Dimetil fumarat Sandoz 120 mg capsule gastrorezistente

Prospect Dimetil fumarat Sandoz 120 mg capsule gastrorezistente

Producator: 

Clasa ATC: Imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX07

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15662/2024/01-02-03 Anexa 2

15663/2024/01-02-03-04

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Dimetil fumarat Sandoz 120 mg capsule gastrorezistente

Dimetil fumarat Sandoz 240 mg capsule gastrorezistente

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Dimetil fumarat Sandoz 120 mg capsule gastrorezistente

Fiecare capsulă gastrorezistentă conține dimetil fumarat 120 mg.

Dimetil fumarat Sandoz 240 mg capsule gastrorezistente

Fiecare capsulă gastrorezistentă conține dimetil fumarat 240 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă gastrorezistentă

Dimetil fumarat Sandoz 120 mg capsule gastrorezistente

Capsule gastrorezistente cu corp de culoare albă și capac de culoare verde deschis, mărimea capsulei

1, cu dimensiuni aproximative de 19 mm lungime și 9 mm grosime, având imprimat pe corpul capsulei

“120 mg”.

Dimetil fumarat Sandoz 240 mg capsule gastrorezistente

Capsule gastrorezistente cu corp și capac de culoare verde deschis, mărimea capsulei 00, dimensiuni

aproximative 23 mm lungime și 9 mm grosime, având imprimat pe corpul capsulei “240 mg”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Dimetil fumarat Sandoz este indicat pentru tratamentul pacienților adulți și copii și adolescenți cu

vârsta de 13 ani și peste cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă (SMRR).

4.2 Doze și mod de administrare

Inițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul

sclerozei multiple.

Doze

Doza inițială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de

întreținere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă

numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aștepte până la

următoarea doză programată.

Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenței

hiperemiei faciale și a reacțiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată

administrarea dozei de întreținere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.

Dimetil fumarat trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). În cazul acelor pacienți care

ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacții adverse gastrointestinale, administrarea

dimetil fumaratului împreună cu alimente ar putea îmbunătăți tolerabilitatea (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Studiile clinice efectuate cu dimetil fumarat au avut o expunere limitată la pacienții cu vârsta de 55 de

ani și peste și nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste, pentru a stabili

dacă răspunsul acestora este diferit față de cel al pacienților mai tineri (vezi pct. 5.2). Având în vedere

modul de acțiune al substanței active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale

dozei la vârstnici.

Insuficiență renală și hepatică

Utilizarea dimetil fumarat la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform

studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Se recomandă

precauție atunci când sunt tratați pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică severă

(vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Dozele sunt aceleași la adulți și copii și adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste.

Există date limitate la copiii cu vârste cuprinse între 10 și 12 ani. Datele disponibile în prezent sunt

descrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele

Siguranța și eficacitatea utilizării dimetil fumarat la copii și adolescenți cu vârsta sub 10 ani nu au fost

încă stabilite. Nu sunt disponibile date. .

Mod de administrare

Administrare orală.

Capsula trebuie înghițită întreagă. Capsula sau conținutul acesteia nu trebuie sfărâmate, divizate,

dizolvate, supte sau mestecate, întrucât filmul enteric al microcomprimatelor previne efectele iritante

asupra tractului gastrointestinal.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) suspectată sau confirmatădiagnostic.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Teste sanguine/de laborator

Funcția renală

S-au observat modificări în testele de laborator renale în cadrul studiilor clinice, la pacienții tratați cu

dimetil fumarat (vezi pct. 4.8). Nu se cunosc implicațiile clinice ale acestor modificări. Evaluările

funcției renale (de exemplu, creatinina, azotul ureic în sânge și sumarul de urină) sunt recomandate

înainte de începerea tratamentului, după 3 și 6 luni de tratament, ulterior la interval de 6 până la 12

luni și când este indicat din punct de vedere clinic.

Funcția hepatică

În urma tratamentului cu dimetil fumarat poate să apară afectare hepatică indusă medicamentos,

incluzând creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice (≥3 ori valoarea limitei superioare a normalului

[LSN]) și creșterea concentrațiilor bilirubinei totale (≥2 ori valoarea LSN). Timpul până la debut poate

fi de câteva zile, de câteva săptămâni sau mai lung. După întreruperea tratamentului a fost observată

dispariția reacțiilor adverse. Evaluarea valorilor serice ale aminotransferazelor (de exemplu, alanin

aminotransferază [ALT], aspartat aminotransferază [AST]) și a concentrațiilor bilirubinei totale este

recomandată înainte de inițierea tratamentului și pe durata tratamentului, precum și când este indicat

din punct de vedere clinic.

Limfocite

Pacienții tratați cu dimetil fumarat pot dezvolta limfopenie (vezi pct. 4.8). Înainte de a iniția

tratamentul cu dimetil fumarat trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, care să includă numărul

de limfocite.

Dacă numărul de limfocite este mai redus decât valorile normale, trebuie efectuată o evaluare

completă a tuturor cauzelor posibile înainte de inițierea tratamentului. Dimetil fumarat nu a fost studiat

la pacienți cu scădere pre-existentă a numărului limfocitelor, fiind nevoie să se adopte o atitudine

precaută în cazul tratării acestor pacienți. Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienți cu limfopenie

severă (număr de limfocite <0,5 × 109/l).

După începerea tratamentului, la interval de 3 luni trebuie efectuată hemoleucograma completă,

inclusiv numărul de limfocite.

La pacienții cu limfopenie se recomandă vigilență sporită din cauza riscului crescut de LMP, după cum

urmează:

• Tratamentul trebuie oprit la pacienții cu limfopenie severă prelungită (număr de limfocite <0,5 ×

109/l) care persistă mai mult de 6 luni.

• La pacienții cu reduceri moderate susținute ale numărului absolut de limfocite, ≥ 0,5 × 109/l până

la < 0,8 × 109/l, timp de mai mult de 6 luni, raportul beneficiu/risc al tratamentului cu dimetil

fumarat trebuie reevaluat.

• La pacienții cu număr de limfocite sub limita inferioară a valorilor normale (LIN), așa cum este

definită de intervalul de referință al laboratorului local, se recomandă monitorizarea regulată a

numărului absolut de limfocite. Trebuie luați în considerare factori suplimentari care ar putea spori

și mai mult riscul individual de LMP (vezi subpunctul despre LMP de mai jos).

Numărul limfocitelor trebuie urmărit până la revenirea la valorile normale (vezi pct. 5.1). După

recuperare și în lipsa unor opțiuni de tratament alternative, deciziile privind reluarea sau nu a

administrării dimetil fumarat după încetarea tratamentului trebuie să se bazeze pe raționamentul clinic.

Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM)

Înainte de începerea tratamentului cu dimetil fumarat, trebuie să fie disponibil un examen IRM inițial

de referință (de obicei, într-un interval de 3 luni). Necesitatea unei scanări IRM ulterioare trebuie

analizată în conformitate cu recomandările naționale și locale. Imagistica prin RM poate fi considerată

drept parte integrantă din urmărirea mai atentă a pacienților pentru care riscul de LMP este considerat

a fi crescut. În cazul unei suspiciuni clinice de LMP, trebuie realizat imediat un IRM pentru diagnostic.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

LMP a fost raportată la pacienți cărora li s-a administrat dimetil fumarat (vezi pct. 4.8). LMP este o

infecție oportunistă cauzată de virusul John-Cunningham (JCV), care poate fi letală sau poate cauza

dizabilități severe.

Cazurile de LMP au apărut la administrarea de dimetil fumarat și de alte medicamente care conțin

fumarați în contextul limfopeniei (număr de limfocite sub LIN). Limfopenia moderată până la severă

prelungită pare să crească riscul de LMP cu dimetil fumarat; cu toate acestea, riscul nu poate fi exclus

la pacienții cu limfopenie ușoară.

Factorii suplimentari care pot contribui la un risc crescut de LMP în contextul limfopeniei sunt:

• durata tratamentului cu dimetil fumarat. Cazurile de LMP au apărut după aproximativ 1 până la

5 ani de tratament, deși relația exactă cu durata tratamentului este necunoscută.

• scăderi majore ale numărului de celule T CD4+ și, în special, CD8 +, care sunt

importante pentru apărarea imunologică (vezi pct. 4.8) și

• tratament imunosupresor sau imunomodulator anterior (vezi mai jos).

Medicii trebuie să își evalueze pacienții pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncție

neurologică și, dacă da, dacă aceste simptome sunt sau nu tipice pentru SM sau pot sugera LMP.

La primul semn sau simptom care sugerează LMP, administrarea dimetil fumarat trebuie întreruptă și

trebuie efectuate evaluările diagnostice adecvate, inclusiv determinarea ADN-ului JCV în lichidul

cefalorahidian (LCR) prin metodologia cantitativă a reacției în lanț a polimerazei (RLP). Simptomele

LMP pot fi similare cu un episod de recădere în cadrul sclerozei multiple. Simptomele tipice asociate

cu LMP sunt diverse, progresează în decursul unor perioade de câteva zile până la săptămâni și includ

slăbiciune progresivă pe o parte a corpului sau nesiguranță la nivelul membrelor, tulburări ale vederii

și modificări ale gândirii, memoriei și orientării, care determină confuzie și modificări de

personalitate. Medicii trebuie să fie deosebit de atenți la simptomele care sugerează LMP și pe care

pacientul este posibil să nu le observe. De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să își informeze

partenerul sau persoanele care le acordă îngrijiri despre tratamentul lor, deoarece aceștia pot observa

simptome de care pacientul nu are cunoștință.

LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. Trebuie luat în considerare faptul că

influența limfopeniei asupra testului pentru anticorpii anti-JCV nu a fost studiată la pacienții tratați cu

dimetil fumarat. De asemenea, trebuie reținut că un rezultat negativ la testul de determinare a titrului

de anticorpi anti-JCV (în prezența unor valori normale ale limfocitelor) nu exclude posibilitatea unei

infecții JCV ulterioare.

Dacă un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu dimetil fumarat trebuie oprit definitiv.

Tratamentul anterior cu medicamente imunosupresoare sau imunomodulatoare

Nu a fost efectuat niciun studiu pentru evaluarea eficienței și siguranței tratamentului cu dimetil

fumarat la trecerea pacienților de la alte terapii modificatoare de boală la tratamentul cu dimetil

fumarat. Este posibilă contribuția medicamentelor imunosupresoare administrate anterior la

dezvoltarea LMP la pacienții tratați cu dimetil fumarat.

Cazurile de LMP au fost raportate la pacienții care au fost tratați anterior cu natalizumab, pentru care

LMP este un risc stabilit. Medicii trebuie să fie conștienți de faptul că, în cazurile de LMP care apar

după întreruperea recentă a tratamentului cu natalizumab, este posibil ca pacienții să nu aibă

limfopenie.

În plus, majoritatea cazurilor confirmate de LMP în cazul terapiei cu dimetil fumarat au apărut la

pacienții cu tratament imunomodulator anterior.

La trecerea pacienților de la alte terapii modificatoare de boală la tratamentul cu dimetil fumarat,

timpul de înjumătățire și modul de acțiune al celuilalt medicament trebuie luate în considerare pentru

evitarea unui efect cumulativ asupra sistemului imun și în același timp, pentru reducerea riscului de

reactivare a SM. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme complete înainte de începerea

administrării de dimetil fumarat și periodic în timpul tratamentului (vezi detaliile de mai sus despre

testele de sânge/de laborator).

Insuficiența renală sau hepatică severă

Dimetil fumarat nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau hepatică severă și, prin

urmare, în cazul tratării acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută (vezi pct. 4.2).

Boala gastrointestinală severă activă

Dimetil fumarat nu a fost studiat la pacienți cu boală gastrointestinală severă active și, prin urmare, în

cazul tratării acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută.

Hiperemia facială tranzitorie

În studiile clinice, 34% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au prezentat hiperemie facială

tranzitorie. La majoritatea pacienților care au prezentat hiperemie facială tranzitorie, aceasta a fost de

severitate ușoară sau moderată. Datele provenite din studiile desfășurate la voluntari sănătoși

sugerează probabilitatea ca hiperemia facială tranzitorie asociată cu administrarea de dimetil fumarat

să fie mediată de prostaglandine. O cură de tratament de scurtă durată cu acid acetilsalicilic 75 mg în

formă non-gastrorezistentă poate fi benefică la pacienții cu hiperemie facială tranzitorie intolerabilă

(vezi pct. 4.5). În două studii desfășurate la voluntari sănătoși, incidența și severitatea hiperemiei

faciale tranzitorii au fost reduse pe durata tratamentului.

În studiile clinice, 3 pacienți dintr-un total de 2560 de pacienți tratați cu dimetil fumarat au prezentat

simptome grave de hiperemie facială tranzitorie, care au fost probabil reacții de hipersensibilitate sau

anafilactoide. Aceste reacții adverse nu au prezentat risc vital, dar au necesitat spitalizare. Medicii care

prescriu acest medicament și pacienții trebuie să fie atenți la această posibilitate, în cazul apariției unor

reacții adverse severe de hiperemie facială tranzitorie (vezi pct. 4.2, 4.5 și 4.8).

Reacții anafilactice

După punerea pe piață a medicamentului au fost raportate cazuri de anafilaxie/reacție anafilactoidă

după administrarea de dimetil fumarat (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include dispnee, hipoxie,

hipotensiune arterială, angioedem, erupție cutanată tranzitorie sau urticarie. Mecanismul anafilaxiei

induse de dimetil fumarat este necunoscut.

Aceste reacții apar, în general, după prima doză, dar pot apărea, de asemenea, oricând în timpul

tratamentului, pot fi grave și pot pune viața în pericol. Pacienților trebuie să li se recomande să

întrerupă administrarea dimetil fumarat și să solicite asistență medicală imediată dacă manifestă semne

sau simptome ale anafilaxiei. Tratamentul nu trebuie reluat (vezi pct. 4.8).

Infecții

În studiile clinice de fază 3 controlate cu placebo, incidența infecțiilor (60% față de 58%) și a

infecțiilor grave (2% comparativ cu 2%) a fost similară la pacienții tratați cu dimetil fumarat, respectiv

la pacienții la care s-a administrat placebo. Cu toate acestea, din cauza proprietăților

imunomodulatoare ale dimetil fumarat (vezi pct. 5.1), dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă,

trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu dimetil fumarat, iar înainte de reluarea

tratamentului trebuie să se facă o reevaluare a beneficiilor și riscurilor. Pacienții tratați cu dimetil

fumarat trebuie instruiți să raporteze medicului simptomele de infecție. Pacienții cu infecții grave nu

trebuie să înceapă tratamentul cu dimetil fumarat decât după remiterea infecției/infecțiilor.

Nu a fost observată o creștere a incidenței infecțiilor grave la pacienții având numărul limfocitelor <0,8

× 109/l sau <0,5 × 109/l (vezi pct. 4.8). Dacă terapia este continuată în prezența limfopeniei moderate

până la severe prelungite, nu poate fi exclus riscul unei infecții oportuniste, inclusiv al LMP (vezi pct.

4.4, subpunctul despre LMP).

Infecții cu herpes zoster

Au fost raportate cazuri de herpes zoster asociate cu administrarea dimetil fumarat (vezi pct. 4.8).

Majoritatea cazurilor au fost non-grave; cu toate acestea, au fost raportate și cazuri grave, inclusiv

herpes zoster diseminat, herpes zoster oftalmic, herpes zoster auricular, infecție neurologică cu

herpes zoster, meningoencefalită cu herpes zoster și meningomielită cu herpes zoster. Aceste reacții

adverse pot apărea în orice moment al tratamentului. Pacienții tratați trebuie monitorizați pentru

semne și simptome de herpes zoster, mai ales dacă este raportată limfocitopenie concomitentă.

Dacă apare herpes zoster, trebuie administrat un tratament adecvat pentru herpes zoster. Trebuie

luată în considerare suspendarea tratamentului cu dimetil fumarat la pacienții cu infecții grave, până

la rezolvarea infecției (vezi pct. 4.8).

Inițierea tratamentului

Tratamentul trebuie inițiat treptat, pentru a se reduce apariția hiperemiei faciale și a reacțiilor adverse

gastrointestinale (vezi pct. 4.2).

Sindrom Fanconi

Au fost raportate cazuri de sindrom Fanconi cu un medicament care conține dimetil fumarat în

asociere cu alți esteri ai acidului fumaric. Diagnosticul precoce al sindromului Fanconi și întreruperea

tratamentului cu dimetil fumarat sunt importante pentru prevenirea apariției insuficienței renale și a

osteomalaciei, deoarece sindromul este, de obicei, reversibil. Cele mai importante semne sunt:

proteinurie, glucozurie (cu valori normale ale glicemiei), hiperaminoacidurie și fosfaturie (posibil

concomitent cu hipofosfatemie). Progresia poate implica simptome precum poliuria, polidipsia și

slăbiciunea musculară proximală. În cazuri rare pot apărea osteomalacie hipofosfatemică cu dureri

osoase nelocalizate, fosfatază alcalină crescută în ser și fracturi de stres. Este important de menționat

că sindromul Fanconi poate apărea fără valori crescute ale creatininei sau rată de filtrare glomerulară

scăzută. În caz de simptome neclare, sindromul Fanconi trebuie luat în considerare și trebuie efectuate

examinări adecvate.

Sodiu

Dimetil fumarat Sandoz conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă gastrorezistentă, adică

practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Terapii antineoplazice, imunosupresoare sau cu corticosteroizi

Dimetil fumarat nu a fost studiat în administrare concomitentă cu medicamente anti-neoplazice sau

imunosupresoare, prin urmare în cazul administrării concomitente trebuie adoptată o atitudine

precaută. În mai multe studii privind scleroza multiplă, tratamentul concomitent al recăderilor cu o cură

scurtă de corticoizi administrați intravenos nu a fost asociat cu o creștere relevantă clinic a incidenței

infecțiilor.

Vaccinuri

În timpul tratamentului cu dimetil fumarat poate fi luată în considerare administrarea concomitentă a

vaccinurilor inactivate, în conformitate cu schemele de vaccinare la nivel național. Într-un studiu clinic

care a inclus în total 71 de pacienți cu SMRR, pacienții tratați cu dimetil fumarat 240 mg de două ori

pe zi timp de cel puțin 6 luni (n=38) sau cu interferon non-polietilenglicat timp de cel puțin 3 luni

(n=33) au prezentat un răspuns imun comparabil (definit ca o creștere de ≥2 ori de la titrul de anticorpi

pre- vaccinare la cel post-vaccinare) la anatoxina tetanică (antigen de rapel) și la un vaccin

meningococic polizaharidic C conjugat (neoantigen), în timp ce răspunsul imun la diferitele serotipuri

ale unui vaccin pneumococic polizaharidic cu 23 de valențe neconjugat (antigen T-independent) a

variat în ambele grupuri de tratament. Un răspuns imun pozitiv, definit drept o creștere de ≥4 ori a

titrului de anticorpi la cele trei vaccinuri, a fost obținut de un număr mai mic de subiecți în ambele

grupuri de tratament. Au fost observate mici diferențe numerice în răspunsul la anatoxina tetanică și la

polizaharida pneumococică serotip 3, în favoarea interferonului non-polietilenglicat.

Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea și siguranța vaccinurilor cu microorganisme

vii atenuate la pacienții care utilizează dimetil fumarat. Vaccinurile cu microorganisme vii pot

prezenta un risc crescut de infecție clinică și nu trebuie administrate la pacienții tratați cu dimetil

fumarat decât în cazuri excepționale, în care se consideră că acest risc potențial este depășit de riscul pe

care îl reprezintă lipsa vaccinării pentru persoana respectivă.

Alți derivați ai acidului fumaric

În cursul tratamentului cu dimetil fumarat trebuie evitată utilizarea simultană a altor derivați de

acid fumaric (cu administrare topică sau sistemică).

La om, dimetil fumaratul este metabolizat în proporție mare de către esteraze înainte de a ajunge în

circulația sistemică, metabolizarea ulterioară având loc prin ciclul acidului tricarboxilic, fără

implicarea sistemului citocromului P450 (CYP). Nu au fost identificate riscuri potențiale date de

interacțiuni în urma desfășurării studiilor in vitro de inhibare sau inducere a CYP, a unui studiu cu p-

glicoproteină sau a studiilor privind legarea pe proteine a dimetil fumarat și monometil fumarat

(metabolitul principal al dimetil fumarat).

Efecte ale altor substanțe asupra dimetil fumarat

Interferonul beta-1a cu administrare intramusculară și glatiramerul acetat, medicamente frecvent

utilizate la pacienții cu scleroză multiplă, au fost testate clinic din punct de vedere al interacțiunilor cu

dimetil fumarat și s-a constatat că nu modifică profilul farmacocinetic al dimetil fumarat.

Datele provenite din studiile clinice desfășurate la voluntari sănătoși sugerează probabilitatea ca

hiperemia facială tranzitorie asociată cu administrarea dimetil fumarat să fie mediată de

prostaglandine. În două studii desfășurate la voluntari sănătoși, administrarea a 325 mg (sau

echivalent) de acid acetilsalicilic în formă non-gastrorezistentă, cu 30 minute înainte de administrarea

dimetil fumarat, pe durata a 4 zile și, respectiv, 4 săptămâni de tratament, nu a modificat profilul

farmacocinetic al dimetil fumarat.

Înainte de administrarea concomitentă cu dimetil fumarat la pacienți cu SMRR, trebuie luate în

considerare riscurile potențiale asociate tratamentului cu acid acetilsalicilic. Utilizarea continuă pe

termen lung (>4 săptămâni) a acidului acetilsalicilic nu a fost studiată (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tratamentul concomitent cu medicamente nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice,

antiinflamatoare nesteroidiene sau litiu) poate crește potențialul de apariție a reacțiilor adverse renale

(de exemplu proteinurie, vezi pct. 4.8) la pacienții tratați cu dimetil fumarat (vezi pct. 4.4, Teste

sanguine/de laborator).

Consumul de alcool etilic în cantități moderate nu afectează expunerea la dimetil fumarat și nu a fost

asociat cu o creștere a reacțiilor adverse. Consumul unor cantități mari de băuturi alcoolice tari (peste

30% alcool în procente de volum) trebuie evitat în intervalul de o oră după administrarea dimetil

fumarat, întrucât alcoolul etilic poate crește frecvența reacțiilor adverse gastrointestinale.

Efecte ale dimetilului fumarat asupra altor substanțe

Studiile in vitro de inducere a CYP nu au demonstrat existența unei interacțiuni între dimetil fumarat și

contraceptivele orale. În cadrul unui studiu in vivo, administrarea concomitentă de dimetil fumarat cu

un contraceptiv oral combinat (norgestimat și etinilestradiol) nu a generat nicio modificare relevantă a

expunerii la contraceptivul oral. Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu contraceptive orale

care conțin alți progestogeni; cu toate acestea, nu este de așteptat un efect al dimetil fumarat asupra

expunerii la acestea.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele privind femeile gravide sunt disponibile într-o cantitate moderată (între 300 și 1000 de rezultate

privind sarcina) și au fost obținute pe baza unui registru de sarcină și a raportărilor spontane ce au avut

loc ulterior punerii pe piață. În registrul de sarcină cu privire la dimetil fumarat au fost documentate

289 de rezultate privind sarcina colectate prospectiv de la pacientele cu SM care fuseseră expuse la

dimetil fumarat. Durata mediană a expunerii la dimetil fumarat a fost de 4,6 săptămâni gestaționale, cu

o expunere limitată după a șasea săptămână de sarcină (44 de rezultate privind sarcina). Expunerea la

dimetil fumarat în timpul unei sarcini aflate într-un stadiu atât de incipient nu a indicat nici un efect

malformativ sau toxicitate feto/neo-natală, comparativ cu populația generală.

Riscul unei expuneri mai lungi la dimetil fumarat sau al expunerii în etapele ulterioare ale sarcinii nu

este cunoscut.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură

de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea dimetil fumarat în timpul sarcinii. Dimetil fumarat

nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar și dacă se consideră că beneficiul

potențial justifică riscul potențial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă dimetil fumarat/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate

exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a

întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu dimetil fumarat, având în vedere beneficiul alăptării

pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele dimetil fumarat asupra fertilității la om. Datele provenite din studiile

preclinice nu sugerează faptul că dimetil fumarat ar fi asociat cu un risc crescut de scădere a fertilității

(vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Dimetil fumarat nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse au fost hiperemia facială tranzitorie (35%) și reacțiile

gastrointestinale (de exemplu diaree (14%), greață (12%), durere abdominală (10%), durere în etajul

abdominal superior (10%)). Hiperemia facială tranzitorie și reacțiile gastrointestinale au tendința de a

apărea în perioada de început a tratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții care prezintă

hiperemie facială tranzitorie și reacții gastrointestinale, aceste reacții pot continua să apară intermitent

pe toată durata tratamentului cu dimetil fumarat. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate care au

dus la întreruperea tratamentului au fost hiperemia facială tranzitorie (3%) și reacțiile gastrointestinale

(4%).

În cadrul studiilor clinice de fază 2 și 3 controlate cu placebo și necontrolate, un total de 2513 de

pacienți au primit dimetil fumarat pe perioade de până la 12 ani, cu o expunere globală echivalentă de

11318 persoane-ani. În total, 1169 de pacienți au utilizat tratament cu dimetil fumarat timp de cel puțin

5 ani și 426 de pacienți au utilizat tratament cu dimetil fumarat timp de cel puțin 10 ani. Experiența în

cadrul studiilor clinice necontrolate sunt concordante cu cele constatate în cadrul studiilor clinice

controlate cu placebo.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse apărute în studiile clinice, studiile privind siguranța post-autorizare și raportările

spontane sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Reacțiile adverse sunt prezentate folosind termenii agreați MedDRA și clasificarea MedDRA pe

aparate, sisteme și organe. Incidența reacțiilor adverse prezentate mai jos este exprimată conform

următoarelor categorii:

• Foarte frecvente (≥1/10)
• Frecvente (≥1/100 și <1>
• Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1>
• Rare (≥1/10000 și <1>
• Foarte rare (<1>
• Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Clasificarea MedDRA pe Reacție adversă Categorie de frecvență

aparate, sisteme și organe

Infecții și infestări Gastroenterită Frecvente

Leucoencefalopatie multifocală

Cu frecvență necunoscută

progresivă (LMP)

Herpes zoster Cu frecvență necunoscută

Tulburări hematologice și Limfopenie Frecvente

limfatice Leucopenie Frecvente

Trombocitopenie Mai puțin frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Mai puțin frecvente

Anafilaxie Cu frecvență necunoscută

Dispnee Cu frecvență necunoscută

Hipoxie Cu frecvență necunoscută

Hipotensiune arterială Cu frecvență necunoscută

Angioedem Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos Senzație de arsură Frecvente

Tulburări vasculare Hiperemie facială tranzitorie Foarte frecvente

Bufeuri Frecvente

Tulburări respiratorii, toracice și

Rinoree Cu frecvență necunoscută

mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Diaree Foarte frecvente

Greață Foarte frecvente

Durere în etajul abdominal superior Foarte frecvente

Durere abdominală Foarte frecvente

Vărsături Frecvente

Dispepsie Frecvente

Gastrită Frecvente

Tulburări gastrointestinale Frecvente

Tulburări hepatobiliare Creștere a valorii serice a aspartat-

Frecvente

aminotransferazei

Creștere a valorii serice a alanin-

Frecvente

aminotransferazei

Afecțiune hepatică indusă

Cu frecvență necunoscută

medicamentos

Afecțiuni cutanate și ale Prurit

Frecvente

țesutului subcutanat

Erupții cutanate tranzitorii Frecvente

Eritem Frecvente

Alopecie Frecvente

Tulburări renale și ale căilor

Proteinurie Frecvente

urinare

Tulburări generale și la nivelul

Senzație de căldură Frecvente

locului de administrare

Investigații diagnostice Nivel detectabil al cetonelor în urină Foarte frecvente

Albumină prezentă în urină Frecvente

Scădere a numărului celulelor albe Frecvente

sanguine

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hiperemie facială tranzitorie

În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidența hiperemiei faciale tranzitorii (34% comparativ cu

4%) și a bufeurilor (7% comparativ cu 2%) a fost crescută la pacienții tratați cu dimetil fumarat,

comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Hiperemia facială tranzitorie este adeseori descrisă

ca hiperemie sau bufeuri, dar poate include și alte reacții (de exemplu, senzație de căldură, înroșire,

prurit și senzație de arsură).

Hiperemia facială tranzitorie are tendința de a apărea în perioada de început a tratamentului (în

principal în prima lună) și, la pacienții care prezintă hiperemie facială tranzitorie, aceste reacții pot

continua să apară intermitent pe toată durata tratamentului cu dimetil fumarat. La pacienții care

prezintă hiperemie facială tranzitorie, majoritatea acestor reacții a fost de severitate ușoară sau

moderată. Per total, 3% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au întrerupt tratamentul din cauza

hiperemiei faciale tranzitorii. Manifestări de hiperemie facială tranzitorie gravă, care pot fi

caracterizate prin eritem generalizat, erupții cutanate și/sau prurit, au fost observate la mai puțin de 1%

dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5).

Reacții adverse gastrointestinale

Incidența reacțiilor adverse gastrointestinale (de exemplu. diaree [14% comparativ cu 10%], greață

[12% comparativ cu 9%], durere în etajul abdominal superior [10% comparativ cu 6%], durere

abdominală [9% comparativ cu 4%], vărsături [8% comparativ cu 5%] și dispepsie [5% comparativ cu

3%]) a fost crescută la pacienții tratați cu dimetil fumarat, comparativ cu cei la care s-a administrat

placebo. Reacțiile adverse gastrointestinale au tendința de a apărea în perioada de început a

tratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții care prezintă reacții gastrointestinale, aceste

reacții pot continua să apară intermitent pe toată durata tratamentului cu dimetil fumarat. La

majoritatea pacienților care au prezentat reacții gastrointestinale, acestea au fost de severitate ușoară

sau moderată. Patru procente (4%) dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au întrerupt tratamentul

din cauza reacțiilor adverse gastrointestinale. Reacții gastrointestinale grave, incluzând gastroenterită

și gastrită, au fost observate la 1% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat (vezi pct. 4.2).

Funcție hepatică

Pe baza datelor provenite din studiile controlate cu placebo, majoritatea pacienților care au prezentat

creșteri au avut valori ale transaminazelor hepatice <3 ori LSN. Incidența mărită a cazurilor de creștere

a transaminazelor hepatice la pacienții tratați cu dimetil fumarat, comparativ cu placebo, a fost

observată în principal în primele 6 luni de tratament. Creșteri ale valorilor serice ale alanin

aminotransferazei și aspartat aminotransferazei cu ≥3 ori valoarea LSN au fost observate la 5%,

respectiv 2% dintre pacienții la care s-a administrat placebo și la 6%, respectiv 2% dintre pacienții

tratați cu dimetil fumarat. Întreruperile tratamentului din cauza creșterii valorilor serice ale

transaminazelor hepatice au fost <1% și au fost similare la pacienții tratați cu dimetil fumarat și cei la

care s-a administrat placebo. În cadrul studiilor controlate cu placebo nu au fost observate creșteri ale

valorilor serice ale transaminazelor ≥3 ori valoarea LSN concomitent cu creșteri ale bilirubinei totale

>2 ori valoarea LSN.

În experiența de după punerea pe piață, în urma administrării dimetil fumarat au fost raportate creșteri

ale valorilor enzimelor hepatice și cazuri de afecțiune hepatică indusă medicamentos (creșteri ale

valorilor serice ale transaminazelor ≥3 ori valoarea LSN concomitent cu creșteri ale bilirubinei totale

>2 ori valoarea LSN), care au dispărut la întreruperea tratamentului.

Limfopenie

În studiile controlate cu placebo, majoritatea pacienților (>98%) au avut valori normale ale

limfocitelor înainte de inițierea tratamentului. În urma inițierii tratamentului cu dimetil fumarat,

numărul mediu al limfocitelor a scăzut în primul an, apoi s-a stabilizat. În medie, scăderea numărului

de limfocite a fost de aproximativ 30% față de valoarea de la momentul inițial. Valoarea medie și cea

mediană a numărului de limfocite au rămas în limite normale. Situații în care numărul de limfocite a

fost <0,5 × 109/l au fost observate la <1% dintre pacienții la care s-a administrat placebo și la 6%

dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Un nivel al numărului de limfocite <0,2 × 109/l a fost

observat la 1 pacient tratat cu dimetil fumarat și la niciunul dintre pacienții la care s-a administrat

placebo.

În studiile clinice (atât controlate, cât și necontrolate), 41% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au

avut limfopenie (definită în aceste studii ca <0,91 × 109/l). Limfopenie ușoară (număr ≥0,8 × 109/l și

<0,91 × 109/l) a fost observată la 28% dintre pacienți; limfopenie moderată (număr ≥0,5 × 109/l și <0,8

× 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 11% dintre pacienți; limfopenie

severă (număr <0,5 × 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 2% dintre

pacienți. În grupul cu limfopenie severă, în majoritatea cazurilor, numărul de limfocite a rămas <0,5 ×

109/l în cazul continuării tratamentului.

În plus, într-un studiu necontrolat, prospectiv, după punerea pe piață, în săptămâna 48 de tratament cu

dimetil fumarat (n=185), numărul de celule T CD4+ a fost moderat (între ≥0,2 × 109/l și <0,4 × 109/l)

sau sever redus (<0,2 × 109/l) la până la 37% sau, respectiv, 6% dintre pacienți, în timp ce numărul de

celule T CD8 + a fost mai frecvent redus, cu până la 59% dintre pacienți cu valori <0,2 × 109/l și 25%

dintre pacienți la valori <0,1 × 109/l. În cadrul studiilor clinice controlate și necontrolate, pacienții care

au întrerupt tratamentul cu dimetil fumarat cu număr de limfocite sub limita LIN au fost monitorizați

în ceea ce privește recuperarea numărului de limfocite la LIN (vezi pct. 5.1).

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)

În cazul administrării dimetil fumarat au fost raportate cazuri de infecții cu virusul John Cunningham

(JCV) care cauzează LMP (vezi pct. 4.4). LMP poate fi letală sau poate cauza dizabilități severe. Într-

unul dintre studiile clinice, 1 pacient tratat cu dimetil fumarat a dezvoltat LMP în contextul

limfopeniei severe prelungite (număr de limfocite predominant <0,5 × 109/l timp de 3,5 ani), cu

rezultat letal. După punerea pe piață, LMP a apărut și în prezența limfopeniei moderate și ușoare (>0,5

× 109/l până la

În mai multe cazuri de LMP cu determinarea subseturilor de celule T la momentul diagnosticării LMP,

numărul de celule T CD8+ a fost găsit scăzut la <0,1 × 109/l, în timp ce reducerile numărului de celule

T CD4+ au fost variabile (de la <0,05 la 0,5 × 109/l) și corelate mai mult cu severitatea generală a

limfopeniei (de la <0,5 × 109/l la

pacienți.

Limfopenia moderată până la severă prelungită pare să crească riscul de LMP în cazul administrării

dimetil fumarat. Cu toate acestea, LMP a apărut și la pacienți cu limfopenie ușoară. În plus, după

punerea pe piață, majoritatea cazurilor de LMP a apărut la pacienți >50 de ani.

Infecții cu herpes zoster

Au fost raportate infecții cu herpes zoster în asociere cu dimetil fumarat. În studiul de extensie, pe

termen lung, în care 1736 de pacienți cu scleroză multiplă au fost tratați, aproximativ 5% au prezentat

unul sau mai multe evenimente de herpes zoster, dintre care 42% au fost ușoare, 55% au fost moderate

și 3% au fost severe. Timpul până la debut de la prima doză de dimetil fumarat a variat între

aproximativ 3 luni și 10 ani. Patru pacienți au manifestat evenimente grave, dintre care toate s-au

rezolvat. Majoritatea subiecților, inclusiv cei care au prezentat o infecție gravă cu herpes zoster a avut

un număr de limfocite peste limita inferioară a valorilor normale. La majoritatea subiecților cu un

număr de limfocite sub LIN, limfopenia a fost evaluată ca fiind moderată sau severă. După punerea pe

piață, majoritatea cazurilor de infecție cu herpes zoster nu au fost grave și au fost rezolvate cu

tratament.

Sunt disponibile date limitate cu privire la numărul absolut de limfocite (NAL) la pacienți cu infecție

cu herpes zoster după punerea pe piață. Cu toate acestea, atunci când a fost raportat, majoritatea

pacienților au prezentat limfopenie moderată (de la <0,8 × 109/l până la 0,5 × 109/l) sau severă (de la

<0,5 × 109/l până la 0,2 × 109/l) (vezi pct. 4.4).

Valori anormale ale testelor de laborator

În studiile controlate față de placebo, incidența detectării cetonelor în urină (1+ sau mai mare) a fost

mai mare la pacienții tratați cu dimetil fumarat (45%) decât la cei la care s-a administrat placebo

(10%). Nu au fost observate consecințe clinice nedorite în cadrul studiilor clinice.

Valorile 1,25-dihidroxivitaminei D au scăzut la pacienții tratați cu dimetil fumarat față de cei la care s-

a administrat placebo (valoarea mediană a procentului de scădere de la momentul inițial la 2 ani a fost

de 25% față de 15%, respectiv), iar valorile concentrațiilor hormonului paratiroidian (PTH) au crescut

la pacienții tratați cu dimetil fumarat, față de cei la care s-a administrat placebo (valoarea mediană a

procentului de creștere de la momentul inițial la 2 ani a fost de 29%, față de 15%). Valorile medii

pentru ambii parametri au rămas în limite normale.

A fost observată o creștere tranzitorie a numărului mediu de eozinofile în primele 2 luni de tratament.

Copii și adolescenți

În cadrul unui studiu randomizat, deschis, controlat activ, cu durata de 96 săptămâni, copiii și

adolescenții cu SMRR (n=7 cu vârste cuprinse între 10 și sub 13 ani și n=71 cu vârste cuprinse între

13 și sub 18 ani) au fost tratați cu 120 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi 240 mg de două ori pe

zi pentru restul perioadei de tratament. Profilul de siguranță la copii și adolescenți a fost similar celui

observat anterior la pacienții adulți.

Protocolul studiului clinic la copii și adolescenți a fost diferit de cel al studiilor clinice controlate cu

placebo la adulți. Prin urmare, nu poate fi exclusă influența conceperii studiului clinic asupra

diferențelor numerice privind evenimentele adverse dintre copii și adolescenți și populația adultă.

Tulburările gastro-intestinale, precum și tulburările respiratorii, toracice și mediastinale și evenimentele

adverse de cefalee și dismenoree au fost raportate mai frecvent (≥10%) la copii și adolescenți decât la

populația adultă. Aceste evenimente adverse au fost raportate în următoarele procente la copii și

adolescenți:

• A fost raportată cefalee la 28% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat, comparativ cu 36% dintre

pacienții tratați cu interferon beta-1a.

• Au fost raportate tulburări gastrointestinale la 74% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat,

comparativ cu 31% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a. Dintre acestea, durerea abdominală

și vărsăturile au fost cel mai frecvent raportate la dimetil fumarat.

• Au fost raportate tulburări respiratorii, toracice și mediastinale la 32% dintre pacienții tratați cu

dimetil fumarat, față de 11% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a. Dintre acestea, durerea

orofaringiană și tusea au fost cel mai frecvent raportate la dimetil fumarat.

• A fost raportată dismenoree la 17% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat, comparativ cu 7%

dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a.

În cadrul unui studiu necontrolat, deschis, de mici dimensiuni, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la

adolescenți cu SMRR și vârste cuprinse între 13 și 17 ani (120 mg de două ori pe zi timp de 7 zile,

apoi 240 mg de două ori pe zi pentru restul perioadei de tratament; n=22), urmat de un studiu de

extensie de 96 săptămâni (240 mg de două ori pe zi; n=20), profilul de siguranță a fost similar celui

observat la pacienții adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1

București 011478-RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Au fost raportate cazuri de supradozaj cu dimetil fumarat. Simptomele descrise în aceste cazuri au fost

concordante cu profilul de siguranță cunoscut pentru dimetil fumarat. Nu se cunosc intervenții

terapeutice care ar putea accelera eliminarea dimetil fumarat, nici nu există un antidot cunoscut. În caz

de supradozaj, se recomandă să fie inițiat tratament simptomatic de susținere, după cum este clinic

indicat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX07

Mecanism de acțiune

Mecanismul prin care dimetil fumarat exercită efecte terapeutice în scleroza multiplă nu este pe deplin

înțeles. Studiile preclinice indică faptul că răspunsurile farmacodinamice ale dimetil fumarat par să fie

mediate, în principal, prin activarea căii transcripționale a factorului de tip nuclear 2 (derivat eritroidal

2) (Nrf2). S-a constatat că dimetil fumarat este un regulator în sens crescător al genelor antioxidante

Nrf2-dependente la pacienți (de exemplu NAD(P)H dehidrogenaza, chinona 1; [NQO1]).

Efecte farmacodinamice

Efecte asupra sistemului imunitar

În cadrul studiilor preclinice și clinice, dimetil fumarat a demonstrat proprietăți anti-inflamatorii și

imunomodulatoare. În modelele preclinice, dimetil fumarat și monometil fumarat, principalul metabolit

al dimetil fumarat, au redus semnificativ activarea celulelor imune și eliberarea consecutivă a citokinelor

pro-inflamatorii, ca răspuns la stimuli inflamatori. În studiile clinice la pacienții cu psoriazis, dimetil

fumarat a afectat fenotipul limfocitar printr-o diminuare a profilului pro-inflamator al citokinelor

(TH1, TH17) și a favorizat producerea factorului anti-inflamator (TH2). Dimetil fumarat a demonstrat

o activitate terapeutică pe multiple modele de leziuni inflamatorii și neuroinflamatorii. În studiile de fază

3 efectuate la pacienți cu SM (DEFINE, CONFIRM și ENDORSE), valoarea medie a numărului de

limfocite a scăzut în primul an, în medie, cu aproximativ 30% față de valoarea de la momentul inițial,

ulterior stabilizându-se. În aceste studii, pacienții care au întrerupt tratamentul, cu un număr de limfocite

sub limita inferioară a valorilor normale (LIN,0,9 × 109/l), au fost monitorizați în ceea ce privește

recuperarea numărului de limfocite la LIN.

Figura 1 arată proporția de pacienți estimați a atinge LIN pe baza metodei Kaplan-Meier, fără

limfopenie severă prelungită. Valoarea de bază de recuperare (VBR) a fost definită drept ultima

valoare a NAL în timpul tratamentului înainte de întreruperea tratamentului cu dimetil fumarat.

Proporția estimată de pacienți care se recuperează la LIN (NAL ≥0,9 x 109/l) în săptămâna 12 și 24 cu

limfopenie ușoară, moderată sau severă la VBR este prezentată în Tabelul 1, Tabelul 2 și Tabelul 3 cu

intervalele de încredere 95% corespunzătoare. Eroarea standard a estimatorului Kaplan-Meier privind

funcția de supraviețuire este calculată folosind formula Greenwood.

Figura 1: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți cu recuperare la ≥910 celule/mm3

(0,9 × 109/l) LIN față de valoarea de bază de recuperare (VBR)

Notă: 500 celule/mm3, 800 celule/mm3, 910 celule/mm3 corespund la 0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l și,

respectiv, 0,9 × 109/l.

Tabelul 1: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,

limfopenie ușoară la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu limfopenie

severă prelungită

Numărul de pacienți cu limfopenie ușoarăa Momentul inițial Săptămâna 12 Săptămâna 24

aflați la risc N=86 N=12 N=4

Proporția care atinge LIN (IÎ 95%) 0,81 0,90

(0,71; 0,89) (0,81; 0,96)

a Pacienții cu NAL < 0,9 x 109 și ≥ 0,8 x 109 celule/mm3 la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie

severă prelungită.

Tabelul 2: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,

limfopenie moderată la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu

limfopenie severă prelungită

Numărul de pacienți Momentul inițial Săptămâna 12 Săptămâna 24

cu limfopenie N=124 N=33 N=17

moderatăa aflați la

risc

Proporția care atinge 0,57 0,70

LIN (IÎ 95%) (0,46; 0,67) (0,60; 0,80)

a Pacienții cu NAL < 0,8 x 109 și ≥ 0,5 x 109 celule/mm3 la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie

severă prelungită.

Tabelul 3: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,

limfopenie severă la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu limfopenie

severă prelungită

Numărul de pacienți Momentul inițial Săptămâna 12 Săptămâna 24

cu limfopenie severăa N=18 N=6 N=4

aflați la risc

Proporția care atinge 0,43 0,62

LIN (IÎ 95%) (0,20; 0,75) (0,35; 0,88)

a Pacienții cu NAL < 0,5 x 109 celule/mm3 la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă

prelungită.

Eficacitate și siguranță clinică

Au fost efectuate două studii randomizate, controlate cu placebo, desfășurate în regim dublu-orb, cu

durata de 2 ani (studiul DEFINE cu 1234 pacienți și studiul CONFIRM cu 1417 pacienți), la pacienți

cu SMRR. Pacienții cu forme progresive de SM nu au fost incluși în aceste studii.

Eficacitatea (vezi Tabelul 4) și siguranța au fost demonstrate la pacienți având scoruri cuprinse între 0

și 5 (inclusiv) pe Scala Extinsă a Stării de Incapacitate (Expanded Disability Status Scale, EDSS), care

au prezentat cel puțin 1 recădere în anul dinaintea momentului randomizării sau în intervalul de 6

săptămâni înainte de randomizare au fost supuși unei examinări cerebrale prin IRM ce a indicat

prezența a cel puțin unei leziuni cu acumulare de gadoliniu (Gd+). Studiul CONFIRM a avut un

comparator de referință, reprezentat de glatiramer acetat, utilizat în regim orb pentru evaluator (adică,

medicul din studiu/investigatorul care evaluează răspunsul la tratamentul de studiu a lucrat în regim

orb).

În DEFINE, pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta 39 de ani,

durata bolii 7,0 ani, scorul EDSS 2,0. În plus, 16% dintre pacienți au avut un scor EDSS >3,5, 28% au

avut ≥2 recăderi în anul precedent și 42% au utilizat anterior alte tratamente aprobate pentru SM. În

cohorta IRM, 36% dintre pacienții care au fost înrolați în studiu au prezentat leziuni Gd+ la momentul

inițial (numărul mediu de leziuni Gd+ 1,4).

În CONFIRM, pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta 37 de ani,

durata bolii 6,0 ani, scorul EDSS 2,5. În plus, 17% dintre pacienți au avut un scor EDSS >3,5, 32% au

avut ≥2 recăderi în anul precedent și 30% au utilizat anterior alte tratamente aprobate pentru SM. În

cohorta IRM, 45% dintre pacienții care au fost înrolați în studiu au prezentat leziuni Gd+ la momentul

inițial (numărul mediu de leziuni Gd+ 2,4).

Comparativ cu placebo, pacienții tratați cu dimetil fumarat au prezentat o reducere semnificativă clinic

și statistic în ceea ce privește: obiectivul final principal de evaluare al studiului DEFINE, și anume

proporția de pacienți cu recădere la 2 ani și obiectivul final principal de evaluare al studiului

CONFIRM, și anume rata anualizată a recăderilor (RAR) la 2 ani.

Tabelul 4: Criteriile finale clinice și IRM pentru studiile DEFINIRE și CONFIRMARE

DEFINE CONFIRM

Placebo Dimetil Placebo Dimetil Glatiramer

fumarat fumarat acetat

240 mg 240 mg

de două de două

ori pe zi ori pe zi

Obiective finale de evaluare clinicăa

Nr. pacienți 408 410 363 359 350

Rata anualizată a recăderilor 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*

Raportul ratelor (IÎ 95%) 0,47 0,56 0,71

(0,37, 0,61) (0,42, 0,74) (0,55, 0,93)

Proporția subiecților cu recăderi 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**

Raportul de risc (IÎ 95%) 0,51 0,66 0,71

(0,40, 0,66) (0,51, 0,86) (0,55, 0,92)

Proporția subiecților cu progresie 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#

confirmată a afecțiunii pe 12 săptămâni

Raportul de risc (IÎ 95%) 0,62 0,79 0,93

(0,44, 0,87) (0,52, 1,19) (0,63, 1,37)

Proporția subiecților cu 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#

progresie confirmată a afecțiunii pe 24

săptămâni

Raportul de risc (IÎ 95%) 0,77 0,62 0,87

(0,52, 1,14) (0,37, 1,03) (0,55, 1,38)

Obiective finale de evaluare prin IRMb

Nr. pacienți 165 152 144 147 161

Numărul mediu (median) al leziunilor 16,5 3,2 19,9 5,7 9,6

T2 noi sau nou intrate în proces de (7,0) (1,0)*** (11,0) (2,0)*** (3,0)***

mărire, la 2 ani

Raportul mediei leziunilor 0,15 0,29 0,46

(IÎ 95%) (0,10, 0,23) (0,21, 0,41) (0,33, 0,63)

Numărul mediu (median) al leziunilor 1,8 0,1 2,0 0,5 0,7

Gd la 2 ani (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)**

Raportul șanselor (IÎ 95%) 0,10 0,26 0,39

(0,05, 0,22) (0,15, 0,46) (0,24, 0,65)

Numărul mediu (median) al leziunilor 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5

T1 noi (2,0) (1,0)*** (4,0) (1,0)*** (2,0)**

hipointense, la 2 ani

Raportul mediei leziunilor 0,28 0,43 0,59

(IÎ 95%) (0,20, 0,39) (0,30, 0,61) (0,42, 0,82)

aToate analizele obiectivelor clinice au fost de tipul intenție de tratament; banaliza IRM a utilizat

cohorta IRM

*valoarea p <0,05; **valoarea p <0,01; ***valoarea p <0,0001; #nu este semnificativ statistic

Un studiu de extensie deschis, necontrolat, cu durata de 8 ani (ENDORSE) a înrolat 1736 pacienți

eligibili cu SMRR din studiile pivot (DEFINE și CONFIRM). Obiectivul principal al studiului a fost de

a evalua siguranța pe termen lung a dimetil fumarat la pacienții cu SMRR. Dintre cei 1736 pacienți,

aproximativ jumătate (909, 52%) au fost tratați timp de 6 ani sau mai mult. 501 pacienți au fost tratați

în mod continuu cu dimetil fumarat 240 mg de două ori pe zi în toate cele 3 studii și 249 pacienți

cărora li s- a administrat anterior placebo în studiile DEFINE și CONFIRM au utilizat tratament cu

240 mg de două ori pe zi în studiul ENDORSE. Pacienții care au utilizat tratament de două ori pe zi în

mod continuu au fost tratați timp de până la 12 ani.

În cadrul studiului ENDORSE, mai mult de jumătate din toți pacienții tratați cu Dimetil fumarat Dr.

Reddy’s 240 mg de două ori pe zi nu au prezentat o recădere. Pentru pacienții tratați în mod continuu

de două ori pe zi în toate cele 3 studii, RAR ajustată a fost de 0,187 (IÎ 95%: 0,156, 0,224) în studiile

DEFINE și CONFIRM și 0,141 (IÎ 95%: 0,119, 0,167) în studiul ENDORSE. Pentru pacienții cărora li

s-a administrat anterior placebo, RAR ajustată a scăzut de la 0,330 (IÎ 95%: 0,266, 0,408) în studiile

DEFINE și CONFIRM la 0,149 (IÎ 95%: 0,116, 0,190) în studiul ENDORSE.

În studiul ENDORSE, majoritatea pacienților (>75%) nu au avut progresie confirmată a dizabilității

(măsurată ca progresie susținută a dizabilității pe 6 luni). Rezultatele cumulate din cele trei studii au

demonstrat că pacienții tratați cu dimetil fumarat au avut rate constante și scăzute de progresie

confirmată a dizabilității, cu o ușoară creștere a scorurilor medii EDSS în cadrul ENDORSE.

Evaluările IRM (până în anul 6, inclusiv 752 pacienți care au fost incluși anterior în cohorta IRM din

cadrul studiilor DEFINE și CONFIRM) au arătat că majoritatea pacienților (aproximativ 90%) nu au

prezentat leziuni cu acumulare de Gd. Pe parcursul a 6 ani, numărul mediu anual ajustat de leziuni T2

noi sau noi în creștere și T1 noi a rămas scăzut.

Eficacitatea la pacienții cu nivel înalt de activitate a bolii

În cadrul studiilor DEFINE și CONFIRM, a fost observat un efect consistent al tratamentului asupra

recăderilor într-un subgrup de pacienți cu nivel înalt de activitate a bolii, în timp ce efectul asupra

perioadei de progresie susținută a dizabilității la 3 luni nu a fost stabilit cu exactitate. Pe baza

protocoalelor studiilor, nivelul înalt de activitate a bolii a fost definit după cum urmează:

• Pacienți cu 2 sau mai multe recăderi într-un an și cu una sau mai multe leziuni cu acumulare de Gd

pe IRM cerebrală (n=42 în DEFINE; n=51 în CONFIRM) sau,

• Pacienți care nu au răspuns la o cură completă și adecvată (cel puțin un an de tratament) cu beta-

interferon, având cel puțin 1 recădere sub tratament în anul anterior și cel puțin 9 leziuni T2-

hiperintense pe IRM craniană sau cel puțin 1 leziune cu acumulare de Gd sau pacienți care au avut

o rată nemodificată sau crescută a recăderilor în anul anterior, comparativ cu cei 2 ani precedenți

(n=177 în DEFINE; n=141 în CONFIRM).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea utilizării dimetil fumarat la copii și adolescenți cu SMRR au fost evaluate în

cadrul unui studiu randomizat, deschis, controlat activ (interferon beta-1a), cu grupuri paralele,

efectuat la pacienți cu SMRR și vârste cuprinse între 10 și sub 18 ani. O sută cincizeci de pacienți au

fost randomizați fie la dimetil fumarat (240 mg de două ori pe zi pe cale orală), fie la interferon beta-

1a (30 μg i.m., o dată pe săptămână) timp de 96 săptămâni. Criteriul final primar de evaluare a fost

proporția de pacienți fără leziuni T2-hiperintense noi sau nou apărute în proces de mărire la examenul

IRM cerebral din săptămâna 96. Principalul criteriu final secundar de evaluare a fost numărul de

leziuni T2-hiperintense noi sau nou apărute în proces de mărire la examenul IRM cerebral din

săptămâna 96. Sunt prezentate statistici descriptive, deoarece nu au fost planificate în prealabil ipoteze

de confirmare pentru criteriul final primar de evaluare.

Proporția de pacienți din cadrul populației ITT fără leziuni T2 noi sau nou apărute în proces de mărire

pe IRM la săptămâna 96, comparativ cu momentul inițial, a fost de 12,8% în grupul cu dimetil

fumarat, comparativ cu 2,8% în grupul cu interferon beta-1a. Numărul mediu de leziuni T2 noi sau

nou apărute în proces de mărire în săptămâna 96, comparativ cu momentul inițial, ajustat în funcție de

numărul de leziuni T2 la momentul inițial și vârstă (populația ITT excluzând pacienții fără măsurători

IRM) a fost de 12,4 cu dimetil fumarat și 32,6 cu interferon beta-1a.

Probabilitatea recidivei clinice a fost de 34% în grupul cu dimetil fumarat și de 48% în grupul cu

interferon beta-1a, până la sfârșitul perioadei de studiu deschis de 96 săptămâni.

Profilul de siguranță la adolescenți (cu vârste cuprinse între 13 și sub 18 ani) care au utilizat dimetil

fumarat a fost în concordanță din punct de vedere calitativ cu cel observat anterior la pacienții adulți

(vezi pct. 4.8).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Dimetil fumaratul administrat oral suferă un proces de hidroliză presistemică rapidă sub acțiunea

esterazelor și este convertit la metabolitul său principal, monometil fumarat, care este, la rândul său,

activ. Dimetil fumaratul nu este cuantificabil în plasmă în urma administrării orale a dimetil fumarat.

Prin urmare, toate analizele farmacocinetice legate de dimetil fumarat au fost efectuate folosind

concentrațiile plasmatice ale monometil fumaratului. Datele farmacocinetice au fost obținute la

subiecți cu scleroză multiplă și la voluntari sănătoși.

Absorbție

Valoarea Tmax pentru monometil fumarat este de 2 până la 2,5 ore. Întrucât capsulele gastrorezistente

dimetil fumarat conțin microcomprimate protejate printr-un film enteric, absorbția nu începe decât

după ce acestea depășesc stomacul (în general, în mai puțin de 1 oră). În urma administrării dozei de

240 mg de două ori pe zi, cu alimente, valoarea mediană a concentrației plasmatice maxime (Cmax) a

fost de 1,72 mg/l, iar expunerea globală, conform ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție

de timp (ASC) a fost de 8,02 oră x mg/l la subiecți cu scleroză multiplă. Global, valorile Cmax și ASC

au crescut în mod aproximativ proporțional cu doza în intervalul de doze studiat (între 120 mg și 360

mg). La subiecții cu scleroză multiplă au fost administrate două doze de câte 240 mg la interval de 4

ore una de cealaltă, ca parte a unei scheme terapeutice cu administrare de trei ori pe zi. Aceasta a

condus la o acumulare minimă a expunerii, generând o creștere a valorii mediane a Cmax de 12%,

comparativ cu administrarea de două ori pe zi (1,72 mg/l pentru schema terapeutică cu administrare de

două ori pe zi, comparativ cu 1,93 mg/l pentru schema terapeutică cu administrare de trei ori pe zi),

fără implicații din punct de vedere al siguranței.

Alimentele nu au un efect clinic semnificativ asupra expunerii la dimetil fumarat. Totuși, dimetil

fumarat trebuie luat împreună cu alimente, datorită tolerabilității îmbunătățite în ceea ce privește

hiperemia facială tranzitorie și reacțiile adverse gastrointestinale (vezi pct. 4.2).

Distribuție

Volumul de distribuție aparent în urma administrării orale a 240 mg de dimetil fumarat variază între

60 l și 90 l. Nivelul de legare pe proteinele plasmatice la om, pentru monometil fumarat, variază între

27% și 40%.

Metabolizare

La om, dimetil fumaratul este metabolizat în mod extensiv, mai puțin de 0,1% din doză fiind excretată

în urină sub formă de dimetil fumarat nemodificat. Inițial, este metabolizat sub acțiunea esterazelor,

care sunt ubicuitare în tractul gastrointestinal, sânge și țesuturi, înainte de a ajunge în circulația

sistemică. Metabolizarea ulterioară are loc prin ciclul acidului tricarboxilic, fără implicarea sistemului

citocromului P450 (CYP). Un studiu cu doză unică de 240 mg 14C-dimetil fumarat a identificat

glucoza ca fiind metabolitul predominant în plasmă, la om. Alți metaboliți circulanți includ acidul

fumaric, acidul citric și monometil fumaratul. Metabolizarea ulterioară a acidului fumaric are loc prin

ciclul acidului tricarboxilic, principala cale de eliminare fiind reprezentată de CO2 expirat.

Eliminare

CO2 expirat reprezintă principala cale de eliminare a fumaratului de dimetil, fiind responsabilă pentru

aproximativ 60% din doză. Calea renală și prin materiile fecale reprezintă căi secundare de eliminare,

fiind responsabile pentru 15,5%, respectiv 0,9% din doză.

Timpul de înjumătățire terminal pentru monometil fumarat este scurt (aproximativ 1 oră), astfel încât la

majoritatea persoanelor nu se mai regăsește monometil fumarat în circulație după 24 ore.

Acumularea dimetil fumaratului sau a monometil fumaratului nu are loc în cazul administrării de doze

repetate de dimetil fumarat, în condițiile schemei terapeutice.

Liniaritate

Expunerea la dimetil fumarat crește într-un mod aproximativ proporțional cu doza, în condițiile

administrării de doze unice și repetate, în intervalul de doze studiat, cu valori situate între 120 mg și

360 mg.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți

Pe baza analizei de varianță (ANOVA), greutatea corporală reprezintă principala covariantă în ceea ce

privește expunerea (conform Cmax și ASC) la subiecții cu SMRR, dar nu a afectat parametrii de

siguranță și eficacitate evaluați în cadrul studiilor clinice.

Sexul și vârsta nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii dimetil fumaratului.

Aspectele de farmacocinetică la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste nu au fost studiate.

Copii și adolescenți

Profilul farmacocinetic al dimetil fumaratului administrat în doză de 240 mg de două ori pe zi a fost

evaluat în cadrul unui studiu necontrolat, deschis, de mici dimensiuni, efectuat la pacienți cu SMRR,

cu vârste cuprinse între 13 și 17 ani (n=21). Farmacocinetica dimetil fumarat la acești pacienți

adolescenți a fost consecventă cu cea observată anterior la pacienții adulți (Cmax: 2,00±1,29 mg/l;

ASC0-12 ore: 3,62±1,16 oră x mg/l, care corespunde unei valori zilnice globale a ASC de 7,24 oră x

mg/l).

Insuficiență renală

Întrucât calea renală reprezintă o cale secundară de eliminare a dimetil fumaratului, fiind responsabilă

pentru mai puțin de 16% din doza administrată, nu a fost făcută o evaluare a aspectelor

farmacocinetice la persoanele cu insuficiență renală.

Insuficiență hepatică

Întrucât dimetil fumaratul și monometil fumaratul sunt metabolizați de către esteraze, fără implicarea

sistemului CYP450, nu a fost făcută o evaluare a aspectelor farmacocinetice la persoanele cu

insuficiență hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranță

Reacțiile adverse descrise în secțiunile Toxicologie și Toxicitate asupra funcției de reproducere de mai

jos nu au fost observate în cadrul studiilor clinice, în schimb au fost observate la animalele de

laborator, la niveluri de expunere similare cu cele clinice.

Genotoxicitate

Dimetil fumaratul și monometil fumaratul au dat rezultat negativ în cadrul unei baterii de teste in vitro

(Ames, testului aberației cromozomiale pe celule de mamifere). Dimetil fumaratul a dat rezultat

negativ la testul in vivo pe micronuclei, la șobolani.

Carcinogeneză

La șoareci și șobolani au fost efectuate studii de carcinogeneză asupra dimetil fumaratului, cu durata de

până la 2 ani. Dimetil fumaratul a fost administrat oral în doze de 25, 75, 200 și 400 mg/kg/zi la

șoarece și în doze de 25, 50, 100, și 150 mg/kg/zi la șobolan.

La șoarece, incidența carcinomului tubular renal a fost crescută la doza de 75 mg/kg/zi, la o expunere

echivalentă (ASC) cu cea dată de doza recomandată la om. La șobolan, incidența carcinomului tubular

renal și a adenoamelor celulelor Leydig testiculare a fost crescută la doza de 100 mg/kg/zi, la o

expunere de aproximativ 2 ori mai mare decât cea dată de doza recomandată la om. Nu se cunoaște

relevanța acestor observații din punct de vedere al riscurilor pentru om.

Incidența papilomului cu celule scuamoase și a carcinomului de stomac non-glandular (prestomac) a

fost crescută la șoarece în condițiile unei expuneri echivalente cu cea dată de doza recomandată la om,

iar la șobolan în condițiile unei expuneri mai mici decât cea dată de doza recomandată la om (conform

ASC). Prestomacul de la rozătoare nu are echivalent în anatomia umană.

Toxicologie

Au fost efectuate studii non-clinice la rozătoare, iepuri și maimuțe cu suspensie de dimetil fumarat

(dimetil fumarat în hidroxipropil metilceluloză 0,8%), administrată prin gavaj oral. Toxicitatea cronică

la câini a fost evaluată prin administrare orală de dimetil fumarat capsule.

Au fost observate modificări renale după administrare orală repetată de dimetil fumarat la șoareci,

șobolani, câini și maimuțe. Regenerarea celulară la nivelul tubilor renali, specifică leziunii, a fost

observată la toate speciile. Hiperplazia la nivelul tubilor renali a fost observată la șobolan în cazul

administrării pe toată durata vieții (studiu cu durata de 2 ani). La câini cărora li s-au administrat doze

zilnice orale de dimetil fumarat timp de 11 luni, marja calculată pentru atrofia corticală a fost

observată la valori de 3 ori mai mari decât doza recomandată conform ASC. La maimuțe cărora li s-au

administrat doze zilnice orale de dimetil fumarat timp de 12 luni, necroza celulară individuală a fost

observată la valori de 2 ori mai mari decât doza recomandată conform ASC. Fibroza interstițială și

atrofia corticală au fost observate la valori de 6 ori mai mari decât doza recomandată conform ASC.

Nu se cunoaște semnificația acestor observații pentru om.

În cadrul testelor, a fost observată degenerarea epiteliului seminifer la șobolani și câini. Acest aspect a

fost observat în condițiile unei doze aproximativ egală cu cea recomandată în cazul șobolanilor și ale

unei doze de 3 ori mai mare decât cea recomandată în cazul câinilor (conform ASC). Nu se cunoaște

semnificația acestor observații pentru om.

La nivelul prestomacului la șobolani și șoareci, au fost observate hiperplazie și hiperkeratoză de

epiteliu scuamos, inflamație și papilom și carcinom cu celule scuamoase, în cadrul studiilor cu durata

de 3 luni sau mai lungă. Prestomacul de la șoareci și șobolani nu are echivalent în anatomia umană.

Toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltării

Administrarea orală de dimetil fumarat la șobolanii masculi, în doze de 75, 250 și 375 mg/kg/zi,

înainte de împerechere și în timpul acesteia, nu a avut efecte asupra fertilității masculine, până la cea

mai mare valoare a dozei testate (de cel puțin 2 ori mai mare decât doza recomandată, conform ASC).

Administrarea orală de dimetil fumarat la șobolanii femele, în doze de 25, 100 și 250 mg/kg/zi, înainte

de împerechere și în timpul acesteia, continuând până în a 7-a zi de gestație, a indus scăderea

numărului de stadii estrale per 14 zile și a crescut numărul animalelor cu diestru prelungit la cea mai

mare valoare a dozei testate (de 11 ori doza recomandată, conform ASC). Totuși, aceste modificări nu

au afectat fertilitatea sau numărul de fetuși viabili produși.

S-a constatat că dimetil fumaratul traversează placenta ajungând în sângele fetal, iar la șobolani și

iepuri, generează un raport concentrație plasmatică fetală – concentrație plasmatică maternă de 0,48

până la 0,64 și, respectiv, 0,1. Nu au fost observate malformații la șobolani sau iepuri, indiferent de

doză. Administrarea orală de dimetil fumarat în doze de 25, 100 și 250 mg/kg/zi la femelele de

șobolan gestante în perioada organogenezei a condus la apariția de reacții adverse la mamă la doze de

4 ori mai mari decât doza recomandată, conform ASC, precum și scăderea greutății fetale și întârzierea

osificării (oasele metatarsiene și falangele membrelor posterioare) la doze de 11 ori mai mari decât

doza recomandată, conform ASC. Scăderea greutății fetale și întârzierea osificării au fost considerate

consecințe ale toxicității materne (scăderea greutății corporale și a consumului de alimente).

Administrarea orală a dimetil fumaratului în doze de 25, 75 și 150 mg/kg/zi la femelele de iepure

gestante în perioada organogenezei nu a avut niciun efect asupra dezvoltării embrio-fetale și a condus

la reducerea greutății corporale materne la doze de 7 ori mai mari decât doza recomandată, precum și

la creșterea incidenței avorturilor la doze de 16 ori mai mari decât doza recomandată, conform ASC.

Administrarea orală a dimetil fumaratului în doze de 25, 100 și 250 mg/kg/zi la femelele de șobolan

gestante în perioada de gestație și alăptare a condus la valori mai mici ale greutății corporale la puii F1

și întârzieri ale maturării sexuale la masculii F1, la doze de 11 ori mai mari decât doza recomandată,

conform ASC. Nu au existat efecte asupra fertilității la puii F1. Valorile scăzute ale greutății corporale

a puilor au fost considerate o consecință a toxicității materne.

Toxicitatea la animalele tinere

Două studii de toxicitate efectuate la șobolani tineri cu administrare orală zilnică de dimetil fumarat

din ziua postnatală (ZPN) 28 la ZPN 90 până la 93 (echivalentul a aproximativ 3 ani și peste la om) au

evidențiat toxicități similare ale organelor țintă, la nivelul rinichilor și al prestomacului, după cum au

fost observate la animalele adulte. În primul studiu, dimetil fumaratul nu a afectat dezvoltarea,

neurocomportamentul sau fertilitatea masculină și feminină până la cea mai mare valoare a dozei de

140 mg/kg/zi (aproximativ de 4,6 ori mai mare decât doza recomandată la om, conform datelor ASC

limitate la copii și adolescenți). În mod similar, în cel de-al doilea studiu efectuat la șobolani masculi

tineri nu au fost observate efecte asupra organelor și anexelor aparatului reproducător la valori ale

dozelor de până la cea mai mare doză de dimetil fumarat de 375 mg/kg/zi (de aproximativ 15 ori mai

mare decât ASC presupusă la doza recomandată la copii și adolescenți). Cu toate acestea, la șobolanii

masculi tineri a fost evidențiată o scădere a conținutului mineral osos și a densității osoase la nivelul

femurului și vertebrelor lombare. De asemenea, au fost observate modificări ale densitometriei osoase

la șobolanii tineri în urma administrării orale de fumarat de diroximel, un alt ester al acidului fumaric

care este metabolizat in vivo în același metabolit activ – monometil fumarat. Valoarea NOAEL pentru

modificările densitometriei la șobolanii tineri este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât ASC

prezumptivă la doza recomandată la copii și adolescenți. Este posibilă o relație între efectele asupra

oaselor și scăderea greutății corporale, dar nu poate fi exclusă posibilitatea unui efect direct.

Observațiile privind oasele au o relevanță limitată pentru pacienții adulți. Nu se cunoaște relevanța

pentru copii și adolescenți.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul capsulei

Croscarmeloză sodică (E468)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearil fumarat de sodiu (E470A)

Copolimer acid metacrilic –metacrilat de metil (1:1)

Copolimer acid metacrilic –acrilat de etil (1:1) dispersie 30%

Talc (E553B)

Citrat de trietil (E1505)

Monostearat de glicerol 40-55

Polisorbat 80 (E433)

Invelișul capsulei

Gelatină (E441)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Albastru strălucitor FCF (E133)

Cerneală de imprimare a capsulei (cerneală neagră)

Shellac glazură~45% (20% esterificat în etanol) (E904)

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol (E1520)

Hidroxid de amoniu 28%

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere din PVdC-PVC/Al sau blistere tip calendar din PVdC-PVC/Al sau blistere doză-unitară din

PVdC-PVC/Al

Dimetil fumarat Sandoz 120 mg capsule gastrorezistente

Blister din PVdC-PVC/Al

Mărime de ambalaj: cutie de carton cu 14 capsule gastrorezistente

Blister tip calendar din PVdC-PVC/Al

Mărime de ambalaj: cutie de carton cu 14 capsule gastrorezistente

Blister doză-unitară din PVdC-PVC/Al

Mărime de ambalaj: cutie de carton cu 14×1 capsule gastrorezistente

Dimetil fumarat Sandoz 240 mg capsule gastrorezistente

Blister din PVdC-PVC/Al

Mărime de ambalaj: cutie de carton cu 56 capsule gastrorezistente

Blister tip calendar din PVdC-PVC/Al

Mărime de ambalaj: cutie de carton cu 56 capsule gastrorezistente

Blister doză-unitară din PVdC-PVC/Al

Mărime de ambalaj: cutie de carton cu 56×1, 168×1 capsule gastrorezistente

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Calea Floreasca, nr. 169A

Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459,

București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

15662/2024/01-03

15663/2024/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Octombrie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2024