Prospect Diltiazem SR Rompharm 180 mg capsule cu eliberare prelungită
Producator:
Clasa ATC: blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte cardiace directe, derivaţi
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11681/2019/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diltiazem SR Rompharm 180 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine microgranule cu eliberare prelungită, conţinând ca substanţă activă clorhidrat
de diltiazem 180 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: Galben amurg FCF (E 110), Ponceau 4R (E 124), Negru strălucitor (E
151).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule cu eliberare prelungită
Capsule tari din gelatină cu capac şi corp de culoare violet – opac, care conţin microgranule (pelete) de
culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Diltiazem SR Rompharm 180 mg este indicat la adulți pentru:
- tratamentul anginei pectorale cronice.
- tratamentul hipertensiunii arteriale, în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente
antihipertensive.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Medicamentul este destinat administrării pe cale orală.
Tratamentul cu diltiazem trebuie individualizat pentru fiecare pacient.
Recomandările cu privire la administrare pot fi diferite la pacienţii cu angină pectorală comparativ cu
pacienţii cu hipertensiune arterială.
Tratamentul se începe cu doza minimă, care se măreşte treptat până la doza optimă în funcţie de
răspunsul clinic al pacientului. Doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de eficacitatea şi toleranţa
pacientului. În cazul utilizării de doze mari, nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului.
Adulţi:
Angina pectorală
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 180 mg clorhidrat de diltiazem (o capsulă de
Diltiazem SR Rompharm 180 mg), o dată pe zi.
Doza poate fi crescută treptat la intervale de 1-2 zile la două capsule pe zi, administrate fracţionat în
prize egale, dimineaţa şi seara,Administrarea se face de preferinţă înaintea mesei iar seara, înainte de
culcare.
Doza optimă se situează în intervalul 180 – 360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi. În anumite situaţii, se
pot administra până la 480 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Hipertensiune arterială
Doza trebuie ajustată în mod individual.
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 180 mg clorhidrat de diltiazem pe zi (o
capsulă cu Diltiazem SR Rompharm 180 mg), o dată pe zi. Doza poate fi crescută la 2 capsule pe zi,
administrate fracţionat în prize egale, dimineaţa şi seara.
Administrarea se face de preferinţă înaintea mesei iar seara, înainte de culcare.
Efectul antihipertensiv maxim se observă de obicei după 14 zile de tratament continuu; de aceea, doza
trebuie ajustată în mod corespunzător.
Doza uzuală este cuprinsă între 240 – 360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Dacă diltiazemul se administrează concomitent cu alte medicamente antihipertensive, se obţine un
efect antihipertensiv aditiv. De aceea, în cazul administrării concomitente de diltiazem şi alte
medicamente antihipertensive, doza unuia dintre aceste medicamente trebuie ajustată.
Pacienţi vârstnici şi pacienţi cu disfuncţie renală sau hepatică:
Se impune monitorizarea frecvenței cardiace la acești pacienți iar în cazul în care frecvența cardiacă
scade sub 50 bătăi/minut, doza nu trebuie crescută. La pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă
renală sau hepatică, concentraţia plasmatică a diltiazemului poate fi crescută, apărând riscul de
acumulare şi toxicitate.
Diltiazemul se va administra cu prudenţă la pacienţii care urmează deja tratamente cu medicamente
care au o cale de metabolizare şi eliminare asemănătoare, mai ales dacă acestea au un indice terapeutic
îngust sau dacă pacientul suferă de insuficienţă hepatică sau renală. Se recomandă ca dozele
medicamentelor administrate simultan să fie ajustate.
Mod de administrare
Administrare orală
Capsulele trebuie înghiţite întregi, fără a fi mestecate, cu o cantitate suficientă de apă.
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea diltiazemului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au
fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Tulburări de conducere (bloc atrioventricular de gradul II sau III) exceptând pacienţii cu pacemaker.
Pacienţi cu boala nodului sinusal sau alte disfuncţii sinusale, cu excepţia situaţiei în care există un
implant de pacemaker ventricular.
Insuficienţa ventriculară stângă cu stază pulmonară.
Bradicardie severă (≤ 40 bătăi pe minut).
Hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică sub 90 mm Hg).
Administrarea concomitentă cu dantrolen administrat în perfuzie i.v. (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte
medicamente şi alte forme de interacţiune).
Administrarea concomitentă cu cisaprid, ergotamină, dihidroergotamină şi pimozidă.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Conducere cardiacă
Diltiazemul prelungeşte perioada refractară a nodului atrio-ventricular, fără prelungirea semnificativă
a timpului de repolarizare a nodulului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu boală de nod sinusal. Acest
efect poate duce rar la bradicardie (mai ales la pacienţii cu boală de nod sinusal) sau la bloc atrio-
ventricular de gradul II sau III. Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu bloc atrioventricular de
grad I sau cu bradicardie. Folosirea concomitentă a diltiazemului cu beta-blocante sau digitalice poate
determina efecte suplimentare asupra funcţiei de conducere cardiacă (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă cardiacă congestivă
Deşi diltiazemul are un efect inotrop-negativ asupra ţesuturilor izolate de la animale, studiile
hemodinamice efectuate la oameni cu funcţie ventriculară normală nu au demonstrat reducerea
indicelui cardiac şi nici afectarea negativă importantă a contractilităţii (dp/dt). Experienţa privind
monoterapia cu diltiazem sau terapia asociată cu beta-blocante la pacienţii cu insuficienţă ventriculară
este foarte limitată. De aceea, administrarea medicamentului la aceşti pacienţi trebuie făcută cu
prudenţă.
Hipotensiune arterială
Scăderea tensiunii arteriale asociată tratamentului se poate uneori manifesta ca hipotensiune arterială
simptomatică.
Afecţiuni hepatice acute
În rare cazuri, s-au semnalat creşteri semnificative ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, cum sunt
fosfataza alcalină, LDH, ALAT, ASAT, precum şi alte fenomene corespunzătoare unei afecţiuni
hepatice acute. Aceste reacţii au fost reversibile după întreruperea tratamentului.
Monitorizarea paraclinică
Clorhidratul de diltiazem este metabolizat în cea mai mare parte la nivel hepatic şi este excretat pe cale
renală şi biliară. Dacă tratamentul este de lungă durată, parametrii de laborator trebuie monitorizaţi
periodic.
Generale
Reacţiile adverse dermatologice sunt tranzitorii şi pot dispare chiar dacă tratamentul cu diltiazem
continuă. Totuşi, au fost raportate rar erupţii cutanate cu evoluţie spre eritem polimorf şi/sau dermatită
exfoliativă (necroliză epidermică). Dacă o reacţie dermatologică persistă, tratamentul trebuie întrerupt
(vezi pct. 4.8).
Înaintea unei anestezii generale, anestezistul trebuie informat cu privire la tratamentul cu diltiazem
aflat în desfăşurare. Deprimarea contractibilităţii, conductivităţii şi automatismului muşchiului cardiac,
precum şi dilatarea vaselor de sânge, asociate cu utilizarea anestezicelor, pot fi potenţate în prezenţa
blocantele canalelor de calciu.
Creşterea concentraţiilor plasmatice de diltiazem poate fi observată în cazul vârstnicilor şi persoanelor
cu insuficienţă renală sau hepatică. Contraindicaţiile şi precauţiile trebuie urmărite cu atenţie şi o
monitorizare atentă, cu precădere a ritmului cardiac, trebuie realizată la începutul tratamentului.
Tratamentul cu diltiazem poate fi asociat cu modificări de dispoziţie, incluzând depresie.
Recunoaşterea precoce a simptomelor relevante este importantă, mai ales la pacienţii predispuşi. În
astfel de situaţii, trebuie luată în considerare posibilitatea întreruperii administrării medicamentului.
Asemănător altor antagonişti ai canalelor de calciu, diltiazem prezintă un efect inhibitor asupra
motilităţii intestinale. Prin urmare, trebuie utilizat cu precauţie în cazul pacienţilor cu risc de a
dezvolta obstrucţie intestinală. Resturile neabsorbite ale formelor cu eliberare prelungită ale
produsului pot trece în materiile fecale ale pacientului; totuşi, această observaţie nu prezintă
importanţă clinică.
Excipienţi
Medicamentul conține Galben amurg FCF (E 110), Ponceau 4R (E 124), Negru strălucitor (E 151). Pot
provoca reacții alergice.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Administrări concomitente contraindicate
Dantrolen (perfuzie)
La animale, în cazul administrării intravenoase concomitente de verapamil şi dantrolen, s-a observat
cu regularitate fibrilaţie ventriculară letală. Ca urmare, administrarea concomitentă a unui antagonist
de calciu cu dantrolen este posibil periculoasă (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Administrarea concomitentă cu cisapridă, ergotamină, dihidroergotamină şi pimozidă (vezi pct. 4.3
Contraindicaţii).
Administrări concomitente care necesită prudenţă
Beta-blocante
Administrarea clorhidratului de diltiazem concomitent cu propranololul la voluntarii sănătoşi a dus la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale propranololului la toţi subiecţii, iar biodisponibilitatea
propranololului a crescut cu aproximativ 50%. Dacă se iniţiază sau se întrerupe terapia combinată cu
propranolol, atunci trebuie avută în vedere ajustarea dozei de propranolol (vezi pct.4.4).
Prin asociere cu beta-blocante există posibilitatea de apariţie a unor tulburări ale ritmului cardiac
(bradicardie pronunţată, bloc sinusal), tulburări de conducere sinusală şi atrioventriculară şi
insuficienţă cardiacă (efect sinergic). O astfel de asociere trebuie utilizată sub supraveghere clinică şi
cu monitorizare prin ECG, mai ales la începutul tratamentului.
Derivaţi nitraţi
Efect hipotensiv crescut şi senzaţie de leşin (efect vasodilatator suplimentar). La toţi pacienţii trataţi cu
antagonişti ai canalelor de calciu, administrarea de derivaţi nitraţi trebuie realizată doar prin creşterea
treptată a dozelor.
Antagonişti ai receptorilor alfa
Efecte antihipertensive crescute: tratamentul concomitent cu antagonişti ai receptorilor alfa poate
determina apariţia hipotensiunii sau agravarea acesteia. Administrarea concomitentă de diltiazem cu
un antagonist al receptorilor alfa poate fi luată în considerare doar în condițiile unei monitorizări
stricte a tensiunii arteriale.
Antagonişti ai receptorilor H (cimetidină şi ranitidină)
Un studiu la voluntari sănătoşi a demonstrat creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice
maxime de diltiazem (58%) şi a ASC (53%) după o săptămână de tratament cu cimetidină 1200 mg/zi
şi diltiazem 60 mg/zi. Ranitidina induce o creştere mică, nesemnificativă. Pacienţii trataţi cu diltiazem
trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se urmări modificările efectului farmacologic la iniţierea şi
întreruperea tratamentului cu cimetidină. În aceste situaţii, poate fi necesară modificarea dozei de
diltiazem.
Digitalice
Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la iniţierea, ajustarea şi
întreruperea tratamentului cu diltiazem, pentru a evita posibila supra- sau sub-digitalizare.
Amiodaronă
Risc crescut de bradicardie. Asocierea cu diltiazem trebuie efectuată cu precauţie, în special la pacienţi
vârstnici şi atunci când se utilizează doze crescute.
Anestezice
Deprimarea contractilităţii, funcţiei de conducere şi a automatismului cardiac, precum şi vasodilataţia
asociată cu administrarea de anestezice, pot fi accentuate de blocantele canalelor de calciu. Dacă se
foloseşte o terapie asociată, dozele de anestezice şi de blocante de calciu trebuie stabilite gradat, cu
atenţie.
Ciclosporină
La pacienţii cu transplant renal trataţi concomitent cu cele două medicamente, diltiazemul determină
creşterea concentraţiei plasmatice de ciclosporină cu până la 30%. Se recomandă ca doza de
ciclosporină să fie redusă, funcţia renală să fie monitorizată, concentraţia plasmatică de ciclosporină să
fie evaluată, iar doza să fie ajustată pe parcursul tratamentului concomitent şi după întreruperea
acestuia.
Carbamazepină
Administrarea concomitentă de diltiazem şi carbamazepină poate duce la creşterea concentraţiilor
plasmatice ale carbamazepinei şi, consecutiv, la risc toxic. Se recomandă evaluarea concentraţiilor
plasmatice de carbamazepină şi ajustarea dozei, dacă este necesar.
Alte antiaritmice
Având în vedere că diltiazemul are proprietăţi antiaritmice, nu este recomandată prescrierea
concomitentă cu alte medicamente antiaritmice (risc suplimentar de reacţii adverse cardiace). Această
combinaţie trebuie utilizată numai sub monitorizare clinică şi ECG atentă.
Teofilină
Creşterea concentraţiei serice de teofilină.
Litiu
Risc de creştere a neurotoxicității induse de litiu.
Rifampicină
Rifampicina – deoarece poate scădea concentraţia plasmatică a diltiazemului, prin intensificarea
metabolizării sale hepatice; se impun supraveghere medicală şi ajustarea dozei de diltiazem în timpul
asocierii şi după oprirea acesteia.
Administrări concomitente care trebuie luate în considerare
Diltiazemul este metabolizat prin intermediul CYP3A4. Există dovezi ale unei creşteri moderate (mai
puţin de 2 ori) a concentraţiei plasmatice de diltiazem în cazul administrării concomitente cu un
inhibitor puternic al CYP3A4. De asemenea, diltiazemul este un inhibitor izoform al CYP3A4.
Administrarea concomitentă cu alte substraturi ale CYP3A4 poate determina o creştere a concentraţiei
plasmatice a oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent. Administrarea concomitentă de
diltiazem şi un inductor al CYP3A4 poate determina o scădere a concentraţiilor plasmatice de
diltiazem.
Benzodiazepine (midazolam, triazolam)
Diltiazemul determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale midazolam şi triazolam şi determină
prelungirea timpului de înjumătăţire al acestora. Trebuie acordată o atenţie specială la pacienţii care
utilizează diltiazem, în cazul în care se recomandă benzodiazepine cu durată scurtă de acţiune ce se
metabolizează pe calea CYP3A4.
Statine
Diltiazemul este un inhibitor CYP3A4 şi a fost evidenţiat un efect de creştere semnificativă a ASC a
unor statine. La asocierea cu diltiazem poate exista un risc crescut de miopatie şi rabdomioliză ca
urmare a metabolizării statinelor pe calea CYP3A4. Atunci când este posibil, în asociere cu diltiazem
trebuie utilizată o statină ce nu este metabolizată de către CYP3A4 (de exemplu pravastatină), în caz
contrar fiind necesară o monitorizare atentă a apariţiei semnelor şi simptomelor unei potenţiale
toxicităţi cu statine.
Corticosteroizi (metilprednisolon)
Inhibarea metabolismului metilprednisolonului (CYP3A4) şi inhibarea glicoproteinei P: pacientul
trebuie monitorizat la iniţierea tratamentului cu metilprednisolon. Poate fi necesară o ajustare a dozei
de metilprednisolon.
Warfarină
În literatură, au fost raportate interacţiuni între diltiazem şi warfarină.
Informaţii generale care trebuie luate în considerare
Datorită riscului de efecte aditive, se recomandă prudenţă şi stabilire treptată, atentă a dozei în cazul
administrării concomitente cu alte medicamente ce acţionează asupra contractilităţii şi/sau conducerii
cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea diltiazem la pacientele gravide sunt foarte limitate. Cu toate acestea, s-a
demonstrat că diltiazemul are efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la diferite specii de animale
(vezi pct. 5.3). De aceea, diltiazem nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta
fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace.
Alăptarea
Diltiazemul se excretă în cantităţi foarte mici în laptele matern. De aceea, alăptarea trebuie întreruptă
în timpul administrării produsului Diltiazem SR Rompharm 180 mg.
Fertilitatea
În studiile efectuate la animale nu s-a evidenţiat afectarea fertilităţii. La unii pacienţi trataţi cu blocante
ale canalelor de calciu s-au raportat modificări biochimice reversibile la nivelul capului
spermatozoizilor, fapt care poate afecta fecundarea.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Diltiazem SR Rompharm 180 mg are influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Pentru diltiazem s-au raportat reacţii adverse cum ar fi: ameţeli (frecvent), stare de rău general
(frecvent) care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, în diferite proporții,
în funcție de doză și de susceptibilitatea individuală. Prin urmare, pacienții nu trebuie să conducă
vehicule sau să opereze dacă sunt afectați.
4.8 Reacții adverse
Următoarele reacţii adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate în funcţie de
frecvenţă, pe baza datelor provenite din studiile clinice efectuate cu diltiazem, folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente ( ≥ 1/10 ); frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi
< 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare ( < 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă
frecvente frecvente necunoscută
Tulburări Trombocitopenie
hematologice şi
limfatice
Tulburări Nervozitate, Schimbări de
psihice insomnie dispoziţie
(incluzând
depresie)
Tulburări ale Cefalee, Sindrom
sistemului ameţeli extrapiramidal
nervos
Tulburări Bloc Bradicardie Bloc sinusal,
cardiace atrioventricular insuficienţă
(poate fi de cardiacă
gradul unu, doi congestivă
sau trei; poate
apărea blocul
de ramură),
palpitaţii
Tulburări Eritem facial Hipotensiune Vasculită
vasculare arterială (incluzînd
ortostatică vasculită
leucocitoclastică)
Tulburări Constipaţie, Vărsături, Xerostomie Hiperplazie
gastrointestinale dispepsie, diaree gingivală
dureri gastrice,
greaţă
Tulburări Creştere a Hepatită
hepatobiliare valorilor
serice ale
enzimelor
hepatice
(creştere a
valorilor
serice ale
AST, ALT,
LDH, ALP)
Afecţiuni Eritem Urticarie Fotosensibilitate
cutanate şi ale (incluzând
ţesutului keratoză
subcutanat lichenoidă pe
porţiunile de
piele expuse la
soare),
angioedem,
erupţie cutanată
tranzitorie,
eritem polimorf
(incluzând
sindrom Stevens-
Johnson şi
necroliză
epidermică
toxică),
transpiraţie,
dermatită
exfoliativă,
pustuloză
exantematică
generalizată
acută, ocazional
eritem
descuamativ, cu
sau fără febră
Tulburări ale Ginecomastie
aparatului
genital şi
sânului
Tulburări Edem Stare generală
generale şi la periferic de rău
nivelul locului
de administrare
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale:
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Simptome
Experienţa privind supradozajul cu diltiazem administrat pe cale orală este limitată. Voluntarii
sănătoşi au tolerat bine doze orale unice de 300 mg clorhidrat de diltiazem. În cazul supradozajului sau
al răspunsului terapeutic exagerat, pe lângă lavajul gastric trebuie instituite şi măsuri adecvate de
susţinere a funcţiilor vitale.
Efectele clinice ale supradozajului acut pot include hipotensiune arterială marcată care poate conduce
la colaps, bradicardie sinusală cu sau fără disociaţie izoritmică şi tulburări de conducere
atrioventriculară.
Tratament
Tratamentul, efectuat sub supraveghere în spital, va include lavaj gastric, diureză osmotică.
Tulburările de conducere pot fi tratate prin stimulare cardiacă temporară. Tratamente corective
propuse: administrare de atropină, vasopresoare, substanţe inotrope, glucagon şi perfuzie cu gluconat
de calciu.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte cardiace directe, derivaţi
de benzotiazepine, codul ATC: C08DB01.
Se consideră că beneficiile terapeutice ale diltiazemului se datorează capacităţii sale de a inhiba
influxul ionilor de calciu în timpul depolarizării membranei celulare de la nivelul musculaturii
cardiace şi al celei netede vasculare.
Mecanism de acţiune
Deşi nu se cunoaşte cu precizie mecanismul de acţiune antianginos al diltiazemului, se consideră că
acesta se realizează pe următoarele căi:
Angina pectorală prin spasm coronarian: s-a demonstrat că diltiazemul este un dilatator puternic al
arterelor coronariene epicardice şi subendocardice. Inhibă spasmul coronarian spontan sau indus prin
ergonovină.
Angina de efort: s-a demonstrat că diltiazemul creşte toleranţa la efort, probabil datorită capacităţii
sale de a reduce necesarul de oxigen a miocardului. Acest fapt se realizează prin reducerea frecvenţei
cardiace şi a tensiunii arteriale sistemice la efort submaximal şi maximal.
Hipertensiunea arterială: efectul antihipertensiv al diltiazemului se datorează în primul rând relaxării
musculaturii netede vasculare şi diminuării consecutive a rezistenţei vasculare periferice. Gradul
reducerii tensiunii arteriale este dependent de nivelul hipertensiunii arteriale; astfel, la persoanele
hipertensive se produce un efect antihipertensiv, pe când la persoanele normotensive se produce doar o
scădere uşoară a tensiunii arteriale.
Pe modelele experimentale animale, diltiazemul interferă cu influxul intracelular lent (depolarizarea)
de la nivelul ţesuturilor excitabile. Diltiazemul împiedică realizarea legăturii dintre excitaţie şi
contracţie în diferite ţesuturi miocardice, fără a modifica potenţialul de acţiune. Diltiazemul produce
relaxarea musculaturii netede coronariene şi dilatarea arterelor coronare mici şi mari la concentraţii ale
medicamentului cu efect inotrop negativ mic sau absent. Rezultă creşterea fluxului coronarian (la nivel
epicardic şi subendocardic), atât în modelele ischemice, cât şi în cele non-ischemice, cu scăderea
dependentă de doză a tensiunii arteriale sistemice şi a rezistenţei vasculare periferice.
Efecte hemodinamice şi electrofiziologice
Diltiazemul diminuă conducerea sinoatrială şi atrioventriculară în ţesuturile izolate şi are un efect
inotrop negativ asupra preparatelor izolate. La animalele indemne, la doze mari, poate fi observată
prelungirea intervalului AH.
La om, diltiazemul previne spasmul coronarian spontan şi pe cel indus de ergonovină. El determină
scăderea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea uşoară a tensiunii arteriale, iar în cadrul studiilor
privind toleranţa la efort la pacienţii cu boală cardiacă ischemică reduce produsul frecvenţă cardiacă –
tensiune arterială pentru orice tip de efort. Studiile efectuate până în prezent mai ales la pacienţi cu
funcţie ventriculară normală nu au relevat un efect inotrop negativ; debitul cardiac, fracţia de ejecţie şi
presiunea telediastolică la nivelul ventriculului stâng nu au fost afectate. Frecvenţa cardiacă de repaus
este de obicei neinfluenţată sau uşor redusă de către diltiazem.
Diltiazemul administrat intravenos în doze de 20 mg prelungeşte timpul de conducere AH şi
perioadele funcţională şi refractară efectivă ale nodulului AV cu aproximativ 20%. Prelungirea
intervalului AH datorată diltiazemului nu este mai pronunţată la pacienţii cu bloc cardiac de gradul I.
La pacienţii cu sindrom sinusal, diltiazemul prelungeşte în mod semnificativ durata ciclului sinusal (cu
până la 50% în unele cazuri).
Administrarea orală cronică de doze până la 360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi a dus la prelungiri
uşoare ale intervalului PR, dar de obicei în limite fiziologice.
Hipotensiunea arterială ortostatică este rar raportată, şi anume la trecerea bruscă din poziţia declivă în
ortostatism. Efectelor antihipertensive cronice nu li se asociază tahicardia reflexă. Diltiazemul scade
rezistenţa vaculară periferică, creşte debitul cardiac (prin creşterea volumului – bătaie) şi diminuă uşor
sau nu influenţează deloc frecvenţa cardiacă. În timpul efortului fizic dinamic, creşterea tensiunii
diastolice este inhibată, iar tensiunea sistolică maximă posibilă este, de obicei, redusă. Frecvenţa
cardiacă din cadrul efortului fizic maxim nu se modifică sau este uşor redusă. Tratamentul cronic nu
modifică sau creşte concentraţia plasmatică al catecolaminelor. Nu a fost observată intensificarea
activităţii sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
Diltiazemul este bine absorbit din tractul gastrointestinal. Diltiazemul suferă o metabolizare intensă la
primul pasaj hepatic, având o biodisponibilitate absolută (comparativ cu administrarea intravenoasă)
de aproximativ 40%. Dozele orale unice de 30-120 mg clorhidrat de diltiazem realizează concentraţii
plasmatice detectabile în 30-60 minute, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2-3 ore de
la administrare.
Distribuţie
Studiile in vitro au demonstrat că 70-80% din diltiazem s-a legat de proteinele plasmatice. Studii de
legare competitivă de situsuri au mai arătat că legarea nu este afectată de concentraţiile terapeutice de
digoxină, hidroclorotiazidă, fenilbutazonă, propranolol, acid salicilic sau warfarină. Concentraţiile
plasmatice terapeutice minime de diltiazem se situează în intervalul de 50-200 ng/ml.
Metabolizare
Diltiazemul este metabolizat în ficat, prin dezacetilare. Principalul său metabolit activ este dezacetil
diltiazemul. Excreţia se face prin bilă (65%) şi prin urină (35%). O foarte mică parte se excretă
nemodificată prin urină. Profilul farmacocinetic nu este afectat de insuficienţa renală. Totuşi, la
pacientul în vârstă, cu insuficienţă hepatică şi renală valorile concentraţiilor plasmatice sunt mai mari
pentru aceleaşi doze.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după doze unice sau repetate este de aproximativ 3,5
ore.
Există o relaţie semnificativă între cantităţile administrate oral şi valoarea concentraţiei plasmatice. O
creştere a dozei este însoţită de o creştere proporţională a concentraţiei plasmatice, sugerând absenţa
fenomenelor de saturaţie. O administrare constantă are drept consecinţă concentraţii plasmatice relativ
constante.
Mai puţin de 5% din doza de diltiazem administrată se elimină prin urină în formă nemodificată.
Diltiazemul şi metaboliţii săi sunt foarte puţin dializabili.
Consumul de alimente nu influenţează semnificativ parametrii cinetici ai diltiazemului sub forma
farmaceutică cu eliberare prelungită; cu toate acestea, dacă se administrează în timpul mesei, s-a
observat că absorbţia este mai mare în primele câteva ore după administrarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranță
Au fost efectuate studii cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şoareci, şobolani şi
iepuri. Administrarea orală a unor doze de 4-6 ori (în funcţie de specie) mai mari decât doza situată la
limita superioară a intervalului de doze terapeutice utilizate în cadrul studiilor clinice (480 mg pe zi
sau 8 mg/kg şi zi la un pacient cu greutatea de 60 kg) a determinat efecte letale asupra embrionului şi
fetusului. Aceste studii au arătat prezenţa unor anomalii fetale, mai exact la nivelul scheletului. De
asemenea, s-a observat o greutate redusă a fiecărui pui de vârstă mică, o reducere a ratei de
supravieţuire a puilor, precum şi o durată mai mare a travaliului şi o incidenţă crescută a puilor născuţi
morţi.
Studiile privind toxicitatea după administrarea de doze unice şi repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea nu relevă niciun risc special pentru om, suplimentar celor incluse deja la alte puncte
din RCP.
La şobolan, nu au fost observate efecte intrinseci asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Conţinutul capsulei:
Copolimer metacrilat de amoniu (tip A)
Copolimer metacrilat de amoniu (tip B)
Parafină
Talc
Corpul şi capacul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Ponceau 4R (E 124)
Negru strălucitor (E 151)
Albastru brevetat V (E 131)
Galben amurg FCF (E 110)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C în ambalajul original.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din folie de aluminiu/PVC/PVdC a câte 10 capsule cu eliberare prelungită.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
S.C. Rompharm Company S.R.L.
Strada Eroilor nr. 1A, Otopeni, 075100, judeţul Ilfov, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
11681/2019/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Iunie 2013
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Aprilie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2019
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .