Prospect Dimetil fumarat Frontier 120 mg capsule gastrorezistente
Producator:
Clasa ATC: Imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX07
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15798/2025/01-02 Anexa 2
15799/2025/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dimetil fumarat Frontier 120 mg capsule gastrorezistente
Dimetil fumarat Frontier 240 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Dimetil fumarat Frontier 120 mg capsule gastrorezistente
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține dimetil fumarat 120 mg.
Dimetil fumarat Frontier 240 mg capsule gastrorezistente
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține dimetil fumarat 240 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă tare gastrorezistentă (capsula gastrorezistentă)
Dimetil fumarat Frontier 120 mg capsule gastrorezistente
Capsule gelatinoase cu lungimea de 21,4 mm, cu capac de culoare verde și corp alb, având imprimat textul
„DMF 120” cu cerneală neagră pe corpul capsulei, conținând minicomprimate de culoare albă până la
aproape albă.
Dimetil fumarat Frontier 240 mg capsule gastrorezistente
Capsule gelatinoase cu lungimea de 23,2 mm, cu capac și corp verde, având imprimat textul “DMF 240” cu
cerneală neagră pe corpul capsulei, conținând minicomprimate de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Dimetil fumarat Frontier este indicat pentru tratamentul pacienților adulți și adolescenți cu vârsta de 13 ani și
peste, cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă (SMRR).
4.2 Doze și mod de administrare
Inițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul
sclerozei multiple.
Doze
Doza inițială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de
întreținere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă
numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aștepte până la
următoarea doză programată.
Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenței
hiperemiei faciale și a reacțiilor adverse gastro-intestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată
administrarea dozei de întreținere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.
Dimetil fumarat Frontier trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). În cazul acelor pacienți
care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacții adverse gastro-intestinale, administrarea
acestui medicament împreună cu alimente ar putea îmbunătăți tolerabilitatea (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Studiile clinice efectuate cu dimetil fumarat au inclus un număr limitat de pacienții cu vârsta de 55 ani și
peste și nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste, pentru a
stabili dacă răspunsul acestora este diferit față de cel al pacienților mai tineri (vezi pct. 5.2). Având în
vedere modul de acțiune al substanței active, teoretic, nu există motive pentru introducerea unor
ajustări ale dozei la vârstnici.
Insuficiență renală și hepatică
Utilizarea dimetil fumaratului la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform
studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Trebuie
procedat cu precauție atunci când sunt tratați pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență
hepatică severă (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Dozele sunt aceleași la adulți și adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste.
Există date limitate la copiii cu vârste cuprinse între 10 și 12 ani. Datele disponibile în prezent sunt
descrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Siguranța și eficacitatea utilizării dimetil fumaratului la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Dimetil fumarat Frontier este pentru administrare orală.
Capsula trebuie înghițită întreagă. Capsula sau conținutul acesteia nu trebuie sfărâmate, divizate,
dizolvate, supte sau mestecate, întrucât filmul enteric al minicomprimatelor (prezente în interiorul capsulei)
previne efectele iritante asupra tractului gastro-intestinal.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) suspectată sau confirmată.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Teste sanguine/de laborator
Funcție renală
S-au observat modificări în testele de laborator renale în cadrul studiilor clinice, la pacienții tratați cu
dimetil fumarat (vezi pct. 4.8). Nu se cunosc implicațiile clinice ale acestor modificări. Evaluările
funcției renale (de exemplu, creatinina, azotul ureic în sânge și sumarul de urină) sunt recomandate
înainte de începerea tratamentului, după 3 și 6 luni de tratament, ulterior la interval de 6 până la
12 luni și când este indicat din punct de vedere clinic.
Funcție hepatică
În urma tratamentului cu dimetil fumarat poate să apară afectare hepatică indusă medicamentos,
incluzând creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice (≥ 3 ori valoarea limitei superioare a valorilor
normale [LSN]) și creșterea concentrațiilor bilirubinei totale (≥ 2 × LSN). Timpul până la debut poate
fi de câteva zile, de câteva săptămâni sau mai lung. După întreruperea tratamentului a fost observată
dispariția reacțiilor adverse. Evaluarea valorilor serice ale aminotransferazelor (de exemplu, alanin
aminotransferază [ALT], aspartat aminotransferază [AST]) și a concentrațiilor bilirubinei totale este
recomandată înainte de inițierea tratamentului și pe durata tratamentului, precum și când este indicat
din punct de vedere clinic.
Limfocite
Pacienții tratați cu dimetil fumarat pot dezvolta limfopenie (vezi pct. 4.8). Înainte de a iniția
tratamentul cu dimetil fumarat, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă care să includă numărul
de limfocite.
Dacă numărul de limfocite este mai redus decât valorile normale, trebuie efectuată o evaluare
completă a tuturor cauzelor posibile, înainte de inițierea tratamentului. Dimetil fumaratul nu a fost
studiat la pacienți cu scădere pre-existentă a numărului limfocitelor, fiind necesară adoptarea unei
atitudini precaute în cazul tratării acestor pacienți. Tratamentul cu dimetil fumarat nu trebuie inițiat la
pacienți cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 × 109/l).
După începerea tratamentului, la interval de 3 luni trebuie efectuată hemoleucograma completă,
inclusiv numărul de limfocite.
La pacienții cu limfopenie se recomandă vigilență sporită din cauza riscului crescut de
leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), după cum urmează:
- tratamentul cu dimetil fumarat trebuie oprit la pacienții cu limfopenie severă prelungită (număr de
limfocite < 0,5 × 109/l), care persistă mai mult de 6 luni.
- la pacienții cu reduceri moderate, susținute ale numărului absolut de limfocite, ≥ 0,5 x 109/l și <
0,8 x 109/l, timp de mai mult de șase luni, raportul beneficiu/risc al tratamentului cu dimetil fumarat
trebuie reevaluat.
- la pacienții cu număr de limfocite sub limita inferioară a valorilor normale (LNI), așa cum este
definită de intervalul de referință al laboratorului local, se recomandă monitorizarea regulată a
numărului absolut de limfocite. Trebuie să luați în considerare factori suplimentari care ar putea
spori și mai mult riscul individual de LMP (vezi subpunctul despre LMP de mai jos).
Numărul limfocitelor trebuie urmărit până la revenirea la valorile normale (vezi pct. 5.1). După
recuperare și în lipsa unor opțiuni de tratament alternative, deciziile privind reluarea sau nu a
administrării dimetil fumaratului după încetarea tratamentului trebuie să se bazeze pe raționamentul clinic.
Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM)
Înainte de începerea tratamentului cu dimetil fumarat, trebuie să fie disponibil un examen IRM inițial de
referință (de obicei, într-un interval de 3 luni). Necesitatea unei scanări IRM ulterioare trebuie analizată în
conformitate cu recomandările naționale și locale. Imagistica prin RM poate fi considerată drept parte
integrantă din urmărirea mai atentă a pacienților pentru care riscul de LMP este considerat a fi crescut. În
cazul unei suspiciuni clinice de LMP, trebuie realizat imediat un IRM pentru diagnostic.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
LMP a fost raportată la pacienți cărora li s-a administrat dimetil fumarat (vezi pct. 4.8). LMP este o
infecție oportunistă cauzată de virusul John-Cunningham (JCV), care poate fi letală sau poate cauza
dizabilități severe.
Cazurile de LMP au apărut la administrarea de dimetil fumarat și de alte medicamente care conțin
fumarați în contextul limfopeniei (număr de limfocite sub LIVN). Limfopenia moderată până la severă
prelungită pare să crească riscul de LMP în asociere cu dimetil fumaratul; cu toate acestea, riscul nu
poate fi exclus la pacienții cu limfopenie ușoară.
Factorii suplimentari care pot contribui la un risc crescut de LMP în contextul limfopeniei sunt:
- durata tratamentului cu dimetil fumarat. Cazurile de LMP au apărut după aproximativ 1 până la
5 ani de tratament, deși relația exactă cu durata tratamentului este necunoscută.
- scăderi majore ale numărului de celule T CD4+ și, în special, CD8 +, care sunt importante
pentru apărarea imunologică (vezi pct. 4.8), și
- tratament imunosupresor sau imunomodulator anterior (vezi mai jos).
Medicii trebuie să își evalueze pacienții pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncție
neurologică și, dacă da, dacă aceste simptome sunt sau nu tipice pentru SM sau pot sugera LMP.
La primul semn sau simptom care sugerează LMP, administrarea dimetil fumaratului trebuie întreruptă
și trebuie efectuate evaluările diagnostice adecvate, inclusiv determinarea ADN-ului JCV în lichidul
cefalorahidian (LCR) prin metodologia cantitativă a reacției în lanț a polimerazei (RLP). Simptomele
LMP pot fi similare unei recidive de SM. Simptomele tipice asociate cu LMP sunt diverse,
progresează în decursul unor perioade de câteva zile până la săptămâni și includ slăbiciune progresivă
pe o parte a corpului sau nesiguranță la nivelul membrelor, tulburări ale vederii și modificări ale
gândirii, memoriei și orientării, care determină confuzie și modificări de personalitate. Medicii trebuie
să fie deosebit de atenți la simptomele care sugerează LMP și pe care pacientul este posibil să nu le
observe. De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să își informeze partenerul sau persoanele care le
acordă îngrijiri despre tratamentul lor, deoarece aceștia pot observa simptome de care pacientul nu are
cunoștință.
LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. Trebuie luat în considerare faptul că
influența limfopeniei asupra testului pentru anticorpii anti-JCV nu a fost studiată la pacienții tratați cu
dimetil fumarat. De asemenea, trebuie reținut că un rezultat negativ la testul de determinare a titrului
de anticorpi anti-JCV (în prezența unor valori normale ale limfocitelor) nu exclude posibilitatea unei
infecții JCV ulterioare.
Dacă un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu dimetil fumarat trebuie oprit definitiv.
Tratamentul anterior cu medicamente imunosupresoare sau imunomodulatoare
Nu a fost efectuat niciun studiu pentru evaluarea eficienței și siguranței tratamentului cu dimetil
fumarat la trecerea pacienților de la alte terapii modificatoare de boală la tratamentul cu dimetil
fumarat. Este posibilă contribuția medicamentelor imunosupresive administrate anterior la dezvoltarea
LMP la pacienții tratați cu dimetil fumarat.
Cazurile de LMP au fost raportate la pacienții care au fost tratați anterior cu natalizumab, pentru care
LMP este un risc stabilit. Medicii trebuie să fie conștienți de faptul că, în cazurile de LMP care apar
după întreruperea recentă a tratamentului cu natalizumab, este posibil ca pacienții să nu aibă
limfopenie.
În plus, majoritatea cazurilor confirmate de LMP în asociere cu dimetil fumaratul au apărut la pacienții cu
tratament imunomodulator anterior.
La trecerea pacienților de la alte terapii modificatoare de boală la tratamentul cu dimetil fumarat,
timpul de înjumătățire și modul de acțiune al celuilalt medicament trebuie luate în considerare pentru
evitarea unui efect cumulativ asupra sistemului imun și, în același timp, pentru reducerea riscului de
reactivare a SM. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme complete înainte de începerea
administrării de dimetil fumarat și periodic în timpul tratamentului (vezi detaliile de mai sus despre
testele de sânge/de laborator).
Insuficiența renală sau hepatică severă
Dimetil fumaratul nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau hepatică severă, prin
urmare în cazul tratării acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută (vezi pct. 4.2).
Boala gastro-intestinală severă activă
Dimetil fumaratul nu a fost studiat la pacienți cu boală gastro-intestinală severă activă, prin urmare în
cazul tratării acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută.
Hiperemie facială tranzitorie
În studiile clinice, 34% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au prezentat hiperemie facială
tranzitorie. La majoritatea pacienților care au prezentat hiperemie facială tranzitorie, aceasta a fost de
severitate ușoară sau moderată. Datele provenite din studiile desfășurate la voluntari sănătoși
sugerează probabilitatea ca hiperemia facială tranzitorie asociată cu administrarea de dimetil fumarat
să fie mediată de prostaglandine. O cură de tratament de scurtă durată cu acid acetilsalicilic 75 mg în
formă non-gastrorezistentă poate fi benefică la pacienții cu hiperemie facială tranzitorie intolerabilă
(vezi pct. 4.5). În două studii desfășurate la voluntari sănătoși, incidența și severitatea hiperemiei
faciale tranzitorii au fost reduse pe durata tratamentului.
În studiile clinice, 3 pacienți dintr-un total de 2 560 pacienți tratați cu dimetil fumarat au prezentat
simptome grave de hiperemie facială tranzitorie, care au fost probabil reacții de hipersensibilitate sau
anafilactoide. Aceste reacții adverse nu au prezentat risc vital, dar au necesitat spitalizare. Medicii care
prescriu acest medicament și pacienții trebuie să fie atenți la această posibilitate în cazul apariției unor
reacții adverse severe de hiperemie facială tranzitorie (vezi pct. 4.2, 4.5 și 4.8).
Reacții anafilactice
După punerea pe piață a medicamentului au fost raportate cazuri de anafilaxie/reacție anafilactoidă
după administrarea de dimetil fumarat (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include dispnee, hipoxie, hipotensiune
arterială, angioedem, erupție cutanată tranzitorie sau urticarie. Mecanismul anafilaxiei induse de dimetil
fumarat este necunoscut. Aceste reacții apar, în general, după prima doză, dar pot apărea, de asemenea,
oricând în timpul tratamentului, pot fi grave și pot pune în pericol viața.
Pacienților trebuie să li se recomande să întrerupă administrarea dimetil fumaratului și să solicite
asistență medicală de urgență dacă manifestă semne sau simptome ale anafilaxiei. Tratamentul nu trebuie
reluat (vezi pct. 4.8).
Infecții
În studiile clinice de fază 3 controlate cu placebo, incidența infecțiilor (60% față de 58%) și a
infecțiilor grave (2% față de 2%) a fost similară la pacienții tratați cu dimetil fumarat, respectiv cu
placebo. Cu toate acestea, din cauza proprietăților imunomodulatoare ale dimetil fumaratului (vezi pct. 5.1),
dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă, trebuie luată în considerare suspendarea tratamentului cu dimetil
fumarat, iar înainte de reluarea tratamentului trebuie să se facă o reevaluare a beneficiilor și
riscurilor. Pacienții tratați cu dimetil fumarat trebuie instruiți să raporteze medicului simptomele de
infecție. Pacienții cu infecții grave nu trebuie să înceapă tratamentul cu dimetil fumarat decât după
remiterea infecției/infecțiilor.
Nu a fost observată o creștere a incidenței infecțiilor grave la pacienții având numărul limfocitelor <
0,8 x 109/l or < 0,5 x 109/l (vezi pct. 4.8). Dacă terapia este continuată în prezența limfopeniei
moderate până la severe prelungite, nu poate fi exclus riscul unei infecții oportuniste, inclusiv al LMP
(vezi pct. 4.4, subsecțiunea despre LMP).
Infecții cu herpes zoster
Au fost raportate cazuri de herpes zoster asociate cu administrarea dimetil fumaratului (vezi pct. 4.8).
Majoritatea cazurilor au fost non-grave; cu toate acestea, au fost raportate și cazuri grave, inclusiv herpes
zoster diseminat, herpes zoster oftalmic, herpes zoster auricular, infecție neurologică cu herpes zoster,
meningoencefalită cu herpes zoster și meningomielită cu herpes zoster. Aceste evenimente pot
apărea în orice moment al tratamentului. Pacienții tratați trebuie monitorizați pentru semne și
simptome de herpes zoster, mai ales dacă este raportată limfocitopenie concomitentă. Dacă apare
herpes zoster, trebuie administrat un tratament adecvat pentru herpes zoster. Trebuie luată în
considerare suspendarea tratamentului cu dimetil fumarat la pacienții cu infecții grave, până la rezolvarea
infecției (vezi pct. 4.8).
Inițierea tratamentului
Tratamentului cu dimetil fumarat trebuie inițiat treptat, pentru a se reduce apariția hiperemiei faciale și a
reacțiilor adverse gastro-intestinale (vezi pct. 4.2).
Sindrom Fanconi
Au fost raportate cazuri de sindrom Fanconi cu un medicament care conține dimetil fumarat în
asociere cu alți esteri ai acidului fumaric. Diagnosticul precoce al sindromului Fanconi și întreruperea
tratamentului cu dimetil fumarat sunt importante pentru prevenirea apariției insuficienței renale și a
osteomalaciei, deoarece sindromul este, de obicei, reversibil. Cele mai importante semne sunt:
proteinurie, glucozurie (cu valori normale ale glicemiei), hiperaminoacidurie și fosfaturie (posibil
concomitent cu hipofosfatemie). Progresia poate implica simptome precum poliuria, polidipsia și
slăbiciunea musculară proximală. În cazuri rare pot apărea osteomalacie hipofosfatemică cu dureri
osoase nelocalizate, fosfatază alcalină crescută în ser și fracturi de stres. Este important de menționat
că sindromul Fanconi poate apărea fără valori crescute ale creatininei sau rată de filtrare glomerulară
scăzută. În caz de simptome neclare, sindromul Fanconi trebuie luat în considerare și trebuie efectuate
examinări adecvate.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Terapii antineoplazice, imunosupresoare sau cu corticosteroizi
Dimetil fumaratul nu a fost studiat în administrare concomitentă cu medicamente anti-neoplazice și
imunosupresoare, prin urmare în cazul administrării concomitente trebuie adoptată o atitudine
precaută. În mai multe studii privind scleroza multiplă, tratamentul concomitent al recăderilor cu o
cură scurtă de corticoizi administrați intravenous, nu a fost asociat cu o creștere relevantă clinic a
incidenței infecțiilor.
Vaccinuri
În timpul tratamentului cu dimetil fumarat poate fi luată în considerare administrarea concomitentă a
vaccinurilor inactivate, în conformitate cu schemele de vaccinare la nivel național.
Într-un studiu clinic care a inclus în total 71 pacienți cu SMRR, pacienții tratați cu dimetil fumarat 240 mg de
două ori pe zi timp de cel puțin 6 luni (n = 38) sau cu interferon non-polietilenglicat timp de cel puțin 3 luni
(n = 33) au prezentat un răspuns imun comparabil (definit ca o creștere de ≥ 2 ori de la titrul de anticorpi pre-
vaccinare la cel post-vaccinare) la anatoxina tetanică (antigen de rapel) și la un vaccin meningococic
polizaharidic C conjugat (neoantigen), în timp ce răspunsul imun la diferitele serotipuri ale unui vaccin
pneumococic polizaharidic cu 23 de valențe neconjugat (antigen T-independent) a variat în ambele grupuri
de tratament. Un răspuns imun pozitiv, definit drept o creștere de ≥ 4 ori a titrului de anticorpi la cele trei
vaccinuri, a fost obținut de un număr mai mic de subiecți în ambele grupuri de tratament. Au fost observate
mici diferențe numerice în răspunsul la anatoxina tetanică și la polizaharida pneumococică serotip 3 în
favoarea interferonului non-polietilenglicat.
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea și siguranța vaccinurilor vii atenuate la
pacienții care utilizează dimetil fumarat. Vaccinurile vii pot prezenta un risc crescut de infecție clinică
și nu trebuie administrate la pacienții tratați cu dimetil fumarat decât în cazurile excepționale în care se
consideră că acest risc potențial este depășit de riscul pe care îl reprezintă lipsa vaccinării pentru
persoana respectivă.
Alți derivați ai acidului fumaric
În cursul tratamentului cu dimetil fumarat, trebuie evitată utilizarea simultană a altor derivați de acid
fumaric (cu administrare topică sau sistemică).
La om, dimetil fumaratul este metabolizat în proporție mare de către esteraze înainte de a ajunge în
circulația sistemică, metabolizarea ulterioară având loc prin ciclul acidului tricarboxilic, fără
implicarea sistemului citocromului P450 (CYP). Nu au fost identificate riscuri potențiale date de
interacțiuni în urma desfășurării studiilor in vitro de inhibare sau inducere a CYP, a unui studiu cu p-
glicoproteină sau a studiilor privind legarea pe proteine a dimetil fumaratului și monometil
fumaratului (metabolitul primar al dimetil fumaratului).
Efecte ale altor substanțe asupra dimetilului fumarat
Interferonul beta-1a cu administrare intramusculară și glatiramerul acetat, medicamente frecvent
utilizate la pacienții cu scleroză multiplă, au fost testate clinic din punct de vedere al interacțiunilor cu
dimetil fumaratul și s-a constatat că nu alterează profilul farmacocinetic al dimetil fumaratului.
Datele provenite din studiile clinice desfăşurate la voluntari sănătoși sugerează probabilitatea ca
hiperemia facială tranzitorie asociată cu administrarea dimetil fumaratului să fie mediată de
prostaglandine. În două studii desfăşurate la voluntari sănătoși, administrarea a 325 mg (sau
echivalent) de acid acetilsalicilic în formă non-gastrorezistentă, cu 30 minute înainte de administrarea
dimetil fumaratului, pe durata a 4 zile și, respectiv, 4 săptămâni de tratament, nu a alterat profilul
farmacocinetic al dimetil fumaratului. Înainte de administrarea concomitentă cu dimetil fumarat la
pacienți cu SM recurent-remisivă, trebuie luate în considerare riscurile potențiale asociate tratamentului cu
acid acetilsalicilic. Utilizarea continuă pe termen lung (> 4 săptămâni) a acidului acetilsalicilic nu a fost
studiată (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Tratamentul concomitent cu medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice,
antiinflamatoare nesteroidiene sau litiu) poate crește potențialul de apariție a reacțiilor adverse renale
(de exemplu, proteinurie, vezi pct. 4.8) la pacienții care iau dimetil fumarat (vezi pct. 4.4, Teste
sanguine/de laborator).
Consumul de alcool etilic în cantități moderate nu afectează expunerea la dimetil fumarat și nu a fost
asociat cu o creștere a reacțiilor adverse. Consumul unor cantități mari de băuturi alcoolice tari (peste 30%
alcool în procente de volum) trebuie evitat în intervalul de o oră după administrarea dimetil
fumaratului, întrucât alcoolul poate crește frecvența reacțiilor adverse gastro-intestinale.
Efecte ale dimetilului fumarat asupra altor substanțe
Studiile in vitro de inducere a CYP nu au demonstrat existența unei interacțiuni între dimetil fumarat și
contraceptivele orale. În cadrul unui studiu in vivo, administrarea concomitentă de dimetil fumarat cu un
contraceptiv oral combinat (norgestimat și etinil estradiol) nu a generat nicio modificare relevantă a
expunerii la contraceptivul oral.
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu contraceptive orale care conțin alți progestogeni; cu toate
acestea, nu este de așteptat un efect al dimetil fumaratului asupra expunerii la acestea.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Datele privind femeile gravide sunt disponibile într-o cantitate moderată (între 300 și 1000 rezultate
privind sarcina), și au fost obținute pe baza unui registru de sarcină și a raportărilor spontane ce au
avut loc ulterior punerii pe piață. În registrul de sarcină cu privire la dimetil fumarat, au fost
documentate 289 rezultate privind sarcina, colectate prospectiv de la pacientele cu SM care fuseseră
expuse la dimetil fumarat. Durata mediană a expunerii la dimetil fumarat a fost de 4,6 săptămâni
gestaționale, cu o expunere limitată după a șasea săptămână de sarcină (44 rezultate privind
sarcina). Expunerea la dimetil fumarat în timpul unei sarcini aflate într-un stadiu atât de incipient nu a
indicat nici un efect malformativ sau toxicitate feto/neo-natală, comparativ cu populația generală.
Riscul unei expuneri mai lungi la dimetil fumarat sau al expunerii în etapele ulterioare ale sarcinii nu
este cunoscut.
Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură
de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea de dimetil fumarat în timpul sarcinii. Acest medicament nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar și dacă se consideră că
beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă dimetil fumaratul/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate
exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a
întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu dimetil fumarat având în vedere beneficiul alăptării pentru
copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele dimetil fumaratului asupra fertilității la om. Datele provenite din studiile
preclinice nu sugerează faptul că dimetil fumaratul ar fi asociat cu un risc crescut de scădere a fertilității
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Dimetil fumaratul nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce
vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvente reacții adverse au fost hiperemia facială tranzitorie (35%) și reacțiile
gastro-intestinale (de exemplu, diaree (14%), greață (12%), durere abdominală (10%), durere în etajul
abdominal superior (10%)). Hiperemia facială tranzitorie și evenimentele gastro-intestinale au tendința de a
apărea în perioada de început a tratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții care prezintă
hiperemie facială tranzitorie și evenimente gastro-intestinale, aceste evenimente pot continua să apară
intermitent pe toată durata tratamentului cu dimetil fumarat. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate care
au dus la întreruperea tratamentului au fost hiperemia facială tranzitorie (3%) și reacțiile gastro-intestinale
(4%)
În cadrul studiilor clinice de fază 2 și 3 controlate cu placebo și necontrolate, un total de 2 513 pacienți au
primit dimetil fumarat pe perioade de până la 12 ani, cu o expunere globală echivalentă de
11 318 persoane-ani. În total, 1 169 pacienți au utilizat tratament cu dimetil fumarat timp de cel puțin
5 ani și 426 pacienți au utilizat tratament cu dimetil fumarat timp de cel puțin 10 ani. Aspectele
constatate în cadrul studiilor clinice necontrolate sunt concordante cu cele constatate în cadrul studiilor
clinice controlate față de placebo.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Reacțiile adverse apărute în studiile clinice, studiile privind siguranța post-autorizare și raportările
spontane sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Reacțiile adverse sunt prezentate folosind termenii agreați MedDRA și clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme și organe. Incidența reacțiilor adverse prezentate mai jos este exprimată conform
următoarelor categorii:
- Foarte frecvente (≥1/10)
- Frecvente (≥1/100 și <1>
- Mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1>
- Rare (≥1/10 000 și <1>
- Foarte rare (<1>
- Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabel 1 Reacții adverse din studii clinice, studii de siguranță după punerea pe piaţă şi raportări
spontane
Clasificarea MedDRA pe Reacție adversă Categorie de frecvență
aparate, sisteme și organe
Gastroenterită Frecvente
Leucoencefalopatie multifocală
Infecții și infestări Cu frecvență necunoscută
progresivă (LMP)
Herpes zoster Cu frecvență necunoscută
Limfopenie Frecvente
Tulburări hematologice și
Leucopenie Frecvente
limfatice
Trombocitopenie Mai puțin frecvente
Hipersensibilitate Mai puțin frecvente
Anafilaxie Cu frecvență necunoscută
Dispnee Cu frecvență necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipoxie Cu frecvență necunoscută
Hipotensiune arterială Cu frecvență necunoscută
Angioedem Cu frecvență necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos Senzație de arsură Frecvente
Hiperemie facială tranzitorie Foarte frecvente
Tulburări vasculare
Bufeuri Frecvente
Tulburări respiratorii, toracice și
Rinoree Cu frecvență necunoscută
mediastinale
Diaree Foarte frecvente
Greață Foarte frecvente
Durere în etajul abdominal
Foarte frecvente
superior
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală Foarte frecvente
Vărsături Frecvente
Dispepsie Frecvente
Gastrită Frecvente
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Creștere a valorii serice a
Frecvente
aspartat-aminotransferazei
Creștere a valorii serice a
Tulburări hepatobiliare Frecvente
alanin-aminotransferazei
Afecțiune hepatică indusă
Cu frecvență necunoscută
medicamentos
Prurit Frecvente
Afecțiuni cutanate și ale Erupții cutanate tranzitorii Frecvente
țesutului subcutanat Eritem Frecvente
Alopecie Frecvente
Tulburări renale și ale căilor
Proteinurie Frecvente
urinare
Tulburări generale și la nivelul
Senzație de căldură Frecvente
locului de administrare
Clasificarea MedDRA pe Reacție adversă Categorie de frecvență
aparate, sisteme și organe
Nivel detectabil al cetonelor în
Foarte frecvente
urină
Investigații diagnostice Albumină prezentă în urină Frecvente
Scădere a numărului celulelor
Frecvente
albe sanguine
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Hiperemie facială tranzitorie
În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidența hiperemiei faciale tranzitorii (34% față de 4%) și a
bufeurilor (7% față de 2%) a fost crescută la pacienții tratați cu dimetil fumarat, comparativ cu cei la
care s-a administrat placebo. Hiperemia facială tranzitorie este adeseori descrisă ca hiperemie sau
bufeuri, dar poate include și alte reacții (de exemplu, senzație de căldură, înroșire, prurit și senzație de
arsură). Hiperemia facială tranzitorie are tendința de a apărea în perioada de început a tratamentului (în
principal în prima lună) și, la pacienții care prezintă hiperemie facială tranzitorie, aceste reacții pot
continua să apară intermitent pe toată durata tratamentului cu dimetil fumarat. La pacienții care prezintă
hiperemie facială tranzitorie, majoritatea acestor reacții a fost de severitate ușoară sau moderată. Per total,
3% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au întrerupt tratamentul din cauza hiperemiei faciale tranzitorii.
Manifestări de hiperemie facială tranzitorie gravă, care pot fi caracterizate prin eritem generalizat, erupții
cutanate și/sau prurit, au fost observate la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat (vezi
pct. 4.2, 4.4 și 4.5).
Reacții adverse gastro-intestinale
Incidența evenimentelor gastro-intestinale (de exemplu, diaree [14% față de 10%], greață [12% față
de 9%], durere în etajul abdominal superior [10% față de 6%], durere abdominală [9% față de 4%],
vărsături [8% față de 5%] și dispepsie [5% față de 3%]) a fost crescută la pacienții tratați cu dimetil
fumarat, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Evenimentele gastro-intestinale au
tendința de a apărea în perioada de început a tratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții
care prezintă evenimente gastro-intestinale, aceste evenimente pot continua să apară intermitent pe toată
durata tratamentului cu dimetil fumarat.
La majoritatea pacienților care au prezentat evenimente gastro-intestinale, acestea au fost de severitate ușoară
sau moderată. Patru procente (4%) dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au întrerupt tratamentul din
cauza evenimentelor gastro-intestinale. Incidența evenimentelor gastro-intestinale grave, incluzând
gastroenterită și gastrită, a fost observată la 1% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat (vezi pct. 4.2)
Funcție hepatică
Pe baza datelor provenite din studiile controlate cu placebo, majoritatea pacienților care au prezentat
creșteri au avut valori ale transaminazelor hepatice < 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN).
Incidența mărită a cazurilor de creștere a transaminazelor hepatice la pacienții tratați cu dimetil fumarat,
comparativ cu placebo, a fost observată în principal în primele 6 luni de tratament. Creșteri ale alanin
aminotransferazei și aspartat aminotransferazei cu ≥ 3 ori LSVN au fost observate la 5%, respectiv 2% dintre
pacienții la care s-a administrat placebo și la 6%, respectiv 2% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat.
Întreruperile de tratament din cauza creșterii transaminazelor hepatice au fost < 1% și au fost similare la
pacienții tratați cu dimetil fumarat și la cei la care s-a administrat placebo. În cadrul studiilor controlate cu
placebo nu au fost observate creșteri ale transaminazelor ≥ 3 ori valoarea LSVN concomitent cu creșteri ale
bilirubinei totale > 2 ori valoarea LSVN.
În experiența de după punerea pe piață, în urma administrării dimetil fumaratului au fost raportate
creșteri ale enzimelor hepatice și cazuri de afectare hepatică indusă medicamentos (creșteri ale
transaminazelor ≥ 3 ori valoarea LSVN concomitent cu creșteri ale bilirubinei totale > 2 ori valoarea
LSVN), care au dispărut la întreruperea tratamentului.
Limfopenie
În studiile controlate comparativ cu placebo, majoritatea pacienților (> 98%) au avut valori normale ale
limfocitelor înainte de inițierea tratamentului. În urma inițierii tratamentului cu dimetil fumarat,
numărul mediu al limfocitelor a scăzut în primul an, apoi s-a stabilizat. În medie, scăderea numărului
de limfocite a fost de aproximativ 30% față de valoarea de la momentul inițial. Valoarea medie și cea
mediană a numărului de limfocite au rămas în limite normale. Situații în care numărul de limfocite a
fost < 0,5 x 109/l au fost observate la < 1% dintre pacienții la care s-a administrat placebo și la 6%
dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Un nivel al numărului de limfocite < 0,2 x 109/l a fost
observat la 1 pacient tratat cu dimetil fumarat și la niciunul dintre pacienții la care s-a administrat
placebo.
În studiile clinice (atât controlate, cât și necontrolate), 41% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au avut
limfopenie (definită în aceste studii ca < 0,91 x 109 /l). Limfopenie ușoară (număr ≥ 0,8 x 109/l și < 0,91 x
109/l) a fost observată la 28% dintre pacienți; limfopenie moderată (număr ≥ 0,5 x 109/l și < 0,8 x 109/l)
persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 11% dintre pacienți; limfopenie severă (număr < 0,5
x 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 2% dintre pacienți. În grupul cu limfopenie
severă, în majoritatea cazurilor, numărul de limfocite a rămas < 0,5 x 109/l în cazul continuării tratamentului.
În plus, într-un studiu necontrolat, prospectiv, după punerea pe piață, în săptămâna 48 de tratament cu dimetil
fumarat (n = 185), numărul de celule T CD4+ a fost moderat (între ≥ 0,2 x 109/l și < 0,4 x 109/l) sau sever
redus (< 0,2 x 109/l) la până la 37% sau, respectiv, 6% dintre pacienți, în timp ce numărul de celule T CD8 +
a fost mai frecvent redus, cu până la 59% dintre pacienți cu valori < 0,2 x 109/l și 25% dintre pacienți la
valori < 0,1 x 109/l. În cadrul studiilor clinice controlate și necontrolate, pacienții care au întrerupt
tratamentul cu dimetil fumarat cu număr de limfocite sub limita inferioară a normalului (LIN) au fost
monitorizați în ceea ce privește recuperarea numărului de limfocite la LIN (vezi pct. 5.1).
Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)
În cazul administrării dimetil fumaratului au fost raportate cazuri de infecții cu virusul John
Cunningham (JCV) care cauzează LMP (vezi pct. 4.4). LMP poate fi letală sau poate cauza dizabilități
severe. Într-unul dintre studiile clinice, 1 pacient tratat cu dimetil fumarat a dezvoltat LMP în
contextul limfopeniei severe prelungite (număr de limfocite predominant < 0,5 x 109/l timp de
3,5 ani), cu rezultat letal. După punerea pe piață, LMP a apărut și în prezența limfopeniei moderate și
ușoare (> 0,5 x 109/l până la < LNI, așa cum este definită de intervalul de referință al laboratorului
local).
În mai multe cazuri de LMP cu determinarea subseturilor de celule T la momentul diagnosticării LMP,
numărul de celule T CD8+ a fost găsit scăzut la < 0,1 x 109/l, în timp ce reducerile numărului de celule
T CD4+ au fost variabile (de la < 0,05 la 0,5 x 109/l) și corelate mai mult cu severitatea generală a
limfopeniei (de la < 0,5 x 109/l la < LNI). În consecință, raportul CD4+/CD8+ a fost crescut la acești
pacienți.
Limfopenia moderată până la severă prelungită pare să crească riscul de LMP în cazul administrării
dimetil fumaratului. Cu toate acestea, LMP a apărut și la pacienți cu limfopenie ușoară. În plus,
majoritatea cazurilor de LMP după punerea pe piață au apărut la pacienți > 50 ani.
Infecții cu herpes zoster
Au fost raportate infecții cu herpes zoster în asociere cu dimetil fumarat. În studiul de extensie, pe
termen lung, în care 1 736 pacienți cu SM au fost tratați cu dimetil fumarat, aproximativ 5% au prezentat
unul sau mai multe evenimente de herpes zoster, dintre care 42% au fost ușoare, 55% au fost moderate și 3%
au fost severe. Timpul până la debut de la prima doză de dimetil fumarat a variat între aproximativ 3 luni și
10 ani. Patru pacienți au manifestat evenimente grave, dintre care toate s-au rezolvat. Majoritatea subiecților,
inclusiv cei care au prezentat o infecție gravă cu herpes zoster au avut un număr de limfocite peste limita
inferioară a valorilor normale. La majoritatea subiecților cu un număr de limfocite sub LNI, limfopenia a fost
evaluată ca fiind moderată sau severă. După punerea pe piață, majoritatea cazurilor de infecție cu herpes
zoster nu au fost grave și au fost rezolvate cu tratament. Sunt disponibile date limitate despre numărul
absolut de limfocite (NAL) la pacienți cu infecție cu herpes zoster după punerea pe piață. Cu toate acestea,
atunci când a fost raportat, majoritatea pacienților au prezentat limfopenie moderată (de la ≥ 0,5 x 109/l până
la 0,8 x 109/l) sau severă (de la < 0,5 x 109/l până la 0,2 x 109/l) (vezi pct. 4.4).
Valori anormale ale testelor de laborator
În studiile controlate față de placebo, incidența detectării cetonelor în urină (1+ sau mai mare) a fost
mai mare la pacienții tratați cu dimetil fumarat (45%), decât la cei la care s-a administrat placebo
(10%). Nu au fost observate consecințe clinice nedorite în cadrul studiilor clinice.
Valorile 1,25-dihidroxivitaminei D au scăzut la pacienții tratați cu dimetil fumarat, față de cei la care
s-a administrat placebo (valoarea mediană a procentului de scădere de la momentul inițial la 2 ani a
fost de 25% față de 15%, respectiv), iar valorile concentrațiilor hormonului paratiroidian (PTH) au
crescut la pacienții tratați cu dimetil fumarat față de cei tratați cu placebo (valoarea mediană a
procentului de creștere de la momentul inițial la 2 ani a fost de 29% față de 15%, respectiv). Valorile
medii pentru ambii parametri au rămas în limite normale.
A fost observată o creștere tranzitorie a numărului mediu de eozinofile în primele 2 luni de tratament.
Copii și adolescenți
În cadrul unui studiu randomizat, deschis, controlat activ, cu durata de 96 săptămâni, copiii și
adolescenții cu SMRR (n = 7 cu vârste cuprinse între 10 și sub 13 ani și n = 71 cu vârste cuprinse între
13 și sub 18 ani) au fost tratați cu 120 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi 240 mg de două ori pe
zi pentru restul perioadei de tratament. Profilul de siguranță la copii și adolescenți a apărut similar
celui observat anterior la pacienții adulți.
Protocolul studiului clinic la copii și adolescenți a fost diferit de cel al studiilor clinice controlate cu
placebo la adulți. Prin urmare, nu poate fi exclusă influența conceperii studiului clinic asupra diferențelor
numerice privind evenimentele dintre copii și adolescenți și populația adultă. Tulburările gastro-intestinale,
precum și tulburările respiratorii, toracice și mediastinale și evenimentele adverse de cefalee și dismenoree
au fost raportate mai frecvent (≥10%) la copii și adolescenți, decât la populația adultă. Aceste evenimente
adverse au fost raportate în următoarele procente la copii și adolescenți:
• A fost raportată cefalee la 28% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat, față de 36% dintre pacienții
tratați cu interferon beta-1a.
• Au fost raportate tulburări gastro-intestinale la 74% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat, față de
31% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a. Dintre acestea, durerea abdominală și vărsăturile au
fost cel mai frecvent raportate cu dimetil fumarat.
• Au fost raportate tulburări respiratorii, toracice și mediastinale la 32% dintre pacienții tratați cu
dimetil fumarat, față de 11% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a. Dintre acestea, durerea
orofaringiană și tusea au fost cel mai frecvent raportate cu dimetil fumarat.
• A fost raportată dismenoree la 17% dintre pacientele tratate cu dimetil fumarat, față de 7% dintre
pacienții tratați cu interferon beta-1a.
În cadrul unui studiu necontrolat, deschis, de mici dimensiuni, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la
adolescenți cu SMRR și vârste cuprinse între 13 și 17 ani (120 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi 240
mg de două ori pe zi pentru restul perioadei de tratament; n = 22), urmat de un studiu de extensie de 96
săptămâni (240 mg de două ori pe zi; n = 20), profilul de siguranță a apărut similar celui observat la pacienții
adulți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj cu dimetil fumarat. Simptomele descrise în aceste cazuri au fost
concordante cu profilul de siguranță cunoscut pentru dimetil fumarat.
Nu se cunosc intervenții terapeutice care ar putea accelera eliminarea dimetil fumaratului, nici nu există un
antidot cunoscut. În caz de supradozaj, se recomandă să fie inițiat tratament simptomatic de susținere după
cum este clinic indicat.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX07
Mecanism de acțiune
Mecanismul prin care dimetil fumarat exercită efecte terapeutice în scleroza multiplă nu este pe deplin
înțeles. Studiile preclinice indică faptul că răspunsurile farmacodinamice ale dimetil fumarat par să fie
mediate, în principal, prin activarea căii transcripționale a factorului de tip nuclear 2 (derivat
eritroidal 2) (Nrf2). S-a constatat că dimetil fumarat este un regulator în sens crescător al genelor
antioxidante Nrf2-dependente la pacienți (de exemplu, NAD(P)H dehidrogenaza, chinona 1; [NQO1]).
Efecte farmacodinamice
Efecte asupra sistemului imunitar
În cadrul studiilor preclinice și clinice, dimetil fumarat a demonstrat proprietăți anti-inflamatorii și
imunomodulatoare. În modelele preclinice, dimetil fumarat și monometil fumarat, principalul metabolit al
dimetil fumarat, au redus semnificativ activarea celulelor imune și eliberarea consecutivă a citokinelor pro-
inflamatorii, ca răspuns la stimuli inflamatori.
În studiile clinice la pacienții cu psoriazis, dimetil fumarat a afectat fenotipul limfocitar printr-o diminuare a
profilului pro-inflamator al citokinelor (T 1, T 17) și a favorizat producerea factorului anti-inflamator (T 2).
H H H
Dimetil fumaratul a demonstrat o activitate terapeutică pe multiple modele de leziuni inflamatorii și
neuroinflamatorii.
În studiile de fază 3 efectuate la pacienți cu SM (DEFINE, CONFIRM și ENDORSE), sub tratament cu
dimetil fumarat, valoarea medie a numărului de limfocite a scăzut în primul an, în medie, cu aproximativ
30% față de valoarea de la momentul inițial, ulterior stabilizându-se. În aceste studii, pacienții care au
întrerupt tratamentul cu un număr de limfocite sub limita inferioară a normalului (LIN, 0,9 x 109/l) au fost
monitorizați în ceea ce privește recuperarea numărului de limfocite la LIN.
Figura 1 arată proporția de pacienți estimați a atinge LIN pe baza metodei Kaplan-Meier fără
limfopenie severă prelungită. Valoarea de bază de recuperare (VBR) a fost definită drept ultima
valoare NAL în timpul tratamentului înainte de întreruperea tratamentului. Proporția estimată de
pacienți care se recuperează la LIN (NAL ≥ 0,9 x 109/l) în săptămâna 12 și 24 cu limfopenie ușoară,
moderată sau severă la VBR este prezentată în Tabelul 1, Tabelul 2 și Tabelul 3 cu intervalele de
încredere 95% corespunzătoare. Eroarea standard a estimatorului Kaplan-Meier privind funcția de
supraviețuire este calculată folosind formula Greenwood.
Figura 1: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți cu recuperare la ≥ 910 celule/mm3 (0,9 ×
109/l) LIN față de valoarea de bază de recuperare (VBR))
Notă: 500 celule/mm3, 800 celule/mm3, 910 celule/mm3 corespund la 0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l și,
respectiv, 0,9 × 109/l.
Tabelul 2: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,
limfopenie ușoară la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu
limfopenie severă prelungită
Numărul de pacienți
Momentul inițial Săptămâna 12 Săptămâna 24
cu limfopenie
N = 86 N = 12 N = 4
ușoarăa aflați la risc
Proporția care atinge 0,81 0,90
LIN (IÎ 95%) (0,71, 0,89) (0,81, 0,96)
a Pacienții cu NAL < 0,9 × 109/l și ≥ 0,8 × 109/l la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită.
Tabelul 3: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,
limfopenie moderată la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu
limfopenie severă prelungită
Numărul de pacienți
Momentul iniţial Săptămâna 12 Săptămâna 24
cu limfopenie
N = 124 N = 33 N = 17
moderatăa aflați la risc
Proporția care atinge 0,57 0,70
LIN (IÎ 95%) (0,46, 0,67) (0,60, 0,80)
a Pacienții cu NAL <0,8 × 109/l și ≥0,5 × 109/l la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită.
Tabelul 4: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,
limfopenie severă la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu
limfopenie severă prelungită
Numărul de pacienți
Momentul iniţial Săptămâna 12 Săptămâna 24
cu limfopenie severăa
N = 18 N = 6 N = 4
aflați la risc
Proporția care atinge 0,43 0,62
LIN (IÎ 95%) (0,20, 0,75) (0,35, 0,88)
a Pacienții cu NAL <0,5 × 109/l la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită.
Eficacitate și siguranță clinică
Au fost efectuate două studii randomizate, controlate cu placebo, desfășurate în regim dublu-orb, cu
durata de 2 ani (studiul DEFINE cu 1 234 pacienți și studiul CONFIRM cu 1 417 pacienți), la pacienți
cu SMRR. Pacienții cu forme progresive de SM nu au fost incluși în aceste studii.
Eficacitatea (vezi Tabelul 5) și siguranța au fost demonstrate la pacienți având scoruri cuprinse între 0
și 5 (inclusiv) pe Scala Extinsă a Stării de Incapacitate (Expanded Disability Status Scale, EDSS), care
au prezentat cel puțin 1 recădere în anul dinaintea momentului randomizării sau în intervalul de
6 săptămâni înainte de randomizare au fost supuși unei examinări cerebrale prin IRM ce a indicat
prezența a cel puțin unei leziuni cu acumulare de gadoliniu (Gd+). Studiul CONFIRM a avut un
comparator de referință, reprezentat de glatiramer acetat, utilizat în regim orb pentru evaluator (adică,
medicul din studiu/investigatorul care evaluează răspunsul la tratamentul de studiu a lucrat în regim
orb).
În DEFINE, pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta 39 ani,
durata bolii 7,0 ani, scorul EDSS 2,0. În plus, 16% dintre pacienți au avut un scor EDSS > 3,5, 28% au
avut ≥ 2 recăderi în anul precedent și 42% au utilizat anterior alte tratamente aprobate pentru SM. În
cohorta IRM, 36% dintre pacienții care au fost înrolați în studiu au prezentat leziuni Gd+ la momentul
inițial (numărul mediu de leziuni Gd+ 1,4).
În CONFIRM, pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta 37 ani,
durata bolii 6,0 ani, scorul EDSS 2,5. În plus, 17% dintre pacienți au avut un scor EDSS > 3,5, 32% au
avut ≥ 2 recăderi în anul precedent și 30% au utilizat anterior alte tratamente aprobate pentru SM. În
cohorta IRM, 45% dintre pacienții care au fost înrolați în studiu au prezentat leziuni Gd+ la momentul
inițial (numărul mediu de leziuni Gd+ 2,4).
Comparativ cu placebo, pacienții tratați cu dimetil fumarat au prezentat o reducere semnificativă clinic și
statistic în ceea ce privește: obiectivul final principal de evaluare al studiului DEFINE, și anume proporția de
pacienți cu recădere la 2 ani; și obiectivul final principal de evaluare al studiului CONFIRM, și anume rata
anualizată a recăderilor (RAR) la 2 ani.
Tabelul 5 Obiective finale de evaluare clinică și prin IRM pentru studiile DEFINE și CONFIRM
DEFINE CONFIRM
Placebo Dimetil Placebo Dimetil Glatiramer
fumarat fumarat acetate
240 mg 240 mg
de două ori de două ori
pe zi pe zi
Obiective finale de
evaluare clinicăa
Nr. pacienți 408 410 363 359 350
Rata anualizată a 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
recăderilor
Raportul ratelor 0,47 0,56 0,71
(IÎ 95%) (0,37, 0,61) (0,42, 0,74) (0,55, 0,93)
Proporția subiecților cu 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
recăderi
Raportul de risc 0,51 0,66 0,71
(IÎ 95%) (0,40, 0,66) (0,51, 0,86) (0,55, 0,92)
Proporția subiecților cu 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
progresie confirmată a
afecțiunii pe 12 săptămâni
DEFINE CONFIRM
Placebo Dimetil Placebo Dimetil Glatiramer
fumarat fumarat acetate
240 mg 240 mg
de două ori de două ori
pe zi pe zi
Raportul de risc 0,62 0,79 0,93
(IÎ 95%) (0,44, 0,87) (0,52, 1,19) (0,63, 1,37)
Proporția subiecților cu 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
progresie confirmată a
afecțiunii pe 24 săptămâni
Raportul de risc 0,77 0,62 0,87
(IÎ 95%) (0,52, 1,14) (0,37, 1,03) (0,55, 1,38)
Obiective finale de
evaluare prin IRMb
Nr. pacienți 165 152 144 147 161
Numărul mediu (median) 16,5 3,2 19,9 5,7 9,6
al leziunilor T2 noi (7,0) (1,0)*** (11,0) (2,0)*** (3,0)***
hipointense, la 2 ani
Raportul mediei 0,15 0,29 0,46
leziunilor (0,10, 0,23) (0,21, 0,41) (0,33, 0,63)
(IÎ 95%)
Numărul mediu (median) 1,8 0,1 2,0 0,5 0,7
al leziunilor Gd, la 2 ani (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)**
Raport probabilitate 0,10 0,26 0,39
apariție (0,05, 0,22) (0,15, 0,46) (0,24, 0,65)
(IÎ 95%)
Numărul mediu (median) 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5
al leziunilor T1 noi (2,0) (1,0)*** (4,0) (1,0)*** (2,0)**
hipointense, la 2 ani
Raportul mediei 0,28 0,43 0,59
leziunilor (0,20, 0,39) (0,30, 0,61) (0,42, 0,82)
(IÎ 95%)
a Toate analizele obiectivelor clinice au fost de tipul intenție de tratament;
b analiza IRM a utilizat cohorta IRM
* valoarea p-value < 0,05; ** valoarea p < 0,01; *** valoarea p < 0,0001; # nu este semnificativ statistic
Un studiu de extensie deschis, necontrolat, cu durata de 8 ani (ENDORSE) a înrolat 1 736 pacienți
eligibili cu SMRR din studiile pivot (DEFINE și CONFIRM). Obiectivul principal al studiului a fost
de a evalua siguranța pe termen lung a dimetil fumaratului la pacienții cu SMRR. Dintre cei
1 736 pacienți, aproximativ jumătate (909, 52%) au fost tratați timp de 6 ani sau mai mult. Un număr
de 501 pacienți au fost tratați în mod continuu cu dimetil fumarat 240 mg de două ori pe zi în toate
cele 3 studii și 249 pacienți care au fost tratați anterior cu placebo în studiile DEFINE și CONFIRM au
primit tratament cu 240 mg de două ori pe zi în studiul ENDORSE. Pacienții care au primit tratament
de două ori pe zi în mod continuu au fost tratați timp de până la 12 ani.
În cadrul studiului ENDORSE, mai mult de jumătate din toți pacienții tratați cu dimetil fumarat
240 mg de două ori pe zi nu au prezentat o recădere. Pentru pacienții tratați în mod continuu de două
ori pe zi în toate cele 3 studii, RAR ajustată a fost de 0,187 (IÎ 95%: 0,156, 0,224) în studiile DEFINE
și CONFIRM și 0,141 (IÎ 95%: 0,119, 0,167) în studiul ENDORSE. Pentru pacienții tratați anterior cu
placebo RAR ajustată a scăzut de la 0,330 (IÎ 95%: 0,266, 0,408) în studiile DEFINE și CONFIRM și
0,149 (IÎ 95%: 0,116, 0,190) în studiul ENDORSE.
În studiul ENDORSE, majoritatea pacienților (> 75%) nu au avut progresie confirmată a dizabilității
(măsurată ca progresie susținută a dizabilității pe 6 luni). Rezultatele cumulate din cele trei studii au
demonstrat că pacienții tratați cu dimetil fumarat au avut rate constante și scăzute de progresie
confirmată a dizabilității, cu o ușoară creștere a scorurilor medii EDSS în cadrul ENDORSE.
Evaluările IRM (până în anul 6, inclusiv 752 pacienți care au fost incluși anterior în cohorta IRM din cadrul
studiilor DEFINE și CONFIRM au arătat că majoritatea pacienților (aproximativ 90%) nu au
prezentat leziuni care intensifică Gd. Pe parcursul a 6 ani, numărul mediu anual ajustat de leziuni T2
noi sau noi în creștere și noi T1 a rămas scăzut.
Eficacitatea la pacienții cu nivel înalt de activitate a bolii:
În cadrul studiilor DEFINE și CONFIRM, a fost observat un efect consistent al tratamentului asupra
recăderilor într-un subgrup de pacienți cu nivel înalt de activitate a bolii, în timp ce efectul asupra
perioadei de progresie susținută a dizabilității la 3 luni nu a fost stabilit cu exactitate. Datorită design-ului
studiilor, nivelul înalt de activitate a bolii a fost definit după cum urmează:
- pacienți cu 2 sau mai multe recăderi într-un an și cu una sau mai multe leziuni cu acumulare de
Gd pe IRM cerebrală (n = 42 în DEFINE; n = 51 în CONFIRM) sau,
- pacienți care nu au răspuns la o cură completă și adecvată (cel puțin un an de tratament) cu beta-
interferon, având cel puțin 1 recădere sub tratament în anul anterior și cel puțin 9 leziuni T2-
hiperintense pe IRM craniană sau cel puțin 1 leziune cu acumulare de Gd, sau pacienți care au
avut o rată nemodificată sau crescută a recăderilor în anul anterior, comparativ cu cei 2 ani
precedenți (n = 177 în DEFINE; n = 141 în CONFIRM).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea utilizării dimetil fumaratului la copii și adolescenți cu SMRR au fost evaluate
în cadrul unui studiu randomizat, deschis, controlat activ (interferon beta-1a), cu grupuri paralele,
efectuat la pacienți cu SMRR și vârste cuprinse între 10 și sub 18 ani. O sută cincizeci de pacienți au
fost randomizați fie la dimetil fumarat (240 mg de două ori pe zi, pe cale orală), fie la interferon beta-1a (30
μg i.m., o dată pe săptămână) timp de 96 săptămâni. Criteriul final primar de evaluare a fost
proporția de pacienți fără leziuni T2-hiperintense noi sau nou intrate în proces de mărire la examenul
IRM cerebral din săptămâna 96. Principalul criteriu final secundar de evaluare a fost numărul de
leziuni T2-hiperintense noi sau nou intrate în proces de mărire la examenul IRM cerebral din
săptămâna 96. Sunt prezentate statistici descriptive deoarece nu au fost planificate în prealabil ipoteze
de confirmare pentru criteriul final primar de evaluare.
Proporția de pacienți din cadrul populației ITT fără leziuni T2 noi sau nou intrate în proces de mărire
pe IRM la săptămâna 96 comparativ cu momentul inițial a fost de 12,8% în grupul cu dimetil fumarat
față de 2,8% în grupul cu interferon beta-1a. Numărul mediu de leziuni T2 noi sau nou intrate în
proces de mărire în săptămâna 96 comparativ cu momentul inițial, ajustat în funcție de numărul de
leziuni T2 la momentul inițial și vârstă (populația ITT excluzând pacienții fără măsurători IRM) a fost
de 12,4 cu dimetil fumarat și 32,6 cu interferon beta-1a.
Probabilitatea recidivei clinice a fost de 34% în grupul cu dimetil fumarat și 48% în grupul cu
interferon beta-1a până la sfârșitul perioadei de studiu deschis de 96 săptămâni.
Profilul de siguranță la copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 13 și sub 18 ani) care au primit
dimetil fumarat a fost în concordanță din punct de vedere calitativ cu cel observat anterior la pacienții
adulți (vezi pct. 4.8).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Dimetil fumarat administrat oral suferă un proces de hidroliză presistemică rapidă sub acțiunea
esterazelor și este convertit la metabolitul său principal, monometil fumarat, care este, la rândul său,
activ. Dimetil fumarat nu este cuantificabil în plasmă în urma administrării orale de dimetil fumarat.
Prin urmare, toate analizele farmacocinetice legate de dimetil fumarat au fost efectuate folosind
concentrațiile plasmatice ale monometil fumaratului. Datele farmacocinetice au fost obținute la
subiecți cu scleroză multiplă și la voluntari sănătoși.
Absorbție
Valoarea T pentru monometil fumarat este de 2 până la 2,5 ore. Întrucât dimetil fumaratul, capsule
max
gastrorezistente, conține granule, care sunt protejate printr-un film enteric, absorbția nu începe decât
după ce acestea trec de stomac (în general, în mai puțin de 1 oră). În urma administrării dozei de 240
mg de două ori pe zi, cu alimente, valoarea mediană a concentrației maxime (C ) a fost de 1,72 mg/l, iar
max
expunerea globală conform ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a fost de
8,02 oră x mg/l la subiecți cu scleroză multiplă. Global, valorile C și ASC au crescut în mod aproximativ
max
proporțional cu doza în intervalul de doze studiat (între 120 mg și 360 mg).
La subiecții cu scleroză multiplă au fost administrate două doze de câte 240 mg la interval de 4 ore una
de cealaltă, ca parte a unei scheme terapeutice cu administrare de trei ori pe zi. Aceasta a condus la o
acumulare minimă a expunerii, generând o creștere a valorii mediane a C de 12% comparativ cu
max
administrarea de două ori pe zi (1,72 mg/l pentru schema terapeutică cu administrare de două ori pe zi,
comparativ cu 1,93 mg/l pentru schema terapeutică cu administrare de trei ori pe zi), fără implicații din
punct de vedere al siguranței.
Alimentele nu au un efect clinic semnificativ asupra expunerii la dimetil fumarat. Totuși, dimetil
fumaratul trebuie luat împreună cu alimente datorită tolerabilității îmbunătățite în ceea ce privește
hiperemia facială tranzitorie și reacțiile adverse gastro-intestinale (vezi pct. 4.2).
Distribuție
Volumul de distribuție aparent în urma administrării orale a 240 mg dimetil fumarat variază între
60 l și 90 l. Nivelul de legare de proteinele plasmatice la om, pentru monometil fumarat, variază între
27% și 40%.
Metabolizare
La om, dimetil fumaratul este metabolizat în mod extensiv, mai puțin de 0,1% din doză fiind excretată
în urină sub formă de dimetil fumarat nemodificat. Inițial, este metabolizat sub acțiunea esterazelor,
care sunt ubicuitare în tractul gastro-intestinal, sânge și țesuturi, înainte de a ajunge în circulația
sistemică. Metabolizarea ulterioară are loc prin ciclul acidului tricarboxilic, fără implicarea sistemului
citocromului P450 (CYP). Un studiu cu doză unică de 240 mg 14C-dimetil fumarat a identificat
glucoza ca fiind metabolitul predominant în plasmă, la om. Alți metaboliți circulanți includ acidul
fumaric, acidul citric și monometil fumaratul. Metabolizarea ulterioară a acidului fumaric are loc prin
ciclul acidului tricarboxilic, principala cale de eliminare fiind reprezentată de CO expirat.
Eliminare
CO expirat reprezintă principala cale de eliminare a dimetil fumarat, fiind responsabilă pentru
aproximativ 60% din doză. Calea renală și prin materiile fecale reprezintă căi secundare de eliminare,
fiind responsabile pentru 15,5%, respectiv 0,9% din doză.
Timpul de înjumătățire terminal pentru monometil fumarat este scurt (aproximativ 1 oră), astfel încât
la majoritatea persoanelor nu se mai regăsește monometil fumarat în circulație după 24 ore.
Acumularea de dimetil fumarat sau monometil fumarat nu are loc în cazul administrării de doze
repetate de dimetil fumarat, în condițiile schemei terapeutice.
Liniaritate
Expunerea la dimetil fumarat crește într-un mod aproximativ proporțional cu doza, în condițiile
administrării de doze unice și repetate în intervalul de dozare studiat, dintre 120 mg și 360 mg.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți
Pe baza analizei de varianță (ANOVA), greutatea corporală reprezintă principala covariantă de
expunere (conform C și ASC) la subiecții cu SMRR, dar nu a afectat parametrii de siguranță și
max
eficacitate evaluați în cadrul studiilor clinice.
Sexul și vârsta nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii dimetil fumaratului.
Aspectele de farmacocinetică la pacienții cu vârsta peste 65 ani inclusiv nu au fost studiate.
Insuficiență renală
Întrucât calea renală reprezintă o cale secundară de eliminare a dimetil fumaratului, fiind responsabilă
pentru mai puțin de 16% din doza administrată, nu a fost făcută o evaluare a aspectelor
farmacocinetice la persoanele cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Întrucât dimetil fumaratul și monometil fumaratul sunt metabolizați de către esteraze, fără implicarea
sistemului CYP450, nu a fost făcută o evaluare a aspectelor farmacocinetice la persoanele cu
insuficiență hepatică.
Copii și adolescenți
Profilul farmacocinetic al dimetil fumaratului administrat în doză de 240 mg de două ori pe zi a fost
evaluat în cadrul unui studiu necontrolat, deschis, de mici dimensiuni, efectuat la pacienți cu SMRR și
vârste cuprinse între 13 și 17 ani (n = 21). Farmacocinetica dimetil fumaratului la acești pacienți
adolescenți a fost consecventă cu cea observată anterior la pacienții adulți (C : 2,00 ± 1,29 mg/l;
max
ASC : 3,62 ± 1,16 oră x mg/l, care corespunde unei valori zilnice globale a ASC de 7,24 oră x
0-12 ore
mg/l).
5.3 Date preclinice de siguranță
Reacțiile adverse descrise în secțiunile Toxicologie și Toxicitate asupra funcției de reproducere de mai
jos nu au fost observate în cadrul studiilor clinice, în schimb au fost observate la animalele de
laborator, la niveluri de expunere similare cu cele clinice.
Genotoxicitate
Dimetil fumaratul și monometil fumaratul au dat rezultat negativ în cadrul unei baterii de teste in vitro
(Ames, testului aberației cromozomiale pe celule de mamifere). Dimetil fumaratul a dat rezultat
negativ la testul in vivo pe micronuclei, la șobolan.
Carcinogeneză
La șoareci și șobolani au fost efectuate studii de carcinogeneză asupra dimetil fumaratului, cu durata
de până la 2 ani. Dimetil fumaratul a fost administrat oral în doze de 25, 75, 200 și 400 mg/kg/zi la
șoarece și în doze de 25, 50, 100, și 150 mg/kg/zi la șobolan.
La șoarece, incidența carcinomului tubular renal a fost crescută la doza de 75 mg/kg/zi, la o expunere
echivalentă (ASC) cu cea dată de doza recomandată la om. La șobolan, incidența carcinomului tubular
renal și a adenoamelor celulelor Leydig testiculare a fost crescută la doza de 100 mg/kg/zi, la o
expunere de aproximativ 2 ori mai mare decât cea dată de doza recomandată la om. Nu se cunoaște
relevanța acestor observații din punct de vedere al riscurilor pentru om.
Incidența papilomului cu celule scuamoase și a carcinomului de stomac non-glandular (prestomac) a
fost crescută la șoarece în condițiile unei expuneri echivalente cu cea dată de doza recomandată la om, iar la
șobolan în condițiile unei expuneri mai mici decât cea dată de doza recomandată la om (conform
ASC). Prestomacul de la rozătoare nu are echivalent în anatomia umană.
Toxicologie
Au fost efectuate studii non-clinice la rozătoare, iepuri și maimuțe cu suspensie de dimetil fumarat
(dimetil fumarat în hidroxipropil metilceluloză 0,8%), administrată prin gavaj oral. Studiul de
toxicitate cronică la câini a fost efectuat prin administrare orală de dimetil fumarat capsule.
Au fost observate modificări renale după administrare orală repetată de dimetil fumarat la șoareci,
șobolani, câini și maimuțe. Regenerarea celulară la nivelul tubulilor renali, specifică leziunii, a fost
observată la toate speciile. Hiperplazia la nivelul tubulilor renali a fost observată la șobolan în cazul
administrării pe toată durata vieții (studiu cu durata de 2 ani). La câini, cărora li s-au administrat doze
zilnice orale de dimetil fumarat timp de 11 luni, marja calculată pentru atrofia corticală a fost
observată la valori de 3 ori mai mari decât doza recomandată conform ASC. La maimuțe, cărora li s-au
administrat doze zilnice orale de dimetil fumarat timp de 12 luni, necroza celulară individuală a fost
observată la valori de 2 ori mai mari decât doza recomandată conform ASC. Fibroza interstițială și
atrofia corticală au fost observate la valori de 6 ori mai mari decât doza recomandată conform ASC.
Nu se cunoaște semnificația acestor observații pentru om.
În cadrul testelor, a fost observată degenerarea epiteliului seminifer la șobolani și câini. Acest aspect a
fost observat în condițiile unei doze aproximativ egală cu cea recomandată în cazul șobolanilor și ale
unei doze de 3 ori mai mare decât cea recomandată în cazul câinilor (conform ASC). Nu se cunoaște
semnificația acestor observații pentru om.
La nivelul prestomacului la șobolani și șoareci, au fost observate hiperplazie și hiperkeratoză de
epiteliu scuamos, inflamație și papilom și carcinom cu celule scuamoase, în cadrul studiilor cu durata
de 3 luni sau mai lungă. Prestomacul de la șoareci și șobolani nu are echivalent în anatomia umană.
Toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltării embrionare
Administrarea orală de dimetil fumarat la șobolanii masculi, în doze de 75, 250 și 375 mg/kg/zi,
înainte de împerechere și în timpul acesteia, nu a avut efecte asupra fertilității masculine, până la cea
mai înaltă doză testată (de cel puțin 2 ori mai mare decât doza recomandată, conform ASC).
Administrarea orală de dimetil fumarat la șobolanii femele, în doze de 25, 100 și 250 mg/kg/zi, înainte
de împerechere și în timpul acesteia, continuând până în a 7-a zi de gestație, a indus scăderea
numărului de stadii estrale per 14 zile și a crescut numărul animalelor cu diestru prelungit la cea mai
înaltă doză testată (de 11 ori doza recomandată, conform ASC). Totuși, aceste modificări nu au afectat
fertilitatea sau numărul de fetuși viabili produși.
S-a constatat că dimetil fumaratul traversează placenta, ajungând în sângele fetal, iar la șobolani și
iepuri generează un raport dintre concentrația plasmatică fetală și cea maternă de 0,48 la 0,64 și
respectiv 0,1. Nu au fost observate malformații la șobolani sau iepuri, indiferent de doză.
Administrarea dimetil fumaratului în doze orale de 25, 100 și 250 mg/kg/zi la femelele de șobolan
gestante în perioada organogenezei a condus la apariția de reacții adverse la mamă la doze de 4 ori mai
mari decât doza recomandată, conform ASC, precum și scăderea greutății fetale și întârzierea osificării
(oasele metatarsiene și falangele membrelor posterioare) la doze de 11 ori mai mari decât doza
recomandată, conform ASC. Scăderea greutății fetale și întârzierea osificării au fost considerate
consecințe ale toxicității materne (scăderea greutății corporale și a consumului de alimente).
Administrarea orală a dimetil fumaratului în doze de 25, 75 și 150 mg/kg/zi la femelele de iepure
gestante în perioada organogenezei nu a avut niciun efect asupra dezvoltării embrio-fetale și a condus
la reducerea greutății corporale materne la doze de 7 ori mai mari decât doza recomandată, precum și
la creșterea incidenței avorturilor la doze de 16 ori mai mari decât doza recomandată, conform ASC.
Administrarea orală a dimetil fumaratului în doze de 25, 100 și 250 mg/kg/zi la femelele de șobolan
gestante în perioada de gestație și alăptare a condus la valori mai mici ale greutății corporale la puii F1
și întârzieri ale maturării sexuale la masculii F1, la doze de 11 ori mai mari decât doza recomandată,
conform ASC. Nu au existat efecte asupra fertilității la puii F1. Valorile scăzute ale greutății corporale
a puilor au fost considerate o consecință a toxicității materne.
Toxicitatea la animalele tinere
Două studii de toxicitate la șobolani tineri cu administrare orală zilnică de dimetil fumarat din ziua
postnatală (ZPN) 28 la ZPN 90 până la 93 (echivalentul a aproximativ 3 ani și peste la om) au
evidențiat toxicități similare ale organelor țintă, la nivelul rinichilor și al prestomacului, după cum au
fost observate la animalele adulte. În primul studiu, dimetil fumarat nu a afectat dezvoltarea,
neurocomportamentul sau fertilitatea masculină și feminină până la cea mai înaltă doză de
140 mg/kg/zi (aproximativ de 4,6 ori mai mare decât doza recomandată la om, conform datelor ASC
limitate la copii și adolescenți). În mod similar, nu au fost observate efecte asupra organelor reproducătoare
și anexe până la cea mai înaltă doză de dimetil fumarat de 375 mg/kg/zi (de aproximativ 15 ori mai mare
decât ASC presupusă la doza recomandată la copii și adolescenți) în cel de-al doilea studiu la șobolani
masculi tineri. Cu toate acestea, la șobolanii masculi tineri a fost evidențiată o scădere a conținutului mineral
osos și a densității osoase la nivelul femurului și al vertebrelor lombare. De asemenea, au fost observate
modificări ale densitometriei osoase la șobolanii tineri în urma administrării orale de fumarat de diroximel,
un alt ester al acidului fumaric care este metabolizat in vivo în același metabolit activ de monometil fumarat.
Valoarea NOAEL pentru modificările densitometriei la șobolanii tineri este de aproximativ 1,5 ori mai mare
decât ASC prezumptivă la doza recomandată la copii și adolescenți. Este posibilă o relație între efectele
asupra oaselor și scăderea greutății corporale, dar nu poate fi exclusă posibilitatea unui efect direct.
Observațiile privind oasele au o relevanță limitată pentru pacienții adulți. Nu se cunoaște relevanța pentru
copii și adolescenți.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Conținutul capsulei (minicomprimate cu film enteric)
Celuloză microcristalină (PH 112) (E 460)
Crospovidonă tip A
Povidonă K30 (E 1201)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)
Stearat de magneziu (E 470b)
Compozitia pentru SheffCoat White ENT TEC 5X00273
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1)
Talc (E 553b)
Dioxid de titan (E 171)
Trietilcitrat
Compozitia pentru SheffCoat Clear ASA 5X00294
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Triacetin
Învelişul capsulei
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Albastru strălucitor FCF-FD&C Albastru 1 (E 133)
Oxid galben de fer (E 172)
Cerneală de imprimare capsulă (cerneală neagră)
Shellac
Hidroxid de potasiu
Propilenglicol (E 1520)
Oxid negru de fer (E 172)
Soluție concentrată de amoniac
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blistere din OPA/Al/PVC//Al sau blister perforat cu doză unitară din OPA/Al/PVC//Al.
Dimetil fumarat Frontier 120 mg capsule gastrorezistente
Mărimi de ambalaj:
14 capsule gastrorezistente (blistere)
14 x 1 capsulă gastrorezistentă (blistere perforate cu doză unitară)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Dimetil fumarat Frontier 240 mg capsule gastrorezistente
Mărimi de ambalaj:
56 capsule gastrorezistente (blister)
56 x 1 capsulă gastrorezistentă (blistere perforate cu doză unitară)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Frontier Biopharma sp. z o.o.
ul. Grzybowska 2/29,
00-131 Varşovia,
Polonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
15798/2025/01-02
15799/2025/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2025
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2025