Prospect Diphereline 0,1 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
Producator: IPSEN PHARMA
Clasa ATC: analogi de gonadotrofin-reline, codul ATC L02AE04.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6776/2014/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diphereline 0,1 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon cu pulbere conţine 0,1 mg triptorelină sub formă de acetat de triptorelină.
O fiolă cu solvent conţine clorură de sodiu şi apă pentru preparate injectabile.
Excipienţi cu efect cunoscut: clorură de sodiu 9 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
Pulbere albă, compactă, friabilă.
Solvent: soluţie limpede incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diphereline 0,1 mg este indicat în tratamentul de atac al carcinomului de prostată, hormonodependent,
în stadiu avansat cu metastaze (înaintea formei cu eliberare prelungită
Un efect optim al tratamentului este cu atât mai marcat şi apare mai frecvent în cazul pacienţilor cărora
nu li s-a administrat anterior niciun alt tratament hormonal.
Infertilitate la femei
Tratament complementar, în asociere cu gonadotropine (hMG, FSH, hCG) în cursul inducerii
ovulaţiei, în vederea fertilizării in vitro urmată de transfer embrionar (FIVETE).
4.2 Doze şi mod de administrare
Diphereline 0,1 mg se administrează subcutanat, după dizolvarea pulberii cu ajutorul solventului.
Soluţia injectabilă se prepară prin adăugarea solventului peste pulberea din flacon. După ce se agită
usor, soluţia trebuie administrată imediat. Soluţia injectabilă nu trebuie amestecată cu alte
medicamente. Soluţia neutilizată se aruncă.
Carcinom de prostată
Doza zilnică recomandată este 0,1 mg triptorelină (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă
Diphereline 0,1 mg, forma cu eliberare imediată, administrată subcutanat), timp de 7 zile, urmată de
forma cu eliberare prelungită, administrată intramuscular în ziua a 8-a.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor. Sunt necesare aceleaşi precauţii ca pentru adulţi.
Infertilitate la femei
Protocol scurt:
Doza recomandată este de 0,1 mg triptorelină (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă
Diphereline 0,1 mg) injectată subcutanat începând din a 2-a zi a ciclului menstrual (concomitent cu
iniţierea stimulării ovariene) până în ziua anterioară administrării hCG; se recomandă o durată medie a
tratamentului de 10-12 zile.
Protocol lung:
Doza recomandată ste de 0,1 mg triptorelină (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă
Diphereline 0,1 mg) injectată subcutanat începând din a 2-a zi a ciclului menstrual. Asocierea cu
gonadotropine trebuie efectuată după desensibilizarea glandei hipofize (concentraţia plasmatică a
estradiolului E2 50 pg/ml, în general, la 15 zile după injectare); tratamentul în asociere cu
gonadotropină se continuă până în ziua anterioară celei stabilite pentru administrarea hCG.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la triptorelină, la alţi analogi de GnRH sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
Sarcina şi alăptarea
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazuri rare, tratamentul cu agonişti GnRH poate evidenţia prezenţa unui adenom pituitar al celulelor
gonadotrope necunoscut anterior. Aceşti pacienţi pot prezenta o apoplexie hipofizară caracterizată prin
cefalee bruscă, vărsături, tulburări vizuale şi oftalmoplegie.
Au fost raportate modificări de dispoziţie, inclusiv depresie. Pacienţii cu depresie cunoscută trebuie
monitorizaţi îndeaproape pe perioada tratamentului.
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine
sodiu”
Cancerul de prostată.
Utilizarea de agonişti GnRH poate cauza o reducere a densităţii minerale osoase. La barbaţi, datele
preliminare sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce
pierderea minerală osoasă. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor cu factori
suplimentari de risc pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumătorii, terapie pe
termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau
corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie).
Iniţial, triptorelina, ca şi alţi agonişti GnRH, determină o creştere tranzitorie a concentraţiilor
plasmatice de testosteron. Ca o consecinţă, în primele săptămâni de tratament, pot apărea ocazional
cazuri izolate de agravare tranzitorie a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată. În timpul fazei
iniţiale de tratament, trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui anti-androgen
adecvat pentru a contracara creşterea iniţială a concentraţiilor plasmatice de testosteron şi agravarea
simptomelor clinice.
Un număr mic de pacienţi pot prezenta o agravare temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de
prostată (exacerbarea tumorii) şi o creştere temporară a durerii provocate de cancer (durere
metastatică), care pot fi tratate simptomatic.
Similar altor agonişti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulară sau obstrucţie
uretrală. În cazul în care se produce compresie medulară sau insuficienţă renală, trebuie instituit
tratamentul standard al acestor complicaţii, şi, în cazuri extreme, trebuie luată în considerare o
orhiectomie imediată (castrare chirurgicală). Se recomandă monitorizarea atentă în timpul primelor
săptămâni de tratament, în special la pacienţii care suferă de metastaze vertebrale, şi care prezintă
riscul de compresie medulară, şi la pacienţii cu obstrucţie de tract urinar. Din același motiv, trebuie
acordată o atenție deosebită la începerea tratamentului la pacienții cu semne premonitorii de compresie
a măduvei spinării.
După castrarea chirurgicală, triptorelina nu induce nicio scădere suplimentară a concentraţiilor
plasmatice de testosteron.
Terapia de privare de androgeni pe termen lung, fie prin orhiectomie bilaterală sau prin administrarea
de analogi GnRH este asociată cu un risc crescut de pierdere de masă osoasă şi poate conduce la
osteoporoză şi la un risc crescut de fracturi osoase.
Terapia de privare androgenica poate prelungi intervalul QT.
La pacienţii care au în istoric factori de risc ce duc la prelungirea intervalului QT, precum şi la
pacienţii care primesc concomitent medicamente ce ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5)
medicul ar trebui ca, înainte de a iniţia tratamentul cu Diphereline 0,1 mg, să evalueze raportul
beneficiu-risc, inclusiv potenţialul de apariţie a torsadelor vârfurilor.
În plus, din datele epidemiologice, s-a observat că pacienţii pot experimenta modificări metabolice (de
exemplu, intoleranţă la glucoză), sau un risc crescut de boli cardiovasculare în timpul terapiei cu
privare de androgeni. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legătura dintre tratamentul
cu analogi GnRH şi o creştere a mortalităţii cardiovasculare. Pacienţii cu risc ridicat pentru bolile
cardiovasculare sau metabolice trebuie evaluaţi cu atenţie înainte de iniţierea tratamentului şi trebuie
monitorizaţi în mod adecvat pe perioada terapiei cu privare de androgeni.
Administrarea de triptorelină în doze terapeutice are ca rezultat supresia sistemului gonadal pituitar.
Funcţia normală este de obicei, reluată după întreruperea tratamentului. Testele de diagnostic pentru
funcţia gonadală pituitară efectuate în timpul tratamentului şi după întreruperea tratamentului cu
analogi GnRH pot fi, prin urmare, înşelătoare.
O creștere tranzitorie a fosfatazelor acide poate fi observată la începutul tratamentului.
Eficacitatea tratamentului poate fi monitorizată prin măsurarea nivelurilor serice de testosteron și
antigen specific prostatic.
Infertilitate feminină
Trebuie să se confirme că pacienta nu este gravidă înainte de prescrierea de triptorelin 0,1 mg.
Utilizarea agoniştilor GnRH este de natură să provoace reducerea densităţii minerale osoase în medie
cu 1% pe lună pe parcursul unei perioade de şase luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a
densităţii minerale osoase este corelată cu un risc mai crescut de aproximativ două-trei ori de
producere a fracturilor.
Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoză stabilită sau cu factori de risc
pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumatorii, terapia pe termen lung cu
medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi,
antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie, de exemplu, anorexia nervosă). Deoarece este mai
probabil ca reducerea densităţii minerale osoase să afecteze cu precădere aceste paciente, tratamentul
cu triptorelină trebuie luat în considerare în mod individual şi trebuie iniţiat numai dacă în urma unei
evaluări foarte atente se stabileşte că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie luate în
considerare măsuri suplimentare pentru a contracara pierderea densităţii minerale osoase.
La un număr mic de paciente predispuse, este posibil ca recrutarea foliculară, indusă de utilizarea
analogilor GnRH şi gonadotropine, să crească semnificativ, în special în cazul sindromului ovarelor
polichistice.
Similar altor analogi GnRH, au existat raportări privind sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO)
asociat cu utilizarea de triptorelină în asociere cu gonadotropine.
Răspunsul ovarian la asocierea triptorelină-gonadotrofină poate diferi cu aceleași doze de la o pacientă
la alta și, în anumite cazuri, de la un ciclu la altul la aceeași pacientă.
Precauții pentru utilizare
Ovulația indusă trebuie monitorizată sub supraveghere medicală riguroasă, cu controale biologice și
clinice stricte și regulate: analiza estrogenului plasmatic și ultrasonografie (vezi pct. 4.8).
Dacă răspunsul ovarian este excesiv, se recomandă întreruperea ciclului de stimulare prin întreruperea
injecțiilor cu gonadotrofine.
La pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, triptorelina are un timp de înjumătățire terminal mediu
de 7-8 ore, comparativ cu 3-5 ore la subiecții sănătoși. În ciuda acestei expuneri prelungite, triptorelina
nu este de așteptat să fie prezentă în circulație în momentul transferului embrionului.
.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se cunosc interacţiuni ale Diphereline cu alte medicamente. Când triptorelina este administrată
concomitent cu alte medicamente care influenţează secreţia hipofizară de gonadotrofine trebuie
manifestată prudenţă şi evaluat statusul hormonal al pacientului.
Nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni.
Deoarece tratamentul de privare androgenică poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a
Diphereline 0,1 mg cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT sau care
sunt capabile a induce torsade vârfurilor, cum ar fi medicamentele antiaritmice de clasa IA (de ex.:
chinidina, disopiramide ) sau de clasa III (de ex.: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona,
moxifloxacina, antipsihoticele, etc., trebuie să fie evaluată cu atenţie (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Triptorelina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, deoarece utilizarea concomitentă a agoniştilor
GnRH este asociată cu un risc teoretic de avort sau anomalii fetale. Înainte de tratament, femeile cu
potenţial fertil trebuie să fie examinate cu atenţie pentru a exclude sarcina. Pe perioada tratamentului şi
până la reluarea menstruaţiilor trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale.
Alăptarea
Triptorelina nu trebuie utilizată pe perioada alăptării.
Fertilitate
Sarcina trebuie exclusă înainte ca triptorelina să fie utilizată pentru tratamentul de fertilizare. Când
triptorelina este utilizată în acest cadru, nu există dovezi clinice care să sugereze o legătură cauzală
între triptorelină și orice anomalii ulterioare ale dezvoltării ovocitului sau sarcinii sau rezultatului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, pacientul poate prezenta ameţeli, somnolenţă şi tulburări vizuale, ca posibile efecte nedorite
ale tratamentului, sau care rezultă din boala de fond.
4.8 Reacţii adverse
Experienţa din studii clinice
Populaţia adultă înrolată în studii clinice a inclus 127 de pacienţi de sex masculin care sufereau de
cancer de prostată şi cărora li s-a administrat zilnic triptorelină cu eliberare imediată, timp de 3 luni şi
aproximativ 1000 de femei care erau incluse în protocoale de fertilizare in vitro. A fost de asemenea
inclusă experienţa suplimentară detaliată privind siguranţa, acumulată în timpul studiilor clinice
efectuate cu formulările de triptorelină pentru 1 lună şi pentru 3 luni administrate la bărbaţi şi femei.
Analiza globală a experienţei privind siguranţa raportată în timpul studiilor clinice a inclus reacţii
adverse farmacologice de clasă, precum rezultatul de hipogonadism hipogonadotrofic sau ocazional
stimularea iniţială hipofizo-gonadală.
Deoarece pacienții care suferă de cancer de prostată local avansat sau metastatic, dependent de
hormoni, sunt în general vârstnici și au alte boli frecvent întâlnite la această populație în vârstă, mai
mult de 90% dintre pacienții incluși în studiile clinice au raportat evenimente adverse și, adesea,
cauzalitatea este dificil de evaluat.
Toleranță generală la bărbați (vezi Atenționări și precauții de utilizare)
După cum s-a observat în cazul altor terapii cu agonişti GnRH sau după castrarea chirurgicală, cele
mai frecvent observate evenimente adverse legate de tratamentul cu triptorelină în studiile clinice s-au
datorat efectelor farmacologice aşteptate. Aceste efecte au inclus pierderea libidoului și bufeurile.
Au fost raportate următoarele reacții adverse observate la formulările cu eliberare imediată sau
prelungită, considerate ca cel puțin posibil legate de tratamentul cu triptorelină.
Tabelul 1 Populația masculină Tabelul RA
RA legate de tratament RA
supliment
are,
Aparate, sisteme observate
şi organe ulterior
RA foarte RA mai puţin punerii pe
frecvente RA frecvente frecvente RA rare piaţă
Frecvență
(≥1/100 şi (≥1/1000 şi ≥1/10000 – necunoscut
(≥ 1 / 10); <1>
Tulburări Trombocitoză
hematologice şi
limfatice
Tulburări cardiace Palpitații Prelungirea
intervalului
QT* (vezi
pct. 4.4 si
4.5)
Tulburări acustice Tinitus
şi vestibulare Vertij
Tulburări Apoplexie
endocrine hipofizară*
*
Tulburări oculare Deficiență de Senzaţii
RA legate de tratament RA
supliment
are,
Aparate, sisteme observate
şi organe ulterior
RA foarte RA mai puţin punerii pe
frecvente RA frecvente frecvente RA rare piaţă
Frecvență
(≥1/100 şi (≥1/1000 şi ≥1/10000 – necunoscut
(≥ 1 / 10); <1>
vedere anormale la
nivelul
ochilor,
tulburări
vizuale
Tulburări Senzaţie de gură Dureri Distensie
gastrointestinale uscată abdominale, abdominală,
Greaţă constipaţie, disgeuzie,
diaree, vărsături flatulenţă
Tulburări generale Astenie, Reacție la locul Letargie Dureri Stare de
şi la nivelul injectării Edem periferic toracice, rău
locului de (inclusiv eritem durere, frisoane distazie,
administrare inflamator și paroxistice, sindrom
durere), edeme Somnolenţă prodromal
gripal, pirexie
Tulburări ale Hipersensibilitat Reacţii Șoc
sistemului e anafilactice anafilactic
imunitar
Infecţii şi infestări Nazofaringită
Investigaţii Creștere în Creşterea Creşterea
diagnostice greutate valorilor alanin valorilor
aminotransferaz plasmatice ale
ei, creşterea fosfatazei
valorilor alcaline,
aspartat
aminotransferaz
ei,
creşterea
valorilor
creatininei
plasmatice,
creșterea
tensiunii
arteriale,
creşterea
valorilor
ureei
plasmatice,
Creșterea
gammaglutamil
transferazei,
scădere în
greutate
Tulburări Anorexie,
metabolice şi de Diabet zaharat,
RA legate de tratament RA
supliment
are,
Aparate, sisteme observate
şi organe ulterior
RA foarte RA mai puţin punerii pe
frecvente RA frecvente frecvente RA rare piaţă
Frecvență
(≥1/100 şi (≥1/1000 şi ≥1/10000 – necunoscut
(≥ 1 / 10); <1>
nutriţie Gută
hiperlipidemie
Creşterea
apetitului
Tulburări 1. Dureri de Dureri musculo- Artralgie, Rigiditate la
musculo- spate scheletice, Dureri osoase nivelul
scheletice şi ale dureri la nivelul crampe articulaţiilor,
ţesutului extremităţilor musculare, edemaţierea
conjunctiv slăbiciune articulaţiilor,
musculară, rigiditate
mialgie musculo-
scheletică,
osteoartrită
Tulburări a2l.e Parestezii la Ameţeală, Parestezii Deficit de
sistemului nervo3s . nivelul cefalee memorie
4. membrelor
5. inferioare
Tulburări psihice Scăderea Depresie*, insomnie, Stări de Anxietate
libidoului pierderea iritabilitate confuzie,
libidoului, activitate
modificări de redusă,
dispoziţie* stări euforice
Tulburări renale și Nicturie Incontinenț
urinare Retenție urinară ă urinară
Tulburări ale Disfuncție Durere pelvină Dureri la nivelul
aparatului genital erectilă sânilor
şi sânului (inclusiv Ginecomastie,
incapacitate Atrofie
de ejaculare, testiculară ,
tulburare de Durere
ejaculare) testiculară
Tulburări Dispnee Ortopnee
respiratorii, Epistaxis
toracice şi
mediastinale
Afecţiuni cutana•te Hiperhidroză Acnee, alopecie, Pustule Edem
şi ale ţesutului eritem, prurit, Purpură angioneuro
subcutanat erupţie cutanată, tic
urticarie
Tulburări Bufeuri Hipertensiune Hipotensiune
vasculare
* Această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune pentru toți agoniştii GnRH
** Raportat după administrarea inițială la pacienții cu adenom hipofizar
Triptorelina determină o creştere tranzitorie a nivelului de testosteron circulant în prima săptămână
după injectarea iniţială a formulării cu eliberare prelungită. Odată cu această creştere iniţială a
nivelurilor de testosteron circulant, un procent mic de pacienţi (≤ 5%) pot experimenta o agravare
temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată (exacerbare tumorală), de obicei,
manifestată printr-o creştere a simptomelor urinare şi a durerii metastatice, care pot fi tratate
simptomatic. Aceste simptome sunt tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una până la două
săptămâni.
Toleranţa generală la femei (vezi Atenționări și precauții de utilizare)
După cum s-a observat în cazul altor terapii cu agonişti GnRH, cele mai frecvente evenimente adverse
observate legate de tratamentul cu triptorelină în studiile clinice s-au datorat efectelor farmacologice
aşteptate. Aceste efecte au inclus sângerare vaginală, scăderea libidoului, durere pelvină, dispareunie,
uscăciune vulvovaginală, seboree și bufeuri.
Au fost raportate următoarele reacții adverse, considerate cel puțin posibil legate de tratamentul cu
triptorelină.
Frecvența reacțiilor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente
(≥1/100 până la <1>
<1>
Tabelul 2_Populația feminină Tabelul RA
RA suplimentare,
RA legate de tratament observate ulterior
punerii pe piaţă
Aparate,
RA mai puțin Frecvență necunoscută
sisteme şi
RA foarte frecvente
organe RA frecvente
frecvente (≥ 1/1000 şi <
(≥ 1 / 100 si <1 >
(≥ 1 / 10); 1/100.
Tulburări Palpitații
cardiace
Tulburări Vertij
acustice şi
vestibulare
Tulburări Apoplexie hipofizară***
endocrine
Tulburări Xeroftalmie, Tulburări vizuale
oculare Afectare a
vederii
Tulburări Dureri abdominale, Distensie Diaree
gastrointestina Disconfort abdominal abdominală,
le Greaţă Senzație de gură
uscată,
Flatulență
Ulcerație
bucală,
Vărsături
Tulburări Astenie Reacție la locul injectării Pirexie
generale şi la (inclusiv durere, Stare de rău
nivelul locului umflare, eritem și
de inflamație)
administrare Edem periferic
Tulburări ale Hipersensibilitate Șoc anafilactic
sistemului
imunitar
Scădere în Creșterea a valorilor
greutate fosfatazei alcaline din
Investigaţii
Creştere în greutate sânge
diagnostice
Creşterea tensiunii
arteriale
Tulburări de Scăderea
metabolism și apetitului
nutriție alimentar,
Retenție
lichidiană
Tulburări Artralgie Dureri de spate Slăbiciune musculară
musculo- Spasme musculare Mialgie
scheletice şi Dureri la nivelul
ale ţesutului extremităților
conjunctiv
Tulburări ale Cefalee Amețeală Disgeuzie
sistemului Hipoestezie
nervos Sincopă
Tulburări de
memorie
Tulburări de
atenție
Parestezie
Tremor
Tulburări Scăderea Depresie* Afectarea Stare de confuzie
psihice libidoului, Nervozitate labilității
Tulburări ale Anxietate
somnului (inclusiv Depresie**
insomnie), Dezorientare
tulburări de
dispoziţie
Tulburări ale Tulburare a Dureri la nivelul sânilor Sângerare Amenoree
aparatului sânilor coitală
genital şi Dispareunie, Cistocel
sânului Sângerare genitală Tulburări
(inclusiv sângerare menstruale
vaginală, (inclusiv
întreruperea dismenoree,
sângerării) metroragie și
sindrom de menoragie)
hiperstimulare Chist ovarian,
ovariană, Scurgeri
hipertrofie vaginale
ovariană dureri
pelvine, uscăciune
• vulvovaginală
Tulburări 6. Dispnee
respiratorii, Epistaxis
toracice şi
mediastinale
Afecţiuni Acnee Alopecie Edem angioneurotic
cutanate şi ale Hiperhidroză Xerodermie Urticarie
ţesutului 7. Seboree Hirsutism
subcutanat Onicoclază
Prurit
Erupție cutanată
Tulburări Bufeuri Hipertensiune
vasculare
* Tratament pe termen lung: această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune
pentru toți agoniştii GnRH
** Tratament pe termen scurt; Această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune
pentru toți agoniştii GnRH
*** Raportat în urma administrării inițiale la pacienții cu adenom hipofizar
La începutul tratamentului, simptomele endometriozei, pot fi exacerbate în timpul creşterii tranzitorii
iniţiale a concentraţiilor plasmatice de estradiol. Aceste simptome sunt tranzitorii. În luna următoare
primei injectări este posibil să apară hemoragii vaginale inclusiv menoragie şi metroragie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected]
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
Dacă apare supradozaj, este indicat un tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi de gonadotrofin-reline, codul ATC L02AE04.
Triptorelina este o decapeptidă de sinteză, analog al GnRH natural (hormonul de eliberare a
gonadotrofinelor).
Studii efectuate atât la om cât şi la animale au demonstrat că, după o stimulare iniţială, administrarea
prelungită de triptorelină inhibă secreţia de gonadotropine, determinând supresia funcţiilor testiculare
şi ovariene.
Această inhibare a secreţiei de gonadotropine este datorată unei reduceri a numărului de receptori
hipofizari, ca răspuns la stimularea lor iniţială.
La animale, datele din o serie de studii au evocat un alt mecanism de acţiune: un efect gonadic direct
prin diminuarea sensibilităţii receptorilor periferici pentru GnRH.
Carcinom de prostată
Administrarea unei doze zilnice de triptorelină poate determina o creştere iniţială a valorilor serice ale
LH şi FSH şi apoi, pot determina o creştere iniţială a concentraţiei plasmatice a testosteronului la
bărbaţi şi a estradiolului la femei.
Continuarea administrării tratamentulului (peste 7 zile) determină scaderea valorilor LH şi FSH
determinând concentraţii plasmatice scăzute ale testosteronului şi estradiolului asemănătoare celor
observate după castrarea chirurgicală, în decurs de 2-3 săptămâni, valori ce se menţin pe toată durata
administrării triptorelinei.
La începutul tratamentului se poate observa o creştere tranzitorie a fosfatazei acide.
Administrarea triptorelinei determină o ameliorare a simptomatologiei subiective şi obiective.
Infertilitate la femei
Administrarea zilnică de Diphereline 0,1 mg induce o fază iniţială de stimulare gonadotropă, cu
secreţie de estradiol, urmată de o fază de inhibare, cu suprimarea gonadotropinelor şi estradiolului
până la valori asemănătoare cu cele induse de ovarectomie. Tratamentul asigură inhibarea secreţiei
maxime intercurente de LH endogen, permiţând o geneză foliculară mai bună, precum şi o recrutare
foliculară îmbunătăţită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La voluntarii sănătoşi:
Triptorelina (0,1 mg) administrată subcutanat este rapid absorbită (T max = 0,63 0,26 h pentru a
atinge o concentraţie plasmatică de vârf de 1,85 0,23 ng/ml). Eliminarea se efectuează cu un timp
de înjumătaţire biologic de 7,6 1,6 h, după o faza de distribuţie de la 3 la 4 h.
Clearence-ul plasmatic total este: 161,7 28,6 ml/min. Volumul de distributie este 1562 158 ml/kg
Pacienţi cu carcinom de prostată
Dupa injectarea subcutanată a 0,1 mg triptorelină, Cmax este 1,28 0,24 ng/ml, Tmax este de 1 oră,
iar concentraţia plasmatică minimă ( Cmin) este de 0,28 0,15 ng/ml, care este atinsă în decurs de 24
de ore. Timpul de înjumătăţire biologic este în medie de 11,7 3,4 h şi are variaţii interindividuale.
Clearance-ul plasmatic (118 32 ml/min) reflectă o încetinire a eliminării la aceşti pacienţi, în timp ce
volumul aparent de distribuţie este 113,0 21,0 l.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate la animale nu au demonstrat o toxicitate specifică. Efectele observate sunt legate de
acţiunea farmacologică a triptorelinei şi anume de inhibare a axei hipotalamo-hipofizo-gonadală.
Aceste simptome includ atrofia testiculară şi a tractului genital, cu supresia spermatogenezei şi
micşorarea prostatei şi au fost reversibile la întreruperea tratamentului.
Evaluarea carcinogenităţii într-un studiu cu o durată de doi ani, efectuat la şobolan, a evidenţiat o
incidenţă scăzută a modificărilor histologice benigne la nivelul părţii anterioare, non-glandulare a
stomacului. Au fost observate în grade variate de severitate eroziuni, ulceraţii, necroză şi fenomene
inflamatorii. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor rezultate. La şobolan, după administrarea
repetată triptorelinei, creşterea incidenţei adenoamelor hipofizare observată în studiile de toxicitate
pare să fie un efect specific de speciei prin mecanisme mediate hormonal, întrucât adest effect nu a
fost observat la şoareci şi nici la om.
Nu a fost evidenţiată nicio activitate mutagenă a triptorelinei pe baza studiilor standard privind
potenţialul mutagen.
Triptorelina nu este mutagenă in vitro sau in vivo. La șoareci, nu a fost demonstrat niciun efect
oncogen în cazul administrării de triptorelină în doze de până la 6000 μg/kg după 18 luni de tratament.
Un studiu de carcinogenitate cu durata de 23 de luni la șobolani a arătat o incidență de aproape 100% a
tumorilor hipofizare benigne pentru fiecare nivel de doză, ducând la deces prematur. Incidența
crescută a tumorilor hipofizare la șobolani este un efect comun asociat cu tratamentul cu agoniști
GnRH. Relevanța clinică a acestui lucru nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere
Manitol
Solvent
Clorură de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct.6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original. A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 7 flacoane din sticlă transparentă închise cu dop din cauciuc halobutilic şi sigilate cu capsă
din aluminiu, de capacitate 3 ml cu pulbere şi 7 fiole din sticlă transparentă a 2 ml cu solvent pentru
soluţie injectabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Soluţia injectabilă se prepară prin adăugarea solventului peste pulberea din flacon. După ce se agită
uşor, soluţia trebuie administrată imediat.
Soluţia nefolosită se aruncă.
Datorită riscului tulburărilor cutanate, personalul sanitar trebuie să aibă grijă şi să evite contactul
medicamentului cu pielea sau epiteliul mucoaselor.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
IPSEN PHARMA
65, quai Georges Gorse
92650 Boulogne Billancourt Cedex
Franţa
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6776/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – August 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie, 2024