicațiile privind cancerul de prostată local avansat și cancerul
de prostată localizat cu risc ridicat nu a fost posibilă în studiile publicate.
La pacienții cu neoplasm de prostată metastatic rezistent la castrare, studiile clinice au demonstrat
beneficiul asocierii unor inhibitori ai biosintezei androgenilor, cum este acetatul de abirateronă, cu
analogi ai GnRH, cum este triptorelină.
Pubertate precoce centrală
Inhibarea hiperactivităţii hipofizare gonadotropice la ambele sexe duce la suprimarea secreţiei de
estradiol sau testosteron la valori prepubertare, precum și scăderea peak-ului LH și îmbunătățirea
raportului înălțime vârstă/vârstă maturizare la nivel osos. Aceasta determină oprirea în dezvoltare sau
chiar regresia semnelor de pubertate şi o creştere a înăţimii prezise pentru vârsta adultă la copii cu
pubertate precoce de origine centrală.
Stimularea iniţială gonadică poate provoca hemoragii genitale uşoare care necesită tratament cu
medroxiprogesteron sau ciproteron acetat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După injectare intramusculară cu Diphereline PR la pacienţii de ambele sexe, concentraţia plasmatică
maximă a triptorelinei este atinsă după aproximativ 3 ore. După o fază de scădere a concentraţiei, care
continuă în timpul primei luni, concentraţiile plasmatice ale triptorelinei rămân constante până la sfârşitul
celei de a treia luni după injectare.
Proprietățile farmacocinetice după administrarea subcutanată de Decapeptyl 11,25 mg la bărbați sunt
similare cu cele observate după injectarea intramusculară: peak-ul concentrației plasmatice de triptorelin
este obținut rapid după administrare (Tmax median a variat între 2,0 și 4,5 ore, indiferent de calea de
administrare subcutanată sau intramusculară) și triptorelina este eliberată în mod continuu într-o perioadă
de 91 de zile. La trei luni după administrarea subcutanată sau intramusculară, nivelele reziduale de
triptorelin (Cmin) au fost similare (0,062 ng / ml pentru calea subcutanată, 0,032-0,063 ng / ml pentru
calea intramusculară).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate efectuate la animale nu au demonstrat toxicitate specifică. Efectele observate sunt
legate de proprietăţile farmacologice ale triptorelinei asupra sistemului endocrin.
Resorbţia medicamentul este completă în 120 zile.
Triptorelin nu este mutagen in vitro sau in vivo. La șoareci, nu a fost demonstrat niciun efect oncogen cu
triptorelin în doze de până la 6000 μg/kg după 18 luni de tratament. Un studiu de carcinogenitate de 23
de luni la șobolani a arătat o incidență de aproape 100% a tumorilor hipofizare benigne la fiecare nivel de
doză, ducând la moarte prematură. Incidența crescută a tumorilor hipofizare la șobolani este un efect
comun asociat cu tratamentul cu agoniști GnRH. Relevanța clinică a acestui lucru nu este cunoscută.
Proprietățile farmacocinetice după injectarea subcutanată a Diphereline 11.25 mg la barbati sunt similare
cu cele observate după injectarea intramusculară: vârful concentrației plasmatice de triptorelină este
obținut rapid după administrarea (valoarea mediană a Tmax a variat de la 2.0 la 4.5 h, indiferent de calea
de administrare subcutanată sau intramusculară) și triptorelina este eliberată continuu în perioada de 91
de zile. Trei luni după subcutanată sau intramusculară, nivelurile reziduale de triptorelin (Cmin) au fost
similare (0,062 ng/ml pentru calea subcutanată, 0.032-0.063 ng/ml pentru calea intramusculară).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere
Polimer D,L lactidă coglicolidă
Manitol
Carmeloză sodică
Polisorbat 80.
Solvent
Manitol
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Suspensia reconstituită nu trebuie amestecată cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani (pulbere)
3 ani (solvent)
După reconstituire, se recomandă utilizarea imediată.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu:
- un flacon din sticlă transparentă, puţin colorată (brună) a 5 ml, închis cu dop din cauciuc, capsă din
aluminiu şi rondelă din PP, care conţine pulbere pentru suspensie injectabilă
- o fiolă cu 2 ml solvent pentru suspensie injectabilă
- un blister cu o seringă din PP a 3 ml
- un blister cu trei ace sterile
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Suspensia injectabilă, omogenă, lăptoasă se reconstitie prin agitare uşoară. Trebuie respectate cu
stricteţe instrucţiunile de reconstituire prezentate în continuare şi în prospect.
Suspensia injectabilă este pentru o singură utilizare. Orice suspensie neutilizată trebuie eliminată.
Pulberea trebuie suspendată în 2 ml de soluţie manitol.Folosind acul pentru reconstituire (fără sistem
de siguranță), se trage în seringă întreaga cantitate de solvent de injectare furnizată şi se transferă în
flaconul care conţine pulberea. Flaconul trebuie agitat uşor pentru a dispersa complet pulberea şi
pentru a obţine o suspensie omogenă, lăptoasă. Suspensia obţinută este apoi trasă din nou în seringa de
injectare. Trebuie schimbat acul și folosit cel specific şi suspensia trebuie injectată imediat.
• acul de 38 mm lungime (20 G) cu dispozitiv de siguranță pentru injectare intramusculară în
mușchiul gluteal (pentru pacienții tratați pentru cancerul de prostată, endometrioză sau
pubertate precoce centrală)
• acul de 25 mm lungime (20 G) cu dispozitiv de siguranță pentru injectare subcutanată în
abdomen sau coapsă (numai pentru pacienții tratați pentru cancerul de prostata).
Dacă nu este administrată imediat după reconstituire suspensia trebuie aruncată. Vezi pct. 6.3.
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
Citiţi cu atenţie inaintea injectării
1 – PREGĂTIREA PACIENTULUI
o pacientul trebuie aşezat întins cu faţa în jos, iar tegumentul din cadranul supero-
extern al fesei dezinfectat.
o pielea de la locul de injectare trebuie să fie dezinfectată în prealabil pentru că
medicamentul trebuie să fie injectat imediat ce a fost reconstituit. Locul de injectare
este:
o pentru FEMEI și COPII : fesă (administrare intramusculară)
o DOAR pentru bărbați: fesă (administrare intramusculară) sau abdomen sau
coapsă (administrare subcutanată)
2 – PREGĂTIREA INJECŢIEI
În ambalajul produsului sunt furnizate trei ace, se vor utiliza DOAR DOUĂ:
• Ac 1: un ac lung (38 mm lungime), fără dispozitiv de siguranță, care urmează să fie
utilizat pentru reconstituire în toate cazurile
• Ac 2: un ac lung (38 mm lungime), cu dispozitiv de siguranță, pentru a fi utilizat
pentru injectare intramusculară (BĂRBAȚI, FEMEI, COPII)
• Ac 3: un ac scurt (25 mm lungime) cu dispozitiv de siguranță, care urmează să fie
utilizat pentru injectare subcutanată (DOAR BĂRBAȚI)
Prezenţa unor bule în partea superioară a pulberii este aspectul normal al produsului.
2a
o Scoateți fiola ce conține solventul. Scuturaţi vârful fiolei astfel încât orice urmă de
soluție să curgă înapoi în corpul principal al fiolei.
o Înșurubați Acul 1 (fără dispozitiv de siguranță) pe seringă. Nu îndepărtați protecția
acului încă.
o Rupeţi gâtul fiolei (la punctul de rupere),
o Îndepărtați protecția Acului 1. Se introduce acul în fiolă și se trage tot solventul în
seringă. Puneți deoparte seringa ce conține solventul.
2b.
o Scoateți flaconul care conține pulberea; Aduceți usor orice pulbere care s-a
acumulat în partea superioară a flaconului pentru a ajunge la partea de jos a
flaconului
o Scoateți capacul de plastic din partea de sus a flaconului.
o Luați înapoi seringa ce conține solventul și introduceți acul vertical, prin dopul de
cauciuc, în flacon. Injectați lent solventul, astfel încât, dacă este posibil, acesta să
spele întreaga parte superioară a flaconului.
2c
o Trageți în sus acul 1 de mai sus de nivelul de lichid. Nu scoateţi acul din flacon.
Reconstituiţi suspensia rotind usor. Nu răsturnați flaconul
o Asigurați-vă că agitați suficient de mult pentru a obține o suspensie omogenă și
lăptoasă
o IMPORTANT: Verificați că nu există nici o pulbere nesuspendată în flacon (în
cazul în care se constată prezenţa unor aglomerate, se rotește cu grijă până la
omogenizarea completă)
2d
o În cazul în care suspensia este omogenă, trageți în jos acul și fără răsturnarea
flaconului, aspirați toată suspensia. O cantitate mică va rămâne în flacon și trebuie
aruncată. Un exces este inclus pentru a permite această pierdere.
o Apucați sistemul de prindere colorat pentru a deconecta acul. Scoateți Acul 1,
utilizat pentru reconstituirea de la seringă. Înșurubați la seringă acul corespunzător
tipului de injectare:
• Pentru injectare intramusculară, Acul 2 (ac lung cu dispozitiv de siguranță) sau
• Pentru injectare subcutanată doar la bărbați, Acul 3 (ac scurt cu dispozitiv de
siguranță).
o Deplasați teaca de siguranță departe de ac și înspre corpul seringii. Teaca de
siguranță rămâne în poziția setată.
o Îndepărtați protecția acului.
o Eliminaţi aerul din seringă și injectaţi imediat.
3 – INJECŢIA
o FEMEI, COPII
• cu Acul 2 (ac lung) se injectează intramuscular în mușchiul gluteal.
o BĂRBAȚI
• cu Acul 2 (ac lung) se injectează intramuscular în mușchiul gluteal sau
• cu Acul 3 (ac scurt) se injectează subcutanat în abdomen sau în părțile laterale
ale coapsei. Apucați pielea abdomenului sau a coapsei, ridicați țesutul subcutanat
și introduceți acul la un unghi între 30 și 45 de grade.
4 – DUPĂ UTILIZARE
o Activarea sistemului de siguranță folosind o tehnica cu o singură mână,
o Notă: Păstrați degetul în spatele tab-ului în orice moment
o Există două metode alternative de a activa sistemul de siguranță
• Metoda A: împinge butonul cu degetul sau sau
• Metoda B: împinge teaca acului pe o suprafață plană.
o În ambele cazuri, apăsați în jos cu o mișcare rapidă și fermă până ce un click
sonor distinct se aude.
o Asigurați-vă vizual că acul este pe deplin angajat în dispozitivul de blocare.
o Seringile si acele folosite, orice suspensie neutilizată sau alt material rezidual
trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
IPSEN PHARMA
65, quai Georges Gorse
92650 Boulogne Billancourt Cedex,
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2081/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2024