Prospect Diphereline 3,75 mg, pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită.
Producator: IPSEN PHARMA
Clasa ATC: analogi de gonadotrofin-reline, codul ATC L02AE04.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2080/2009/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diphereline 3,75 mg, pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon cu pulbere conţine triptorelină 3,75 mg sub formă de acetat de triptorelină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă, cu eliberare prelungită
Pulbere
Pulbere de culoare albă.
Solvent: soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul carcinomului de prostată localizat cu risc ridicat sau local avansat, în combinație cu
radioterapia. Vezi pct. 5.1.
Tratamentul carcinomului de prostată metastazat.
Un efect optim al tratamentului este cu atât mai marcat şi apare mai frecvent în cazul pacienţilor
cărora nu li s-a administrat anterior niciun alt tratament hormonal.
Pubertate precoce de origine centrală (înainte de 8 ani la fete şi înainte de 10 ani la băieţi)
Endometrioză genitală şi extragenitală (stadiul I până la IV)
Tratamentul nu trebuie administrat mai mult de 6 luni (vezi pct. 4.8). Nu se recomandă efectuarea unei
o a doua cure de tratament cu triptorelină sau cu alţi analogi de GnRH.
Infertilitate la femei
Tratament complementar, în asociere cu gonadotropine (hMG, FSH, hCG) în cursul inducerii
ovulaţiei, în vederea fertilizării in vitro urmată de transfer embrionar (FIVETE).
Tratament preoperator al fibromului uterin
- când este asociat cu anemie (hemoglobinemie sub 8g/dl);
- când este necesară o reducere a mărimii fibromului pentru a facilita sau modifica tehnica
chirurgicală: chirurgie endoscopică, chirurgie transvaginală.
Durata tratamentului se reduce la 3 luni.
Cancer de sân
Tratament adjuvant, în asociere cu tamoxifen sau un inhibitor de aromatază, al cancerului de sân
hormono-receptiv, în stadiu incipient, la femeile cu risc crescut de recidivă, aflate în pre menopauză,
după terminarea chimioterapiei (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 și 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Carcinom de prostată
Pot fi utilizate 2 scheme terapeutice:
- fie se începe tratamentul cu o doză de 0,1 mg triptorelină (Diphereline 0,1 mg, forma cu eliberare
imediată), administrată subcutanat, zilnic timp de 7 zile, urmată de 3,75 mg triptorelină (Diphereline
3,75 mg, forma cu eliberare prelungită, intramuscular) în ziua a 8-a, repetată la fiecare 4 săptămâni
sau
-tratamentul se începe direct cu Diphereline 3,75 mg intramuscular, o injectare la fiecare 4 săptămâni.
Pentru această indicaţie tratamentul este în general de lungă durată.
La pacienții cu neoplasm de prostată metastatic rezistent la castrare, care nu sunt castrați chirurgical,
cărora li se administrează triptorelină și pot urma tratament cu inhibitori ai biosintezei androgenilor,
tratamentul cu triptorelină trebuie continuat.
Durata tratamentului: vezi pct. 5.1
Pubertate precoce centrală (înainte de 8 ani la fete şi 10 ani la băieţi)
Triptorelina trebuie administrată la copii sub supravegherea generală a unui endocrinolog pediatru sau
a unui pediatru sau endocrinolog cu experienţă în tratamentul pubertăţii precoce centrale.
Copii cu greutate peste 30 kg
- doza recomandată este de 3,75 mg triptorelină (un flacon Diphereline 3,75 mg), intramuscular, la
fiecare 4 săptămâni (28 zile).
Copii cu greutate între 20-30 kg
- doza recomandată este de 2,5 mg triptorelină (2/3 flacon Diphereline 3,75 mg), intramuscular, la
fiecare 4 săptămâni (28 zile).
Copii cu greutate sub 20 kg
- doza recomandată este de 1,875 mg triptorelină (1/2 flacon Diphereline 3,75 mg), intramuscular, la
fiecare 4 săptămâni (28 zile).
Tratamentul trebuie oprit în jurul vârstei fiziologice a pubertății la băieți și fete și se recomandă ca
tratamentul să nu fie continuat la fetele cu maturizare osoasă mai mare decât cea corespunzătoare
vârstei de 12 până la 13 ani.
Există date limitate disponibile la băieți referitoare la momentul optim pentru întreruperea
tratamentului în funcție de vârsta osoasă, totuși se recomandă ca tratamentul să fie oprit la băieții cu o
vârstă de maturizare osoasă corespunzătoare vârstei de 13 până la 14 ani.
Endometrioză
- se administrează 3,75 mg triptorelină (un flacon Diphereline 3,75 mg), sub forma unei injectări
intramusculare la fiecare 4 săptămâni.
Tratamentul trebuie iniţiat în primele 5 zile ale ciclului menstrual.
Durata tratamentului depinde de gradul iniţial de severitate al endometriozei şi de evoluţia în timpul
tratamentului a manifestărilor clinice (funcţional şi anatomic).
În general, durata tratamentului endometriozei trebuie să fie de cel puţin 4 luni şi să nu depăşească 6
luni.
Nu se recomandă efectuarea unei a doua cure de tratament cu triptorelină sau cu alţi analogi de GnRH.
La pacientele tratate cu analogi de GnRH pentru endometrioză, s-a demonstrat că adăugarea unei
terapii suplimentare (ABT – un estrogen și un progestativ) reduce pierderea densității minerale osoase
și simptomele vasomotorii. Prin urmare, dacă este cazul, ABT trebuie administrat concomitent cu
analogul GnRH, ținând cont de riscurile și beneficiile fiecărui tratament.
Infertilitatea la femei
- doza recomandată este de 3,75 mg triptorelină (un flacon Diphereline 3,75 mg) administrată
intramuscular în a 2-a zi a ciclului menstrual. Asocierea cu gonadotropine trebuie efectuată după
desensibilizarea glandei hipofize (concentraţii plasmatice de estrogeni mai mici de 50 pg/ml), în
general, la 15 zile după injectare.
Fibrom uterin (preoperator)
- doza recomandată este de 3,75 mg triptorelină (un flacon Diphereline 3,75 mg) administrată
intramuscular la fiecare 4 săptămâni.
Tratamentul trebuie început în primele 5 zile ale ciclului menstrual.
Durata tratamentului nu trebuie să depăşească 3 luni.
Medicamentul trebuie injectat strict intramuscular după reconstituire conform instrucţiunilor de la pct.
6.6.
Cancer de sân
O injecție intramusculară la fiecare 4 săptămâni, în asociere cu tamoxifen sau un inhibitor de
aromatază.
Tratamentul cu triptorelină trebuie început după terminarea chimioterapiei, odată ce starea de pre-
menopauză a fost confirmată (vezi pct 4.4).
Tratamentul cu triptorelină trebuie să fie inițiat cu cel puțin 6-8 săptămâni înainte de a începe
tratamentul cu un inhibitor de aromatază. Trebuie administrate minim două injecții cu triptorelină (cu
un interval de 4 săptămâni între injecții), înainte de începerea tratamentului cu un inhibitor de
aromatază.
În timpul tratamentului cu un inhibitor de aromatază, nu trebuie întrerupt tratamentul cu triptorelină,
pentru a evita creșteri de tip rebound în estrogenii circulanți la femeile aflate în pre-menopauză.
Durata tratamentului recomandat pentru tratamentul adjuvant, în asociere cu altă terapie hormonală,
este de până la 5 ani.
Deoarece Diphereline 3,75 mg este o suspensie de microparticule, injectarea intravasculară accidentală
trebuie strict evitată.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la triptorelină, la alţi analogi de GnRH sau la oricare dintre excipienţi.
Sarcina şi alăptarea.
În cazul cancerului de sân din pre-menopauză: a fost inițiat tratamentul cu inhibitor de aromatază
înainte ca suprimarea ovariană adecvată cu triptorelină să fie obţinută (vezi pct 4.2 și 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea de agonişti GnRH poate cauza o reducere a densităţii minerale osoase. La barbaţi, datele
preliminare sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce
pierderea minerală osoasă. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor cu factori
suplimentari de risc pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumătorii, terapie pe
termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau
corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie).
În cazuri rare, tratamentul cu agonişti GnRH poate evidenţia prezenţa unui adenom pituitar al celulelor
gonadotrope necunoscut anterior. Aceşti pacienţi pot prezenta o apoplexie hipofizară caracterizată prin
cefalee bruscă, vărsături, tulburări vizuale şi oftalmoplegie.
Există un risc crescut de depresie (care poate fi severă) la pacienţii care urmează tratament cu agonişti
GnRH, cum este triptorelină. Pacienţii trebuie să fie informați în consecinţă şi tratați, după caz, dacă
apar simptome. Pacienţii cu depresie cunoscută trebuie monitorizaţi îndeaproape pe perioada
tratamentului.
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine
sodiu.
Cancerul de prostată.
Iniţial, triptorelina, ca şi alţi agonişti GnRH, determină o creştere tranzitorie a concentraţiilor
plasmatice de testosteron. Ca o consecinţă, în primele săptămâni de tratament, pot apărea ocazional
cazuri izolate de agravare tranzitorie a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată. În timpul fazei
iniţiale de tratament, trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui anti-androgen
adecvat pentru a contracara creşterea iniţială a concentraţiilor plasmatice de testosteron şi agravarea
simptomelor clinice.
Un număr mic de pacienţi pot prezenta o agravare temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de
prostată (exacerbarea tumorii) şi o creştere temporară a durerii provocate de cancer (durere
metastatică), care pot fi tratate simptomatic.
Ca şi în cazul altor agonişti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulară sau
obstrucţie uretrală. În cazul în care se produce compresie medulară sau insuficienţă renală, trebuie
instituit tratamentul standard al acestor complicaţii, şi, în cazuri extreme, trebuie luată în considerare o
orhiectomie imediată (castrare chirurgicală). Se recomandă monitorizarea atentă în timpul primelor
săptămâni de tratament, în special la pacienţii care suferă de metastaze vertebrale, şi care prezintă
riscul de compresie medulară, şi la pacienţii cu obstrucţie de tract urinar.
Terapia de privare de androgeni pe termen lung, fie prin orhiectomie bilaterală sau prin administrarea
de analogi GnRH este asociată cu un risc crescut de pierdere de masă osoasă şi poate conduce la
osteoporoză şi la un risc crescut de fracturi osoase.
Terapia de privare androgenică poate prelungi intervalul QT
La pacienţii care au în istoric factori de risc ce duc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii
care primesc concomitent medicamente ce ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicul ar
trebui ca, înainte de a iniţia tratamentul cu Diphereline 3.75 mg, să evalueze profilul beneficiu-risc,
inclusiv potenţialul de apariţie a torsadelor vârfurilor.
În plus, din datele epidemiologice, s-a observat că pacienţii pot prezenta modificări metabolice (de
exemplu, intoleranţă la glucoză, ficat gras), sau un risc crescut de boli cardiovasculare în timpul
terapiei de deprivare androgenică. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legătura dintre
tratamentul cu analogi GnRH şi o creştere a mortalităţii cardiovasculare. Pacienții cu risc crescut de
boli metabolice sau cardiovasculare trebuie evaluați cu atenție înainte de începerea tratamentului și
monitorizați în mod adecvat în timpul terapiei de deprivare androgenică.
Administrarea de triptorelină în doze terapeutice are ca rezultat supresia sistemului gonadal pituitar.
După castrarea chirurgicală, triptorelina nu induce nicio scădere suplimentară a concentraţiilor
plasmatice de testosteron.
Funcţia normală este de obicei, reluată după întreruperea tratamentului. Testele de diagnostic pentru
funcţia gonadală pituitară efectuate în timpul tratamentului şi după întreruperea tratamentului cu
analogi GnRH pot fi, prin urmare, înşelătoare.
Femei
Trebuie să se confirme absenţa sarcinii înainte de prescrierea triptorelinei.
Utilizarea agoniştilor GnRH este de natură să provoace reducerea densităţii minerale osoase în medie
cu 1% pe lună pe parcursul unei perioade de şase luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a
densităţii minerale osoase este corelată cu un risc mai crescut de aproximativ două-trei ori de
producere a fracturilor.
Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoză stabilită sau cu factori de risc
pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumatorii, terapia pe termen lung cu
medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi,
antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie, de exemplu, anorexia nervosă). Deoarece este mai
probabil ca reducerea densităţii minerale osoase să afecteze cu precădere aceste paciente, tratamentul
cu triptorelină trebuie luat în considerare în mod individual şi trebuie iniţiat numai dacă în urma unei
evaluări foarte atente se stabileşte că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie luate în
considerare măsuri suplimentare pentru a contracara pierderea densităţii minerale osoase.
Fibrom uterin şi endometrioza
Agonistul GnRH nu este recomandat pacientelor cu vârsta sub 18 ani. O atenție deosebită trebuie
acordată adolescentelor și femeilor tinere (în special celor cu vârsta mai mică de 16 ani), la care este
posibil să nu fie atinsă densitatea osoasă maximă.
La pacientele tratate cu analogi GnRH pentru endometrioză, s-a demonstrat că adăugarea de ABT (un
estrogen și un progestativ) reduce pierderea densității minerale și simptomele vasomotorii (vezi pct.
4.2 „Doze și mod de administrare” pentru informații suplimentare).
Folosită în doza recomandată, triptorelina determină constant amenoree hipogonadotropă. Dacă
hemoragia genitală apare după prima lună, trebuie măsurat nivelul plasmatic de estradiol şi în cazul în
care acesta este sub 50 pg / ml, trebuie investigate posibile leziuni organice.
După retragerea tratamentului, funcţia ovariană este restabilită iar ovulaţia apare la aproximativ două
luni după ultima injectare. Pe parcursul tratamentului, precum şi timp de 1 lună după ultima injectare,
trebuie utilizată o metodă contraceptivă non-hormonală.
Deoarece menstruaţia trebuie să se oprească în timpul tratamentului cu triptorelină, pacienta trebuie
instruită să anunţe medicul dacă menstruaţia ei persistă.
Se recomandă ca în timpul tratamentului pentru fibrom uterin, să se monitorizeze periodic
dimensiunea fibromului. Au fost raportate câteva cazuri de sângerare la pacientele cu fibrom
submucos după terapia cu analogi GnRH. De obicei sângerarea s-a produs între 6-10 săptămâni după
iniţierea tratamentului.
Cancer de sân
Pentru a asigura o supresie ovariană adecvată la femeile aflate în pre-menopauză, tratamentul cu
triptorelină trebuie administrat timp de cel puțin 6-8 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu
un inhibitor de aromatază, iar injecțiile lunare cu triptorelină trebuie administrate la timp și fără
întrerupere pe toata durata tratamentului cu un inhibitor de aromatază.
Femeile care sunt în perioada de pre-menopauză la momentul punerii diagnosticului de cancer de sân
și care devin amenoreice în timpul chimioterapiei, pot sau nu să continue producerea de estrogen din
ovare. Indiferent de prezenţa sau absenţa menstruaţiei, este necesară confirmarea statusului de post-
menopauză în timpul chimioterapiei şi înaintea începerii unui tratament cu triptorelină, prin
determinarea nivelelor serice ale estradiolului si hormonului foliculo-stimulant (FSH) în intervalele de
referință pentru femei în pre-menopauză, pentru a se evita un tratament inutil cu triptorelină în cazul
unei menopauze induse de chimioterapie. După începerea tratamentului cu triptolină, este importantă
confirmarea adecvată a suprimării ovariene (menopauză indusă de analogii de gonadotropină) prin
evaluarea in serie a FSH și estradiolulului circulant, în cazul în care acest subgrup de femei este luat în
considerare pentru terapia cu un inhibitor de aromatază, în conformitate cu recomandarile din practica
clinică curentă. În consecință, suprimarea ovariană trebuie confirmată prin concentrații scăzute în
sânge de FSH și estradiol înainte de inițierea tratamentului cu inhibitor de aromatază, evaluarea
trebuind repetată la fiecare trei luni în cursul tratamentului combinat cu triptorelină și un inhibitor de
aromatază. Această confirmare se face pentru a evita creșterea de tip rebound a estrogenului circulant
indusă de inhibitorul de aromatază, creștere care are implicații pentru cancerul de sân. De notat,
concentrațiile de FSH circulant sunt reduse ca răspuns la suprimarea ovariană indusă de analogii de
gonadotrofină (menopauză indusă), spre deosebire de o menopauză naturală în care nivelurile de FSH
sunt crescute.
Triptorelina, atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă în combinație cu tamoxifen sau cu un
inhibitor de aromatază, este asociată cu un risc crescut de osteoporoză. Osteoporoza a fost raportată cu
o frecvență mai mare în urma utilizării triptorelinei în asociere cu un inhibitor de aromatază decât în
combinație cu tamoxifen (39% față de 25%).
Densitatea minerală osoasă trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu triptorelină, mai ales
la femeile care au multipli factori de risc pentru osteoporoză. Acești pacienți trebuie monitorizați
îndeaproape și tratamentul sau profilaxia osteoporozei trebuie inițiate atunci când este cazul.
Tratamentul cu triptorelină în asociere cu tamoxifen sau un inhibitor de aromatază, la femei aflate în
premenopauză și care au cancer de sân hormono-receptiv în stadiu incipient trebuie să urmeze o
evaluare individuală atentă a riscurilor și beneficiilor.
Pacienții care au întrerupt tratamentul cu triptorelină trebuie să întrerupă, de asemenea, tratamentul cu
inhibitori de aromatază în termen de 1 lună de la ultima administrare de triptorelină 3.75 mg
(concentrația ce se administrează lunar).
Riscul afecțiunilor musculo-scheletale (inclusiv dureri articulare sau musculo-scheletale), atunci când
triptorelina este utilizată în asociere fie cu un inhibitor de aromatază, fie cu tamoxifen, este de
aproximativ 89% în cazul asocierii cu inhibitorul de aromatază și de aproximativ 76%, la asocierea cu
tamoxifen.
Hipertensiunea arterială a fost raportată ca reacție adversă foarte frecventă la administrarea
triptorelinei în combinație fie cu exemestan, fie cu tamoxifen (vezi pct 4.8). Femeile cu cancer de sân
aflate în premenopauză și care primesc triptorelină în asociere fie cu exemestan, fie cu tamoxifen
trebuie să fie monitorizate regulat pentru factorii de risc cardiovascular și tensiunea arterială.
Hiperglicemia și diabetul au fost raportate ca reacții adverse frecvente la administrarea triptorelinei în
combinație fie cu exemestan, fie cu tamoxifen (vezi pct 4.8). Femeile cu cancer de sân aflate în
premenopauză și care primesc triptorelină în asociere fie cu exemestan, fie cu tamoxifen trebuie să fie
monitorizate pentru factorii de risc pentru diabet zaharat, cu monitorizarea glicemiei din sânge în mod
regulat și tratament antidiabetic adecvat inițiat, dacă este cazul, în conformitate cu ghidurile naționale.
Depresia a apărut la aproximativ 50% dintre pacienții tratați cu triptorelină în asociere fie cu
tamoxifen, fie cu exemestan la toate grupurile de tratament în studiile TEXT și SOFT, dar mai puțin
de 5% dintre pacienți au avut depresie severă (grad 3-4). Pacienții trebuie să fie informați în mod
corespunzător și tratati, după caz, în cazul în care apar simptome. Pacienții cu depresie sau cu depresie
în antecedente trebuie sa fie atent monitorizați în timpul tratamentului.
O atenție deosebită trebuie acordată informațiilor de prescriere a exemestan și tamoxifen, atunci când
sunt administrate în asociere cu triptorelină, pentru cunoașterea informațiilor relevante privind
siguranța.
Chimioterapia poate induce amenoreea temporară sau o pierdere permanentă a funcției ovariene din
cauza deteriorării citotoxice a țesutului gonadal. Menținerea stării de premenopauză după finalizarea
chimioterapiei ar trebui să fie confirmată, conform recomandărilor din ghidurile clinice prin
concentrațiile sanguine ale estradiolului și FSH în intervalele de referință pentru femei în pre-
menopauză.
Infertilitate feminină
Trebuie să se confirme că pacienta nu este gravidă înainte de prescrierea de triptorelin PR 3,75 mg.
La un număr mic de paciente predispuse, este posibil ca recrutarea foliculară, indusă de utilizarea
analogilor GnRH şi gonadotropine, să crească semnificativ, în special în cazul sindromului ovarelor
polichistice.
Ca şi în cazul altor analogi GnRH, au existat raportări privind sindromul de hiperstimulare ovariană
(SHSO) asociat cu utilizarea de triptorelină în combinaţie cu gonadotropine.
Răspunsul ovarian la asocierea triptorelină-gonadotrofină poate diferi, în cazul administrării acelorași
doze de la o pacientă la alta și, în anumite cazuri, de la un ciclu la altul la aceeași pacientă.
La pacientele cu insuficienţă renală sau hepatică, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică terminal al
triptorelinei este între 7-8 ore, în comparaţie cu 3-5 ore la subiecţii sănătoşi. În ciuda acestei expuneri
prelungite, este puţin probabil ca triptorelina sa fie prezentă în circulaţia sanguină în momentul
embriotransferului.
Ovulația indusă trebuie monitorizată sub supraveghere medicală riguroasă, cu controale biologice și
clinice stricte și regulate: analiza estrogenului plasmatic și ultrasonografie (vezi Reacții adverse).
Dacă răspunsul ovarian este excesiv, se recomandă întreruperea ciclului de stimulare prin întreruperea
injecțiilor cu gonadotrofine.
Pubertate precoce centrală
La fete, trebuie să se confirme că pacienta nu este gravidă înainte de a prescrie triptorelină.
Tratamentul copiilor cu tumori cerebrale progresive trebuie iniţiat numai în urma unei evaluări
individuale atente a riscurilor şi beneficiilor.
Trebuie să se excludă pseudopubertatea precoce (tumori gonadale sau adrenale sau hiperplazia) şi
pubertatea precoce gonadotropin-independentă (toxicoză testiculară, hiperplazie a celulelor Leydig
familială.
La fete, stimularea ovariană iniţială, la începutul tratamentului, urmată de retragerea de estrogen
indusă de tratament, poate conduce, în prima lună, la sângerare vaginală de intensitate uşoară sau
moderată.
După întreruperea tratamentului, se va produce dezvoltarea caracteristicilor specifice pubertăţii.
Informaţiile cu privire la fertilitatea viitoare sunt încă limitate. La majoritatea fetelor, menstruaţia
lunară va apare, în medie, la un an după terminarea tratamentului.
Este posibil ca densitatea minerală osoasă (DMO) să scadă în timpul tratamentului cu GnRH pentru
pubertate precoce centrală. Cu toate acestea, după oprirea tratamentului, se păstrează acumularea
ulterioară de masă osoasă, şi este puţin probabil ca masa osoasă maximă din adolescenţa târzie să fie
afectată de tratament.
Se poate remarca alunecarea epifizei superioare femurale după retragerea tratamentului cu GnRH.
Teoria sugerează că datorită concentraţiilor scăzute de estrogen din timpul tratamentului cu agonişti
GnRH, platoul epifizal se slăbeşte. Intensificarea vitezei de creştere după oprirea tratamentului
conduce ulterior la o reducere a forţei de forfecare necesare pentru deplasarea epifizei.
Hipertensiune intracraniană idiopatică
Hipertensiunea intracraniană idiopatică (pseudotumor cerebri) a fost raportată la copii și adolescenți
cărora li s-a administrat triptorelină. Pacienții trebuie avertizați cu privire la semnele și simptomele
hipertensiunii intracraniene idiopatice, inclusiv dureri de cap severe sau recurente, tulburări de vedere
și tinitus. Dacă apare hipertensiune intracraniană idiopatică, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu triptorelină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se cunosc interacţiuni ale Diphereline cu alte medicamente. Când triptorelina este administrată
concomitent cu alte medicamente care influenţează secreţia hipofizară de gonadotrofine trebuie
manifestată prudenţă şi evaluat statusul hormonal al pacientului.
Nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni.
Deoarece tratamentul de privare androgenică poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a
Diphereline 3,75 mg cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT sau care
sunt capabile de a induce torsade vârfurilor, cum ar fi medicamentele antiaritmice de clasă IA (de
exemplu chinidina, disopiramide ) sau de clasă III (de exemplu amiodarona, sotalol, dofetilida,
ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsihoticele, etc., trebuie sa fie evaluată cu atenţie (vezi pct.
4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Triptorelina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, deoarece utilizarea concomitentă a agoniştilor
GnRH este asociată cu un risc teoretic de avort sau anomalii fetale. Înainte de tratament, femeile cu
potenţial fertil trebuie să fie examinate cu atenţie pentru a exclude sarcina. Pe perioada tratamentului şi
până la reluarea menstruaţiilor trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale.
Alăptarea
Triptorelina nu trebuie utilizată pe perioada alăptării.
Fertilitate
Sarcina trebuie exclusă înainte ca triptorelin să fie utilizat ca parte a tratamentului de fertilitate. Nu
există dovezi clinice care să sugereze existența unei legături cauzale între triptorelin și orice anomalii
ulterioare în dezvoltarea sarcinii atunci când triptorelin este utilizat în acest context.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, pacientul poate prezenta ameţeli, somnolenţă şi tulburări vizuale, ca posibile efecte nedorite
ale tratamentului, sau care rezultă din boala de fond.
4.8 Reacţii adverse
Experienţa din studiile clinice
Toleranţa generală la bărbaţi
La fel ca în cazul altor terapii cu agonişti GnRH sau după castrarea chirurgicală, cele mai frecvent
observate reacţii adverse asociate tratamentului cu triptorelină s-au datorat efectelor farmacologice
anticipate: creşterea iniţială a nivelurilor de testosteron, urmată de suprimarea aproape completă a
testosteronului. Aceste efecte au inclus bufeuri şi pierderea libidoului.
Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil asociate
tratamentului cu triptorelină. Cele mai multe dintre acestea sunt cunoscute a fi legate de castrarea
biochimică sau chirurgicală.
Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 /
100 si <1 >
RA
supliment
are,
Aparate, sisteme observate
şi organe ulterior
RA foarte RA mai puţin punerii pe
frecvente RA frecvente frecvente RA rare piaţă
Frecvenţă
(≥1/100 şi (≥1/1000 şi (≥1/10000 to necunoscut
(≥ 1 / 10); <1>
RA
supliment
are,
Aparate, sisteme observate
şi organe ulterior
RA foarte RA mai puţin punerii pe
frecvente RA frecvente frecvente RA rare piaţă
Frecvenţă
(≥1/100 şi (≥1/1000 şi (≥1/10000 to necunoscut
(≥ 1 / 10); <1>
Tulburări Palpitaţii Prelungirea
cardiace intervalului
QT* (vezi
pct. 4.4 si
4.5)
Tulburări Trombocitoză
hematologice şi
limfatice
Tulburări Tinitus
acustice şi Vertij
vestibulare
Tulburări Apoplexie
endocrine hipofizară*
Tulburări Afectare a Senzaţii
oculare vederii anormale la
nivelul
ochilor,
tulburări
vizuale
Tulburări Greaţă Dureri Distensie
gastrointestinale Xerostomie abdominale, abdominală,
constipaţie, disgeuzie,
diaree, vărsături flatulenţă
Tulburări Astenie, Reacție la locul durere, frisoane Dureri Stare
generale şi la injectării paroxistice, toracice, generală de
nivelul locului de (inclusiv eritem, Letargie distazie, rău
administrare inflamație și Edem periferic afecțiune
durere)edeme Somnolenţă asemănătoare
generalizate gripei, pirexie
Tulburări ale Hipersensibilitat Reacţii Soc
sistemului e anafilactice, anafilactic
imunitar
Infecţii şi Nazofaringită
infestări
Investigaţii Creştere în Creşterea Creşterea
diagnostice greutate valorilor serice valorilor
alanin plasmatice ale
aminotransferaz fosfatazei
ei, creşterea alcaline,
valorilor serice
aspartat
aminotransferaz
ei,
creşterea
valorilor
RA
supliment
are,
Aparate, sisteme observate
şi organe ulterior
RA foarte RA mai puţin punerii pe
frecvente RA frecvente frecvente RA rare piaţă
Frecvenţă
(≥1/100 şi (≥1/1000 şi (≥1/10000 to necunoscut
(≥ 1 / 10); <1>
creatininei
plasmatice,
creşterea
tensiunii
arteriale,
creşterea
valorilor
ureei
plasmatice,
creștere a
valorilor serice
ale
gammaglutamil
transferazei,
scădere în
greutate
Tulburări Anorexie, diabet
metabolice şi de zaharat,
nutriţie gută
hiperlipidemie,
creşterea
apetitului
Tulburări 1. Dureri de Dureri musculo- Artralgie, dureri Rigiditate la
musculo- spate scheletice, osoase, nivelul
scheletice şi ale dureri la nivelul crampe articulaţiilor,
ţesutului extremităţilor musculare, edemaţierea
conjunctiv slăbiciune articulaţiilor,
musculară, rigiditate
mialgie musculo-
scheletică,
osteoartrită
Tulburări a2l.e Parestezii la Ameţeală, Parestezii Deficit de
sistemului nervo3s. nivelul cefalee memorie,
4. membrelor
5. inferioare
Tulburări psihice Scăderea Depresie*, insomnie, Stări de Anxietate
libidoului, pierderea oiritabilitate confuzie,
libidoului, activitate
modificări de redusă,
dispoziţie* stări euforice
Tulburări renale Nicturie Incontinenț
și urinare Retenție urinară ă urinară
RA
supliment
are,
Aparate, sisteme observate
şi organe ulterior
RA foarte RA mai puţin punerii pe
frecvente RA frecvente frecvente RA rare piaţă
Frecvenţă
(≥1/100 şi (≥1/1000 şi (≥1/10000 to necunoscut
(≥ 1 / 10); <1>
Tulburări ale Disfuncție Durere pelviană Ginecomastie
aparatului erectilă dureri la nivelul
genital şi sânului (inclusiv sânilor
incapacitate atrofie
de ejaculare, testiculară
tulburare de durere
ejaculare) testiculară
Tulburări Dispnee Ortopnee
respiratorii, Epitaxis
toracice şi
mediastinale
Afecţiuni • Hiperhidroză Acnee, alopecie, Pustule Edem
cutanate şi ale eritem, prurit, Purpură angioneuro
ţesutului erupţie cutanată, tic
subcutanat urticarie
Tulburări Bufeuri Hipertensiune Hipotensiune
vasculare arterială arterială
* Această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune pentru toți agoniştii GnRH
** Raportat după administrarea inițială la pacienții cu adenom hipofizar
Triptorelina determină o creştere tranzitorie a nivelului de testosteron circulant în prima săptămână
după injectarea iniţială a formulării cu eliberare prelungită. Odată cu această creştere iniţială a
nivelurilor de testosteron circulant, un procent mic de pacienţi (≤ 5%) pot experimenta o agravare
temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată (exacerbare tumorală), de obicei,
manifestată printr-o creştere a simptomelor urinare (<2%) şi a durerii metastatice (5%), care pot fi
tratate simptomatic. Aceste simptome sunt tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una până la două
săptămâni.
Au existat cazuri izolate de exacerbare a simptomelor bolii, fie obstrucţie uretrală sau compresie
medulară datorată metastazelor. Prin urmare, pacienţii cu leziuni metastatice vertebrale şi / sau cu
obstrucţii ale tractului urinar superior sau inferior trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul primelor
câteva săptămâni de tratament (vezi pct. 4.4).
Utilizarea de agonişti GnRH, în tratamentul cancerului de prostată poate fi asociată cu pierdere de
masă osoasă crescută şi poate conduce la osteoporoză şi creşte riscul de fracturi osoase.
Pacienții care primesc tratament pe termen lung cu analogi GnRH în asociere cu radioterapia pot avea
mai multe efecte secundare, în principal gastrointestinale și legate de radioterapie.
Toleranţa generală la femei (vezi pct. 4.4)
După cum s-a observat în cazul altor terapii cu agonişti GnRH, cele mai frecvente evenimente adverse
observate legate de tratamentul cu triptorelină în studiile clinice au fost cauzate de efectele
farmacologice aşteptate. Aceste efecte au inclus sângerare vaginală, scăderea libidoului, durere
pelvină, dispareunie, uscăciune vulvovaginală, seboree și bufeuri.
Endometrioză, fibrom uterin și infertilitate
Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil asociate
tratamentului cu triptorelină.
Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente
(≥ 1 / 100 la <1 >
Aparate, RA mai RA suplimentare, observate
sisteme şi puțin ulterior punerii pe piaţă
organe RA foarte frecvente
frecvente RA frecvente (≥ 1/1000 şi
(≥ 1 / 10); (≥ 1 / 100 si <1 >
Tulburări Greaţă, dureri Distensie Diaree
gastrointestina abdominale, disconfort abdominală,
le abdominal xerostomie,
flatulență
ulcerație
bucală,
vărsături
Tulburări Palpitații
cardiace
Tulburări Apoplexie hipofizară***
endocrine
Tulburări Astenie Reacție la locul injectării Pirexie
generale şi la (inclusiv durere, Stare de rău
nivelul locului tumefiere, eritem și
de inflamație)
administrare Edem periferic
Scădere în Creștere a valorilor fosfatazei
Investigaţii
Creştere în greutate greutate alcaline din sânge
diagnostice
Creşterea tensiunii arteriale
Tulburări de Scăderea
metabolism și apetitului
nutriție alimentar
retenție
lichidiană
Tulburări Artralgie Dureri de
musculo- spasme musculare, spate Slăbiciune musculară
scheletice şi dureri la nivelul mialgie
ale ţesutului extremităților
conjunctiv
Tulburări ale Cefalee Ameţeală Disgeuzie
sistemului hipoestezie,
nervos sincopă,
tulburări de
memorie,
tulburări de
atenție,
parestezie,
tremor
Tulburări Scăderea Depresie* Afectarea Stare de confuzie
psihice libidoului, Nervozitate labilității,
tulburări ale Anxietate,
somnului (inclusiv depresie**,
insomnie), dezorientare
tulburări de
dispoziţie
Tulburări ale Afecțiuni la Dureri la nivelul sânilor Sângerare Amenoree
aparatului nivelul sânilor, coitală,
genital şi dispareunie, cistocel,
sânului sângerare genitală tulburări
(inclusiv sângerare menstruale
vaginală, (inclusiv
întreruperea dismenoree,
sângerării) metroragie
sindrom de și
hiperstimulare menoragie)
ovariană, chist
hipertrofie ovarian,
ovariană dureri scurgeri
pelvine, uscăciune vaginale
vulvovaginală
Afecţiuni Acnee, Alopecie, Edem angioneurotic,
cutanate şi ale hiperhidroză, xerodermie, urticarie
ţesutului seboree hirsutism,
subcutanat onicoclazie,
prurit,
erupție
cutanată
Tulburări Bufeuri Hipertensiune arterială
vasculare
Tulburări • Dispnee,
respiratorii, epitaxis
toracice şi
mediastinale
Tulburări 6. Xeroftalmie, Tulburări de vedere
oculare afectare a
vederii
Tulburări 7. Vertij
acustice şi
vestibulare
Tulburări a8l.e Hipersensibilitate Soc anafilactic
sistemului
imunitar
* Tratament pe termen lung: această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune
pentru toți agoniştii GnRH
** Tratament pe termen scurt; această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune
pentru toți agoniştii GnRH
*** Raportat în urma administrării inițiale la pacienții cu adenom hipofizar
La începutul tratamentului, simptomele endometriozei, care includ dureri pelvine, dismenoree pot fi
exacerbate în mod frecvent (≥ 10%), în timpul creşterii tranzitorii iniţiale a concentraţiilor plasmatice
de estradiol. Aceste simptome sunt tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una sau două săptămâni.
În luna următoare primei injectări este posibil să apară hemoragii genitale inclusiv menoragie şi
metroragie.
Atunci când este utilizată pentru a trata infertilitatea, asocierea cu gonadotropine poate conduce la
sindromul de hiperstimulare ovariană. Este posibil să apară hipertrofie ovariană, dureri pelvine şi / sau
abdominale.
Cancer de sân
Cele mai frecvent observate reacții adverse asociate tratamentului cu triptorelină pe o durată de până
la 5 ani, în combinație fie cu tamoxifen, fie cu un inhibitor de aromatază în studiile TEXT și SOFT au
fost bufeuri, tulburări musculo-scheletice, oboseală, insomnie, hiperhidroză, uscăciune vulvo-vaginală
și depresie.
Frecvențele reacțiilor adverse raportate asociate cu triptorelină în asociere cu tamoxifen (N = 2325)
sau exemestan (N = 2318) sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa reacţiilor adverse se
clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 / 100 si <1 >
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare ((≥1/10000 până la <1>
Aparate, sisteme şi RA foarte RA frecvente RA mai puțin RA rare
organe frecvente (≥1/10) (≥1/100 şi <1>
(≥1/1000 şi <1>
<1>
Tulburări cardiace Ischemie Prelungirea
miocardică intervalului QT
Tulburări endocrine Diabet zaharat
(intoleranță la
glucoză)
Hiperglicemie
Tulburări Greață
gastrointestinale
Tulburări generale şi Oboseală Reacții la nivelul
la nivelul locului de locului de injectare
administrare
Tulburări ale Hipersensibilitate
sistemului imunitar
Tulburări musculo- Tulburări musculo-Fractură
scheletice şi ale scheletice
ţesutului conjunctiv Osteoporoză
Tulburări ale Ischemie cerebrală
sistemului nervos Hemoragie la
nivelul sistemului
nervos central
Tulburări psihice Insomnie
Scăderea libidoului
Depresie
Tulburări renale şi Incontinență
ale căilor urinare urinară
Tulburări ale Dispareunie
aparatului genital şi Uscăciune vulvo-
sânului vaginală
Afecţiuni cutanate şi Hiperhidroză
ale ţesutului
subcutanat
Tulburari vasculare Bufeuri Embolie
Hipertensiune
Reacțiile adverse identificate mai sus trebuie să fie utilizate, suplimentar față de reacțiile adverse la
triptorelină din tabelele anterioare, identificate la bărbați și femei, pentru a descrie pe deplin profilul
reacțiilor adverse pentru utilizarea SFO în combinație fie cu exemestan, fie cu tamoxifen.
Osteoporoza a fost raportată cu o frecvență mai mare la utilizarea triptorelinei în asociere cu
exemestan, decât în combinație cu tamoxifen (39%, față de 25%) (vezi pct 4.4).
Tulburări musculo-scheletice și fracturi au fost, de asemenea, mai frecvent raportate în combinație cu
exemestan, decât în combinație cu tamoxifen (89%, față de 76% și, respectiv,6,8% față de 5,2%).
Hipertensiunea a fost raportată ca reacție adversă foarte frecventă, la triptorelină în combinație fie cu
exemestan, fie cutamoxifen (23% și respectiv 22%).
Hiperglicemia și diabetul au fost raportate ca reacții adverse frecvente, la triptorelină în combinație fie
cu exemestan, fie cu tamoxifen (hiperglicemie: 2,6% și 3,4%, respectiv, diabet zaharat: 2,3% și 2,3%,
respectiv).
Toleranţa generală la copii (vezi pct. 4.4.)
Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 /
100 si <1 >
RA foarte RA frecvente RA mai puțin
Aparate, sisteme frecvente (≥1/10) (≥1/100 până la frecvente RA cu frecvență
şi organe <1>
<1>
Tulburări ale
sistemului Reacţii de
Soc anafilactic
imunitar hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de Obezitate
nutriţie
Modificarea Labilitate afectivă,
dispoziţiei depresie
Tulburări psihice
nervozitate
Hipertensiune
intracraniană
Tulburări ale idiopatică
Cefalee,
sistemului nervos (pseudotumor
cerebral) (vezi pct.
4.4)
Tulburări Vedere înceţoşată Tulburări vizuale
oculare
Tulburări Bufeuri
Hipertensiune
vasculare
Tulburări
respiratorii,
toracice şi Epistaxis
mediastinale
Vărsături
Tulburări Dureri abdominale
Constipație
gastrointestinale
Greață
Afecţiuni Prurit
Edem
cutanate şi ale Erupţie cutanată
Acnee angioneurotic
ţesutului Urticarie
subcutanat
Tulburări
musculo-
Dureri la nivelul
scheletice şi ale Mialgie
gâtului
ţesutului
conjunctiv
Sângerare vaginală Dureri la nivelul
(inclusiv sânilor
hemoragie
Tulburări ale vaginală)
aparatului Menoragie,
genital şi sânului Hemoragie uterină
Secretii vaginale,
Sângerare vaginală
inclusiv spotting)
Reacție la nivelul
locul de injectare
Tulburări (inclusiv durere la
generale şi la nivelul locului de
Stare de rău
nivelul locului de injectare, eritem și
administrare edem la nivelul
locului de
injectare)
Creşterea
concentrației de
Investigaţii Creştere în prolactina
diagnostice greutate Creşterea tensiunii
arteriale
Sângerarea vaginală poate apărea în luna următoare primei injecții.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected]
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi de gonadotrofin-reline, codul ATC L02AE04.
Triptorelina este o decapeptidă de sinteză, analog al GnRH natural (hormonul de eliberare a
gonadotrofinelor).
Studii efectuate atât la om cât şi la animale au demonstrat că, după o stimulare iniţială, administrarea
prelungită de triptorelină inhibă secreţia de gonadotropine, determinând supresia funcţiilor testiculare
şi ovariene.
Administrarea Diphereline poate determina o creştere iniţială a valorilor serice ale LH şi FSH şi apoi,
pot determina o creştere iniţială a concentraţiei plasmatice a testosteronului la bărbaţi şi a estradiolului
la femei. Continuarea administrării tratamentulului determină scaderea valorilor LH şi FSH
determinând concentraţii plasmatice scăzute ale testosteronului şi estradiolului asemănătoare celor
observate după castrarea chirurgicală, în decurs de 20 de zile după injectare şi în timpul perioadei de
eliberare a triptorelinei.
Tratamentul îndelungat cu triptorelină inhibă secreţia de estrogen la femei şi astfel permite punerea în
repaus a tesutului ectopic endometrial.
Carcinom de prostată
La pacienții cu cancer de prostată local avansat, mai multe studii clinice pe termen lung, randomizate,
oferă dovezi asupra beneficiilor terapiei de deprivare androgenică (TDA) în asociere cu radioterapia
(RT), comparativ cu RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863 , D’Amico și colab., JAMA,
2008).
Un studiu de fază III, randomizat (EORTC 22961), ce a inclus 970 de pacienţi diagnosticaţi cu cancer
de prostată local avansat (în mod special T2c-T4, dar cu anumiți pacienți T1C până la T2B cu
patologia bolii nodale regionale), a evaluat dacă radioterapia asociată terapiei de deprivare
androgenică pe termen scurt (6 luni, n = 483) este non-inferioară radioterapiei asociate pe termen lung
terapiei de deprivare androgenică (3 ani, n = 487). Triptorelina a fost administrată la 62,2% dintre
subiecţii de studiu, iar alţi agonişti GnRH la 37,8% dintre aceştia. Studiul nu a fost stratificat pe
grupuri funcţie de tipul de agonist de LHRH utilizat.
Mortalitatea generală la 5 ani pentru grupurile de tratament hormonal “pe termen scurt” şi ” pe termen
lung „, a fost 19,0% şi, respectiv,15,2%, cu un risc relativ de 1,42 (IC unilateral 95,71% = 1.79;
95.71% IC = [1.09; 1.85], p = 0,65 pentru non-inferioritate şi p = 0.0082 pentru testul post-hoc al
diferenţei dintre grupurile de tratament). Mortalitatea la 5 ani specifică prostatei a fost de 4.78% în
grupul cu „tratament hormonal pe termen scurt” şi de 3,2% în grupul ” tratament hormonal pe termen
lung”, cu un risc relativ de 1.71 (95% [1, 14 – 2.57] , p = 0,002).
Calitatea generală a vieții utilizând QLQ-C30 nu diferă semnificativ între cele doua grupuri (P= 0.37).
Analiza post-hoc referitoare la mortalitatea generală în subgrupul care a primit tratament cu triptorelin
este similară (risc relativ 1.28; 95.71% IC = [0,89; 1.84], p = 0,38 şi p = 0,08, respectiv, pentru testele
post-hoc pentru non-inferioritate şi diferenţa între grupurile de tratament).
Dovezile pentru indicația cancer de prostată localizat cu risc ridicat se bazează pe studii publicate
privind radioterapia combinată cu analogi GnRH. Au fost analizate datele clinice din cinci studii
publicate (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 și D’Amico și colab., JAMA,
2008), toate demonstrând un beneficiu în combinarea analogilor GnRH cu radioterapia. Diferențierea
clară a populațiilor de studiu respective pentru indicațiile privind cancerul de prostată local avansat și
cancerul de prostată localizat cu risc ridicat nu a fost posibilă în studiile publicate.
La pacienții cu neoplasm de prostată metastatic rezistent la castrare, studiile clinice au demonstrat
beneficiul asocierii unor inhibitori ai biosintezei androgenilor, cum este acetatul de abirateronă, cu
analogi ai GnRH, cum este triptorelină.
Pubertate precoce centrală
Inhibarea hiperactivităţii hipofizare gonadotropice la ambele sexe duce la suprimarea secreţiei de
estradiol sau testosteron la valori prepubertare. Aceasta determină oprirea în dezvoltare sau chiar
regresia semnelor de pubertate şi o creştere a înăţimii prezise pentru vârsta adultă la copii cu pubertate
precoce de origine centrală.
Infertilitate la femei
Tratamentul indelungat cu triptorelină determină inhibarea secreţiei de gonadotropine (FSH şi LH).
Tratamentul asigură scăderea concentraţiei plasmatice maxime a LH endogen în timpul ciclului
menstrual, permiţând creşterea calităţii foliculogenezei şi stimularea proliferării foliculare.
Fibrom uterin
Studiile au demonstrat o pronunţată şi constantă scădere a volumului anumitor fibromioame uterine.
Aceste scăderi ating nivelul maxim în timpul celei de a 3-a luni de tratament.
Triptorelina induce amenoree după prima lună de tratament la majoritatea pacientelor. Poate corecta o
posibilă anemie rezultată ca urmare a menoragiei şi/sau metroragiei.
Cancer de sân
Au fost efectuate studii clinice cu triptorelină la femei cu cancer de sân hormono-receptiv în stadiu
precoce, aflate în pre-menopauză, în scopul de a suprima secreția ovariană a estradiolului, principala
sursă de estrogeni. Conform studiilor efectuate la femei sănătoase și femei cu endometrioză, efectul
triptorelinei este atins în 3-4 săptămâni după administrare.
Două studii de fază 3 (SOFT și TEXT) au explorat beneficiul la 5 ani de suprimare a funcției ovariene
(SFO), în asociere cu tamoxifen (T) sau cu un inhibitor de aromatază (exemestan – E) la femeile cu
cancer de sân hormono-receptiv în stadiu incipient, aflate în premenopauză.
Triptorelina a fost principalul tratament utilizat pentru a realiza SFO (91,0% din subiecții din studiu
SOFT și 100% în studiul TEXT). Restul de 9% dintre femeile din studiul SOFT au avut ovarectomie
bilaterală sau iradiere ovariană bilaterală.
Rezultatele studiului SOFT
Studiul SOFT a fost conceput pentru a răspunde la întrebarea referitoare la valoarea adăugată a SFO
ca tratament adjuvant la tamoxifen, la femeile cu cancer de sân hormono-receptiv în stadiu incipient
aflate în pre-menopauză.
Un total de 3047 de femei au fost analizate (1015 femei în brațul T + SFO, 1018 femei în brațul T în
monoterapie, 1014 femei în brațul E + SFO).
La o perioadă medie de urmărire de 67 luni (5,6 ani), tratamentul cu T + SFO nu a redus semnificativ
probabilitatea unui eveniment legat de de Supraviețuire Fără semne de Boală (SFB), comparativ cu T
în monoterapie (HR = 0,83; 95% II, 0.66-1.04; p = 0,10). SFB estimat la 5 ani a fost de 86,6% (95%
II, 84,2% până la 88,7%) în rândul femeilor care au fost tratate cu T + SFO, comparativ cu 84,7%
(95% II, 82,2% până la 86,9%) pentru femeile care au fost tratate cu T în monoterapie.
Cu toate acestea, după ajustarea co-variabilelor prespecificate în modelul Cox multivariat, femeile care
au fost tratate cu T + SFO au avut un risc semnificativ redus al unui eveniment legat de SFB,
comparativ cu femeile care au fost tratate cu T în monoterapie, cu o reducere de 22% (HR = 0,78; 95%
II , 0.62-0.98; p = 0,03).
Pentru femeile care au fost tratate cu T + SFO riscul de apariție a unui eveniment de cancer de sân nu
a fost redus în mod semnificativ, comparativ cu femeile ce au primit T în monoterapie (HR = 0,81;
95% II, 0.63-1.03; p = 0,09). Intervalul Fără Cancer de Sân (IFCS) estimat la 5 ani a fost de 88,4%
(95% II, 86,1% până la 90,3%) pentru femeile care au primit tratament cu T + SFO, comparativ cu
86,4% (95% II, 84,0% până la 88,5%) pentru femeile care au primit T în monoterapie.
Cu toate acestea, după ajustarea co-variabilelor prespecificate în modelul Cox multivariat, femeile care
au primit T + SFO au avut un risc redus semnificativ al unui eveniment legat de IFCS, comparativ cu
femeile care au primit T, cu o reducere de 25% (HR = 0,75; 95% II, 0,59 până la 0,96; p = 0,02).
Beneficiul absolut este mai mare la femeile care au primit chimioterapie adjuvantă. Rata de SFB la 5
ani, pentru femeile care au primit chimioterapie adjuvantă a fost de 80,7% în brațul T + SFO și de doar
77,1% în brațul T (HR = 0,82; 95% II, 0.64-1.07), cu un beneficiu absolut de 3,6% pentru T + SFO.
Avantajul adăugării SFO a fost în special evident pentru SFB la 5 ani într-o analiză post-hoc
pentru subgrupul de femei sub 40 de ani (HR = 0,74; 95% II, 0,53, 1,03), cu un beneficiu absolut
de 4,4% pentru T + SFO, comparativ cu administrarea T în monoterapie.
In cadrul studiului SOFT, femeile tratate cu E + SFO au avut un risc statistic semnificativ redus al
unui eveniment legat de SFB, comparativ cu femeile tratate cu T în monoterapie (RR = 0,68, 95%
II, 0.53-0.86). Rata SFB estimată la 5 ani a fost de 89,0% (95% II, 86,8% până la 90,9%) pentru
femeile tratate cu E + SFO comparativ cu 84,7% (95% II, 82,2% până la 86,9%) pentru femeile
tratate cu T în monoterapie.
Femeile tratate cu E + SFO au avut un risc statistic semnificativ redus al unui eveniment de cancer
de sân, comparativ cu femeile tratate cu T în monoterapie (HR = 0,64; 95% II, 0,490,83). IFCS
estimat la 5 ani a fost de 90,9% (95% II, 88,9% până la 92,6%) pentrufemeile tratate cu E + SFO,
comparativ cu 86,4% (95% II, 84,0% până la 88,5%) pentru femeile tratate cu T în monoterapie.
Femeile tratate cu E + SFO au avut un risc statistic semnificativ redus de recidivă la distanță, în
comparație cu femeile tratate cu T în monoterapie (HR = 0,71; 95% II, 0,520,96). Intervalul Fără
Recidive Îndepărtate (IFRI) estimat la 5 ani ) a fost de 93,0% (95% II, 91,2% la 94,5%) pentru
femeile tratate cu E + SFO, comparativ cu 90,7% (95% II, 88,6% până la 92,4%).
Beneficiul absolut este mai mare la femeile care au primit chimioterapie adjuvantă. Rata de SFB
la 5 ani pentru femeile care au primit chimioterapie adjuvantă a fost de 83,8%, în brațul E + SFO
și de doar 77,1% în brațul T (HR = 0,70, 95% II, 0,530,92), cu un beneficiu absolut de 6,7%
pentru E + SFO.
Curbele Kaplan-Meier Estimate ale SFB la femeile care au urmat anterior tratament
chimioterapic
In studiul clinic cu 3 brațe SOFT, femeile care au primit chimioterapie au avut o proporție
mai mare a criteriilor clinice de risc ridicat pentru recurență: 49,3% sub vârsta <40, 56,9% cu
ganglioni limfatici pozitivi, 47,0% cu tumori de sân de dimensiune > 2 cm și 33,7%, cu
tumoră de grad 3).
Rezultatele combinate ale studiilor SOFT și TEXT
Obiectivul principal al studiului TEXT a fost de a evalua rolul inhibitorilor de aromatază
(exemestan) la femeile tratate cu SFO, comparativ cu T + SFO, incluzând toate femeile
înrolate în studiile SOFT și TEXT. Au fost analizate un total de 4690 femei: 2346 femei în
brațul E + SFO și 2344 femei în brațul T + SFO.
La o perioadă de urmărire medie de 68 luni (5,7 ani), tratamentul cu E + SFO a redus
semnificativ statistic pericolul unui eveniment legat de SFB versus T + SFO (HR = 0,72; 95% II,
0,60-0,86; p = 0,0002). SFB estimat la 5 ani a fost de 91,1% (95% II, 89,7% până la 92,3%)
pentru femeile care au urmat tratamentul cu E + SFO, comparativ cu 87,3% (95% II, 85,7% până
la 88,7%) pentru femeile care au urmat tratamentul cu T + SFO.
Curbele Kaplan-Meier Estimate ale SFB la femeile care au fost tratate cu E+SFO vs
femeile tratate T + SFO
Femeile care au urmat tratamentul cu E + SFO au avut un risc redus semnificativ statistic al unui
eveniment de cancer de sân, comparativ cu femeile care au urmat tratamentul cu T + SFO (HR =
0,66; 95% II, 0,55-0,80; P <0,0001). IFCS estimat la 5 ani a fost îmbunătățit la 92,8% (95% II,
91,6% până la 93,9%) pentru femeile care au urmat tratamentul cu E + SFO, comparativ cu
88,8% (95% II, 87,3% până la 90,1%) pentru femeile care au urmat tratamentul cu T + SFO.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După injectare intramusculară a formei cu eliberare prelungită, se observă o fază iniţială de eliberare a
substanţei active, urmată de o eliberare constantă timp de 28 de zile.
După injectarea intramusculară de Diphereline 3,75 mg la femeile cu endometrioză și fibrom uterin se
obține nivelul plasmatic maxim de triptorelină între 2 și 6 ore după injectare, valoarea de vârf atinsă
fiind de 11 ng/ml. Nu a existat nici o dovadă de acumulare a medicamentului în urma injecțiilor lunare
pe o perioadă depeste șase luni.
Concentrațiile plasmatice sunt menținute între 0,1 și 0,2 ng/ml. Biodisponibilitatea medicamentului cu
eliberare prelungită este de aproximativ 50%.
Aceste date observate la femeile cu endometrioză și fibrom uterin pot fi extrapolate la femeile cu
cancer de sân, deoarece nu este de așteptat ca boala să aibă un impact asupra proprietăților de eliberare
prelungită ale produsului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate efectuate la animale nu au demonstrat toxicitate specifică. Efectele observate sunt
legate de proprietăţile farmacologice ale triptorelinei asupra sistemului endocrin.
Resorbţia medicamentul este completă în maxim 40-45 zile.
Triptorelina nu este mutagenă in vitro sau in vivo. La șoareci, nu a fost demonstrat niciun efect
oncogen în cazul administrării de triptorelin în doze de până la 6000 μg/kg după 18 luni de tratament.
Un studiu de carcinogenitate cu durata de 23 de luni efectuat la șobolani a arătat o incidență de
aproape 100% a tumorilor hipofizare benigne pentru fiecare nivel de doză, ducând la deces prematur.
Incidența crescută a tumorilor hipofizare la șobolani este un efect comun asociat cu tratamentul cu
agoniști GnRH. Relevanța clinică a acestui lucru nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere
Polimer D,L lactidă coglicolidă
Manitol
Carmeloză sodică
Polisorbat 80
Solvent
Manitol
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Suspensia reconstituită nu trebuie amestecată cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani (pulbere)
3 ani (solvent)
După reconstituire, se recomandă utilizarea imediată.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
Pentru condițiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi secțiunea Perioada de
valabilitate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu:
- un flacon din sticlă transparentă, puţin colorată (brună) a 5 ml, închis cu dop din cauciuc, capsă din
aluminiu şi rondelă din PP, care conţine pulbere pentru suspensie injectabilă
- o fiolă cu 2 ml solvent pentru suspensie injectabilă
- un blister cu o seringă din PP a 3 ml
- un blister cu două ace sterile
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Suspensia injectabilă, omogenă, lăptoasă se reconstitie prin agitare uşoară. Trebuie respectate cu
stricteţe instrucţiunile de reconstituire prezentate în continuare şi în prospect.
Suspensia injectabilă este pentru o singură utilizare. Orice suspensie neutilizată trebuie eliminată.
Pulberea trebuie suspendată în 2 ml de soluţie manitol:
Folosind unul din acele de injectare, se trage în seringă întreaga cantitate de solvent de injectare
furnizată şi se transferă în flaconul care conţine pulberea. Flaconul trebuie agitat uşor pentru a dispersa
complet pulberea şi pentru a obţine o suspensie omogenă, lăptoasă. Suspensia obţinută este apoi trasă
din nou în seringa de injectare. Trebuie schimbat acul şi suspensia trebuie injectată imediat.
Dacă nu este administrată imediat după reconstituire suspensia trebuie aruncată.
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
Citiţi cu atenţie inaintea injectării
1 – PREGĂTIREA PACIENTULUI
o pacientul trebuie aşezat întins cu faţa în jos, iar tegumentul din
cadranul supero-extern al fesei dezinfectat.
2 – PREGĂTIREA INJECŢIEI
Două ace sunt furnizate în cutie:
• Acul 1: un ac de 20G fără dispozitiv de siguranță care trebuie utilizat
pentru reconstituire
• Acul 2: un ac de 20G cu dispozitiv de siguranță pentru a fi utilizat pentru
injectare
Prezenţa unor bule în partea superioară a pulberei este aspectul normal al
produsului.
2a
o Scoateți fiola ce conține solventul. Scuturaţi vârful fiolei astfel încât
orice urmă de soluție să curgă înapoi în corpul principal al fiolei.
o Înșurubați acul 1 (fără dispozitiv de siguranță) pe seringă. Nu
îndepărtați protecția acului încă.
o Rupeţi gâtul fiolei (la punctul de rupere),
o Îndepărtați protecția acului 1. Se introduce acul în fiolă și se trage tot
solventul în seringă. Pune deoparte seringa ce conține solventul.
2b.
o Scoateți flaconul care conține pulberea; Bateți usor orice pulbere care
s-a acumulat în partea superioară a flaconului pentru a ajunge la partea
de jos a flaconului
o Scoateți capacul de plastic din partea de sus a flaconului.
o Luați înapoi seringa ce conține solventul și introduceți acul vertical,
prin dopul de cauciuc, în flacon. Injectați lent solventul, astfel încât,
dacă este posibil, acesta să spele întreaga parte superioară a flaconului.
2c
o Trageți în sus acul 1 de mai sus de nivelul de lichid. Nu scoateţi acul din
flacon. Reconstituiţi suspensia rotind usor. Nu rasturnați flaconul
o Asigurați-vă că agitați suficient de mult pentru a obține o suspensie
omogenă și lăptoasă
o IMPORTANT: verificaţi absenţa unor aglomerate înainte de aspirarea
suspensiei (în cazul în care se constată prezenţa unor aglomerate, se
amestecă cu grijă până la omogenizarea completă)
2d
o În cazul în care suspensia este omogenă, trageți în jos acul și fără
răsturnarea flaconului, trageți în sus toată suspensia. O cantitate mică
va rămâne în flacon și trebuie aruncată. Un exces este inclus pentru a
permite această pierdere.
o Apucați butucul colorat pentru a deconecta acul. Scoateți acul 1,
utilizat pentru reconstituirea de la seringă. Înșurubați la seringă acul 2.
o Deplasați teaca de siguranță departe de ac și înspre corpul seringii.
Teaca de siguranță rămâne în poziția pe care ați stabilit-o.
o Îndepărtați protecția acului.
o Eliminaţi aerul din seringă și injectaţi imediat.
3 – INJECŢIA INTRAMUSCULARĂ
o Pentru a evita precipitarea, injectaţi imediat în muşchiul fesier
dezinfectat în prealabil.
4 – DUPĂ UTILIZARE
o Activarea sistemului de siguranță folosind o tehnica cu o singură
mână,
o Notă: Păstrați degetul în spatele tab-ului în orice moment
Există două metode alternative de a activa sistemul de siguranță
o Metoda A: împinge tab-ul cu degetul sau
o Metoda B: împinge teaca pe o suprafață plană. În ambele cazuri, sau
apăsați în jos cu o mișcare rapidă și fermă până ce un click sonor
distinct se aude.
o Confirmă vizual că acul este pe deplin angajat în dispozitivul de
blocare.
o Seringile folosite, acele folosite, orice suspensie neutilizată sau
alt material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
IPSEN PHARMA
65, quai Georges Gorse
92650 Boulogne Billancourt Cedex, Franţa
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2080/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2024
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.