Prospect Dilochob 18 micrograme capsule cu pulbere de inhalat
Producator: Zentiva k.s.
Clasa ATC: Alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13788/2021/01-02-03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dilochob 18 micrograme capsule cu pulbere de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine bromură de tiotropiu 21,7 micrograme, echivalent cu tiotropiu 18 micrograme.
Doza eliberată (doza care se eliberează prin piesa bucală a inhalatorului) este de 10 micrograme
tiotropiu.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine 5,5 miligrame lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu pulbere de inhalat
Capsule transparente, incolore, mărimea 3, cu dimensiunea de 16 mm şi cu ,,T10” printat pe capsulă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tiotropiul este indicat ca bronhodilatator în tratamentul de întreţinere pentru ameliorarea simptomelor
la pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPOC).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Medicamentul este destinat a fi utilizat numai prin inhalare.
Doza de bromură de tiotropiu recomandată se administrează prin inhalarea conţinutului unei capsule, o
dată pe zi, zilnic, utilizând dispozitivul de inhalare MRX003-T10 DPI (Dry Powder Inhaler), în acelaşi
moment al zilei.
Nu trebuie depăşită doza recomandată.
Capsulele de bromură de tiotropiu sunt numai pentru inhalare şi nu pentru administrare orală.
Capsula de bromură de tiotropiu nu trebuie înghiţită.
Bromura de tiotropiu trebuie inhalată numai cu ajutorul dispozitivului MRX003-T10 DPI.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii vârstnici
Pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată.
Pacienţii cu insuficienţă renală
Pacienţii cu insuficienţă renală pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată. Pentru
administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei
≤ 50 ml/min) vezi pct 4.4 şi pct. 5.2.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
BPOC
Nu există date relevante referitoare la administrarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
pentru indicaţia formulată la pct 4.1.
Fibroză chistică
Siguranţa şi eficacitatea Dilochob 18 micrograme, capsule cu pulbere de inhalat la copii şi adolescenţi
nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului de către pacient, acesta trebuie instruit de
către medic sau de un alt profesionist în domeniul sănătăţii asupra modului de utilizarea a
inhalatorului.
Instrucţiuni privind manipularea şi administrarea medicamentului
Dispozitivul MRX003-T10 Dry Powder Inhaler este special conceput pentru Dilochob capsule;
pacienţii nu trebuie să îl utilizeze pentru administrarea niciunui alt medicament.
Medicamentul dumneavoastră vine cu Dilochob capsule în ambalaj ce conţine blister şi un inhalator.
Utilizaţi noul inhalator furnizat cu medicamentul dumneavoastră.
Dispozitivul MRX003-T10 Dry Powder Inhaler
include:
1 Capacul de protecţie împotriva prafului
(capac)
2 Piesa bucală
3 Creasta frontală
4 Baza
5 Camera centrală
6 Butonul pentru perforare
7 Orificii de intrare a aerului
Administrarea dozei zilnice complete de medicament necesită 4 pași principali
Pasul 1. Deschiderea inhalatorului:
Se deschide i capacul de protecţie împotriva
prafului (capac) ridicând creasta frontală.
Se trage capacul de protecţie împotriva prafului
(capac) în sus, departe de bază pentru a expune
piesa bucală.
Se deschide piesa bucală trăgând creasta frontală
în sus și departe de bază, astfel încât camera
capsulei să fie afișată
Pasul 2. Introducerea capsulei în inhalator:
În fiecare zi, se separă numai 1 blister din
blisterul principal, rupând de-a lungul liniei
perforate.
Se scoate capsula Dilochob din blister:
Nu se taie folia și nu se folosesc
instrumente ascuțite pentru a scoate
capsula din blister.
Se îndoaie 1 dintre colțurile blisterului cu o
săgeată și se separă straturile de folie de
aluminiu.
Se îndepărtează folia imprimată până când
capsulă devine vizibilă în întregime.
Dacă ați deschis mai mult de 1 blister la
aer, capsula suplimentară nu trebuie
utilizată și trebuie aruncată.
Se așează capsula în camera principală a
inhalatorului.
Se închide piesa bucală ferm pe bază până când
se aude un clic.Se lasă capacul de protecţie
împotriva prafului (capac) deschis.
Pasul 3. Perforarea capsulei:
Se ține inhalatorul cu piesa bucală îndreptată în
sus.
Se apasă butonul de perforare o dată complet
până când se oprește, apoi se eliberează . Acesta
este modul în care se fac găuri în capsulă, astfel
încât să se obțină medicamentul atunci când
inspirați.
Nu se apasă butonul de perforare de mai multe
ori.
Nu se scutură inhalatorul.
Perforarea capsulei poate produce bucăți mici de
capsulă. Unele dintre aceste bucăți mici pot trece
prin ecranul inhalatorului în gură sau gât atunci
când inspirați medicamentul. Asta este normal.
Micile bucăți de capsulă nu trebuie să vă facă
rău.
Pasul 4. Luând doza zilnică completă (2 inhalări din aceeași capsulă):
Expirați complet, golind plămânii de aer.
Important: Nu inspirați în inhalator.
Cu următorul inspir, luați medicamentul:
Țineți capul în poziție verticală în timp
ce priviți drept înainte.
Ridicați inhalatorul către gură în poziție
orizontală. Nu blocați orificiile de admisie
a aerului. Închideți bine buzele în jurul
piesei bucale.
Respirați încet și profund până când
plămânii vă sunt plini cu aer. Veți auzi
și/sau simți capsula vibrând (făcând
zgomot).
Țineți-vă respirația câteva secunde și, în
același timp, se scoate inhalatorul din gură.
Respirați din nou în mod normal.
Pentru a obține doza zilnică completă, trebuie să
expiră complet și pentru a doua oară: Se
plasează inhalatorul în gură înainte de a inspira
din aceeași capsulă.
Important: Nu apăsați din nou butonul de
perforare.
Amintiți-vă: Pentru a obține doza completă de
medicament în fiecare zi, trebuie să respirați de
2 ori din aceeași capsulă. Asigurați-vă că
expirați complet de fiecare dată înainte de a
inspira din inhalator.
Îngrijirea și depozitarea inhalatorului dumneavoastră:
După ce ați luat doza zilnică, se deschide piesa
bucală și se aruncă. capsula uzată fără a o atinge,
în coșul de gunoi.
Se îndepărtează bucățile de capsulă sau
pulberea acumulate în inhalator, fără a o
atinge, întorcându-l cu susul în jos și bateţi
ușor, dar ferm. Apoi închideți piesa bucală
și capacul de protecţie împotriva prafului
(capac) pentru depozitare.
Nu depozitați capsulele (blistere) de Dilochob şi
inhalatorul într-un loc umed. Se păstrează
întotdeauna Dilochob în blistere sigilate.
Curățați inhalatorul o dată pe lună.
Deschideți capacul de protecţie împotriva
prafului (capac) și piesa bucală.
Deschideți baza împingând butonul de
perforare în sus.
Căutați în camera capsulei bucăți de
capsule sau acumulări de pulbere. Dacă
sunt vizibile, eliminaţi-le.
Clătiți inhalatorul cu apă caldă, apăsând
butonul de câteva ori, astfel încât camera
capsulei și acul de perforare să fie sub apa
curentă.
Verificați dacă bucăți din capsule sau
acumulările de pulbere sunt eliminate.
Uscați bine inhalatorul eliminând excesul
de apă pe un prosop din hârtie. Se uscucă
Uscați la aer după aceea, lăsând capacul de
praf, piesa bucală și baza deschise,
întinzându-le complet, astfel încât să se
usuce complet.
Nu folosiți un uscător de păr pentru a vă
usca inhalatorul.
Nu utilizați inhalatorul când este ud. Dacă este
necesar, puteți curața exteriorul piesei bucale cu
o cârpă umedă curată.
Fiecare capsulă Dilochob conține numai o
cantitate mică de pulbere. Aceasta este o doză
completă administrată cu două inspiraţii
succesive.
Nu deschideți capsula sau este posibil să nu
funcționeze.
Capsulele Dilochob conţin numai o cantitate mică de pulbere şi de aceea capsula este umplută doar
parţial.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
atropină sau medicamente înrudite, de exemplu, ipratropiu sau oxitropiu.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Bromura de tiotropiu ca bronhodilatator indicat în tratamentul de întreţinere, cu administrare o dată pe
zi, nu trebuie administrată pentru tratamentul iniţial al episoadelor acute de bronhospasm, de exemplu,
în tratamentul de urgenţă.
După administrarea pulberii de inhalat conţinând bromură de tiotropiu pot să apară reacţii de
hipersensibilitate imediată.
Având în vedere efectele sale anticolinergice, bromura de tiotropiu trebuie utilizată cu precauţie la
pacienţii cu glaucom cu unghi îngust, hipertrofie de prostată sau obstrucţie la nivelul colului vezicii
urinare (vezi pct. 4.8).
Medicamentele administrate inhalator pot determina bronhospasm indus prin inhalare.
Bromura de tiotropiu trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu infarct miocardic recent <6 luni; la
pacienţii cu orice aritmie cardiacă instabilă sau care pune viața în pericol sau aritmie cardiacă care
necesită intervenție sau la pacienţii cu o schimbare în tratamentul medicamentos în ultimul an;
spitalizare pentru o insuficiență cardiacă (clasa NYHA III sau IV), în cursul anului trecut. Acești
pacienți au fost excluși din studiile clinice și aceste condiții pot fi afectate de mecanismul
anticolinergic de acțiune.
Deoarece concentraţia plasmatică creşte odată cu scăderea funcţiei renale, la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată până la severă (clearance al creatininei 50 ml/min) bromura de tiotropiu trebuie
administrată numai dacă beneficiul terapeutic aşteptat depăşeşte riscul potenţial. Nu există experienţă
pe termen lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţii trebuie atenţionaţi să evite pulverizarea medicamentului în ochi. Aceştia trebuie informaţi că
acest lucru poate precipita sau agrava glaucomul cu unghi îngust, poate determina durere sau
disconfort ocular, vedere înceţoşată temporar, halouri vizuale sau imagini colorate asociate cu înroşire
a ochilor, secundară congestiei conjunctivale şi edemului cornean. La apariţia oricărei asocieri ale
acestor simptome oculare, pacienţii trebuie să întrerupă administrarea de bromură de tiotropiu şi să se
adreseze imediat unui medic specialist.
Xerostomia, care a fost observată în cursul tratamentului cu anticolinergice, poate fi asociată în cazul
tratamentului de lungă durată cu carii dentare.
Bromura de tiotropiu nu trebuie utilizată mai frecvent de o dată pe zi (vezi pct. 4.9 ).
Dilochob capsule conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză,
deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament. Excipientul lactoză monohidrat poate să conţină mici cantităţi de proteine din lapte care
pot provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deşi nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, pulberea de inhalat
conţinând bromură de tiotropiu a fost utilizată concomitent cu alte medicamente, fără dovada clinică a
interacţiunilor medicamentoase. Aceste medicamente includ bronhodilalatoare simpatomimetice,
metilxantine şi corticosterioizi administraţi pe cale orală sau inhalatorie, utilizate în general în
tratamentul BPOC.
Nu s-a constatat că utilizarea beta-agoniştilor cu acţiune lungă (BAAL) sau a corticosterioizilor
inhalatori (CSI) influenţează expunerea la tiotropiu.
Administrarea bromurii de tiotropiu concomitent cu alte medicamente conţinând anticolinergice nu a
fost studiată şi, ca urmare, nu este recomandată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există un număr limitat de date privind utilizarea de tiotropiu la femeile gravide. Studiile la animale
nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra toxicităţii funcției de reproducere, la doze
relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite
utilizarea Dilochob în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă bromura de tiotropiu se elimină în laptele uman. Deşi studiile la rozătoare au
demonstrat că bromura de tiotropiu se elimină în lapte numai în cantităţi mici, nu se recomandă
utilizarea Dilochob în timpul alăptării. Bromura de tiotropiu este un compus cu acţiune de lungă
durată. Decizia de a continua/întrerupe tratamentul sau de a continua/întrerupe alăptarea în timpul
administrării Dilochob, trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării sugarului şi beneficiul
administrării Dilochob la femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectul tiotropium asupra fertilităţii. Un studiu non-clinic efectuat cu
tiotropium nu a indicat nicio reacţie adversă referitoare la fertilitate (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Ameţelile, vederea înceţoşată sau cefaleea care pot să apară, pot influenţa capacitatea de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Multe dintre reacţiile adverse enumerate pot fi atribuite efectelor anticolinergice ale tiotropiului.
Listă sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Frecvenţele de apariţie atribuite reacţiilor adverse enumerate mai jos se bazează pe incidenţele primare
ale reacţiilor adverse la medicament (de exemplu, evenimente atribuite tiotropiului) observate în
grupul tratat cu tiotropiu (9647 pacienţi) pe baza datelor colectate din 28 studii clinice controlate cu
placebo, cu o durată de tratament variind de la patru săptămâni până la patru ani.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<
1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate, sisteme, organe Frecvenţă
Convenţia MedDRA privind termenii utilizaţi
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Deshidratare Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Disgeuzie Mai puţin frecvente
Insomnie Rare
Tulburări oculare
Vedere înceţoşată Mai puţin frecvente
Glaucom Rare
Tensiune intraoculară crescută Rare
Tulburări cardiace
Fibrilaţie atrială Mai puţin frecvente
Tahicardie supraventriculară Rare
Tachicardie Rare
Palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Faringită Mai puţin frecvente
Disfonie Mai puţin frecvente
Tuse Mai puţin frecvente
Bronhospasm Rare
Epistaxis Rare
Laringită Rare
Sinuzită Rare
Tulburări gastrointestinale
Xerostomie Frecvente
Boală de reflux gastroesofagian Mai puţin frecvente
Constipaţie Mai puţin frecvente
Candidoză orofaringiană Mai puţin frecvente
Obstrucţie intestinală, incluzând ileus paralitic Rare
Gingivită Rare
Glosită Rare
Disfagie Rare
Stomatită Rare
Greaţă Rare
Carii dentare Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat, tulburări ale
sistemului imunitar
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente
Urticarie Rare
Prurit Rare
Hipersensibilitate (inclusiv reacţii de hipersensibilitate Rare
imediată)
Angioedem Rare
Reacţie anafilactică Cu frecvenţă necunoscută
Infecţii cutanate, ulcere cutanate Cu frecvenţă necunoscută
Xerodermie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Articulaţii inflamate Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie Mai puţin frecvente
Retenţie urinară Mai puţin frecvente
Infecţia tractului urinar Rare
Descrierea reacţiilor adverse selectate
În studii clinice controlate, cele mai frecvent observate reacţii adverse au fost reacţiile adverse de tip
anticolinergic, precum xerostomie, care a apărut la aproximativ 4% dintre pacienţi.
În 28 studii clinice, xerostomia a determinat întreruperea tratamentului la 18 din 9647 pacienţi trataţi
cu tiotropiu (0,2%).
Reacţiile adverse grave atribuite efectelor anticolinergice, includ glaucom, constipaţie şi obstrucţie
intestinală, incluzând ileus paralitic, precum şi retenţie urinară.
Alte grupe speciale de pacienţi
Odată cu înaintarea în vârstă, poate să apară o creştere a incidenţei efectelor anticolinergice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Dozele mari de bromură de tiotropiu pot determina semne şi simptome anticolinergice. Cu toate
acestea, nu au existat reacţii adverse anticolinergice sistemice după inhalarea unei doze unice de până
la 340 micrograme bromură de tiotropiu de către voluntarii sănătoşi. În plus, exceptând xerostomia, la
voluntarii sănătoşi nu s-au observat alte reacţii adverse semnificative în cazul inhalarii de doze de până
la 170 micrograme bromură de tiotropiu o dată pe zi, timp de 7 zile. Într-un studiu cu doze repetate
efectuat la pacienţi cu BPOC trataţi cu o doză maximă zilnică de 43 micrograme bromură de tiotropiu
timp de patru săptămâni, nu s-au observat reacţii adverse semnificative.
Intoxicaţia acută prin ingestia accidentală a capsulelor de bromură de tiotropiu este puţin probabilă,
datorită biodisponibilităţii mici după administrare pe cale orală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor
respiratorii, inhalatorii, anticolinergice, codul ATC: R03BB04.
Mecanism de acţiune
Bromura de tiotropiu este un antagonist specific al receptorilor muscarinici, cu acţiune de lungă
durată, numit adesea în medicina clinică anticolinergic. Prin legarea de receptorii muscarinici din
musculatura netedă de la nivelul bronhiilor, bromura de tiotropiu inhibă efectele colinergice
(bronhoconstrictoare) ale acetilcolinei, eliberată din terminaţiile parasimpatice. Are o afinitate similară
pentru subtipurile de receptori muscarinici M1-M5. La nivelul căilor respiratorii, bromura de tiotropiu
antagonizează competitiv şi reversibil receptorii M3, determinând relaxare musculară. Efectul este
dependent de doză şi durează mai mult de 24 ore. Durata lungă a efectului este probabil datorată
deplasării sale foarte lente de pe receptorii M3, dovedind un timp de înjumătăţire prin disociere
semnificativ mai lung decât al ipratropiului. Fiind un compus cuaternar de amoniu anticolinergic, după
administrare pe cale inhalatorie bromura de tiotropiu are acţiune locală (bronho-)selectivă,
demonstrând un interval terapeutic acceptabil înaintea apariţiei posibilelor efecte anticolinergice
sistemice.
Efecte farmacodinamice
Efectul bronhodilatator este în principal un efect local (la nivelul căilor respiratorii), nu unul sistemic.
Deplasarea de pe receptorii M2 este mai rapidă decât de pe receptorii M3, ceea ce evidenţiază în
studiile funcţionale in vitro selectivitatea (controlată cinetic) de subtip facilitată, mai mare pentru M3
faţă de M2. Potenţa mare şi deplasarea lentă de pe receptori se corelează clinic cu efectul
brohodilatator semnificativ şi de lungă durată la pacienţii cu BPOC.
Electrofiziologie cardiacă
Electrofiziologie: Într-un studiu care a urmărit modificările intervalului QT, efectuat la 53 voluntari
sănătoşi, administrarea de bromură de tiotropiu 18 micrograme, respectiv 54 micrograme (adică de 3
ori doza terapeutică) timp de 12 zile nu a prelungit semnificativ intervalul QT pe ECG.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Programul de dezvoltare clinică a inclus patru studii cu durata de un an şi două studii cu durata de şase
luni, randomizate, dublu-orb, care au inclus 2663 pacienţi (1308 pacienţi trataţi cu bromură de
tiotropiu). Programul de un an a constat în două studii controlate cu placebo şi două studii controlate
cu comparator activ (ipraptropiu). Cele două studii cu durata de şase luni au fost controlate, cu
salmeterol şi placebo. Aceste studii au inclus evaluarea funcţiei pulmonare, dispneei, exacerbărilor şi a
calităţii vieţii, raportată la starea de sănătate.
Funcţie pulmonară
Administrarea de bromură de tiotropiu o dată pe zi, a îmbunătăţit semnificativ funcţia pulmonară
(volum expirator maxim pe secundă-VEMS şi capacitatea vitală maximă-CVM) în decurs de 30
minute după prima doză, îmbunătăţire care s-a menţinut 24 ore. Starea de echilibru farmacodinamic a
fost atinsă după o săptămână, efectul brohodilatator maxim fiind observat în cea de-a treia zi. Bromura
de tiotropiu a îmbunătăţit semnificativ PEFR (debitul expirator maxim) dimineaţa şi seara, determinat
după datele înscrise în fişa zilnică a pacientului. Efectele bronhodilatatoare ale bromurii de tiotropiu s-
au menţinut pe o perioadă de un an de administrare, fără a se evidenţia instalarea toleranţei. Un studiu
clinic randomizat, controlat cu placebo, care a inclus 105 pacienţi cu BPOC, a demonstrat că efectul
bronhodilatator s-a menţinut pe durata intervalului de 24 ore comparativ cu placebo, indiferent dacă
medicamentul a fost administrat dimineaţa sau seara.
Studii clinice (până la 12 luni)
Dispnee, Toleranţă la efort
Bromura de tiotropiu a ameliorat semnificativ dispneea (evaluată utilizând Indicele de evaluare a
dispneei de tranziţie). Această ameliorare s-a menţinut pe durata perioadei de tratament.
Efectul ameliorării dispneei asupra toleranţei la efort a fost investigat în cadrul a două studii
randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la 433 pacienţi cu BPOC moderată până la severă. În
aceste studii, după şase săptămâni de tratament cu Spiriva rezistenţa la efort limitată de simptome în
timpul testelor testelor de efort la 75% din capacitatea de efort maximă a fost ameliorată semnificativ
cu 19,7% (studiul A) şi, respectiv, cu 28,3% (studiul B), comparativ cu placebo.
Calitatea vieţii pacientului raportată la starea de sănătate
Într-un studiu clinic cu durata de 9 luni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus 492
pacienţi, tiotropiu a îmbunătăţit calitatea vieţii raportată la starea de sănătate, evaluată pe baza scorului
total al chestionarului St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Procentul pacienţilor trataţi cu
tiotropiu care au atins un nivel semnificativ de ameliorare a scorului total SGRQ (adică > 4 unităţi) a
fost cu 10,9 mai mare comparativ cu placebo (59,1% dintre pacienţii trataţi cu tiotropiu comparativ cu
48,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (p=0,029). Diferenţa medie între grupuri a fost
de 4,19 unităţi (p=0,001; interval de siguranţă: 1,69 – 6,68). Ameliorarea scorului SGRO a fost de 8,19
unităţi pentru subdomeniul ,,simptome’’, de 3,91 unităţi pentru subdomeniul ,,activitate’’ şi 3,61
unităţi pentru ,,impactul asupra activităţii cotidiene’’. Ameliorarea pentru toate aceste subdomenii
individuale a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Exacerbări ale BPOC
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus 1829 pacienţi cu BPOC
moderat până la sever, bromura de tiotropium a redus semnificativ statistic proporţia pacienţilor care
au manifestat exacerbări ale BPOC (32,2% până la 27,8%) şi a redus semnificativ statistic numărul
cazurilor de exacerbări cu 19% (1,05 până la 0,85 evenimente/pacient şi an de expunere). În plus,
7,0% dintre pacienţii trataţi cu bromură de tiotropiu şi 9,5% dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo au fost spitalizaţi din cauza unei exacerbări a BPOC (p=0,056). Numărul spitalizărilor
datorate BPOC a fost redus cu 30% (0,25 până la 0,18 evenimente/pacient şi an de expunere).
Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu mascarea formei farmaceutice, cu grupuri paralele, cu
durata de 1 an, a comparat efectul a 18 micrograme tiotropiu administrat o dată pe zi cu cel al 50 mg
de salmeterol HFA pMDI administrat de două ori pe zi în incidenţa exacerbărilor severe şi moderate la
7376 pacienţi cu BPOC şi istoric al exacerbărilor în anul precedent.
Tabel 1: Sumarul criteriilor finale de evaluare cu privire la exacerbặri
Criteriu final de evaluare Tiotropium Salmeterol Rată valoarea-p
18 microgram 50 microgram (HFA (95% IÎ)
N = 3,707 pMDI)
N = 3,669
Timp (zile) până la prima 187 145 0,83 <0,001
exacerbare† (0,77 – 0,90)
Timp (zile) până la prima 0,72 <0,001
exacerbare gravă (cu – – (0,61 – 0,85)
spitalizare)§
Pacienţi cu ≥1 exacerbări, 1,277 (34,4) 1,414 (38,5) 0,90 <0,001
n (%)* (0,85 – 0,95)
Pacienţi cu ≥1 exacerbări 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77 <0,001
grave (cu spitalizare), n (0,66 – 0,89)
(%)*
† Timpul (zile) se referă la prima quartilă de pacienţi. Analiza timpului până la eveniment s-a
efectuat folosind modelul Cox de regresie proporţională a hazardului, iar ca şi covariabile de centru şi
de tratament (cumulativ); raportul se referă la rata de hazard/risc.
§ Analiza timpului până la eveniment s-a efectuat folosind modelul Cox de regresie proporţională
a hazardului, iar ca şi covariabile centre şi tratament (cumulativ); raport se referă la raportul de hazard.
Timpul (zile) referitor la prima quartilă de pacienţi nu s-a putut calcula, deoarece proporţia pacienţilor
cu exacerbări grave a fost prea mică.
* Numărul de pacienţi la care s-a produs evenimentul a fost analizat folosind testul stratificat
Cochran-Mantel-Haenszel pe centre cumulative; raportul se referă la raportul de hazard.
Comparativ cu salmeterol, tiotropiu a prelungit timpul până la prima exacerbare (187 zile vs
145 zile), cu o reducere de 17% a riscului (raport hazard 0,83; interval de încredere 95% de la 0,77 la
0,90; P<0,001). De asemenea, Dilochob a prelungit timpul până la prima exacerbare gravă (cu
spitalizare) (raport hazard 0,72; interval de încredere 95% de la 0,61 la 0,85; P<0,001).
Studii de lungă durată (mai lungi de 1 an şi până la 4 ani)
Într-un studiu clinic cu durata de 4 ani, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus 5993
pacienţi randomizaţi (3006 pacienţi la care s-a administrat placebo şi 2987 pacienţi trataţi cu
tiotropiu), îmbunătăţirea valorilor VEMS prin administrarea Spiriva, comparativ cu placebo, s-a
menţinut pe parcursul celor 4 ani. Un procent mai mare de pacienţi nu au ieşit din studiu ≥ 45 luni în
grupul tratat cu tiotropiu, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (63,8% faţă de 55,4%, p
< 0,001). Rata anuală de declin a VEMS comparativ cu placebo a fost similară între pacienţii trataţi cu
tiotropiu şi cei la care s-a administrat placebo. În timpul tratamentului, riscul de deces a fost redus cu
16%. Mortalitatea a fost de 4,79 la 100 pacient/ani expunere în grupul la care s-a administrat placebo
comparativ cu 4,10 la 100 pacient/ani la grupul tratat cu tiotropiu (riscul relativ (tiotropiu/placebo) =
0,84, IÎ 95% = 0,73, 0,97).
Tratamentul cu tiotropiu a redus riscul de insuficienţă respiratorie (aşa precum rezultă din raportările
reacţiilor adverse) cu 19% (2,09 comparativ cu 1,68 cazuri la 100 pacient/ani, riscul relativ
(tiotropiu/placebo) = 0,81, IÎ 95% = 0,65, 0,999).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu tiotropiu la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în BPOC şi fibroză cistică
(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Bromura de tiotropiu este un compus cuaternar de amoniu non-chiral, puţin solubil în apă. Bromura de
tiotropiu se administrează pe cale inhalatorie sub formă de pulbere uscată. În general, în cazul
administrării pe cale inhalatorie, cea mai mare parte a dozei eliberate se depune în tractul
gastrointestinal şi, într-o mai mică măsură, în organul ţintă – plămânul. Multe dintre datele de
farmacocinetică descrise mai jos au fost obţinute la doze mai mari decât cele terapeutice.
Absorbţie
După inhalarea pulberii uscate de către voluntari sănătoşi, biodisponibilitatea absolută, de 19,5%
sugerează faptul că fracţiunea care ajunge în plămân are biodisponibilitate mare. Soluţiile orale de
bromură de tiotropiu au o biodisponibilitate absolută de 2-3%. Concentraţiile plasmatice maxime de
bromură de tiotropiu au fost observate la 5-7 minute după inhalare.
La starea de echilibru, concentrațiile plasmatice maxime de tiotropiu la pacienții cu BPOC au fost de
12,9 pg/ml și au scăzut rapid, după un mod cu multiple compartimente. Concentrațiile plasmatice
minime la starea de echilibru a fost 1.71 pg/ml. Expunerea sistemică după inhalarea de tiotropiu prin
dispozitivul MRX003-T10] DPI a fost similară cu tiotropiul inhalat prin inhalatorul Respimat.
Distribuţie
Tiotropiul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 72% şi prezintă un volum aparent de
distribuţie de 32 l/kg. Nu se cunosc concentraţiile locale în plămân, dar având în vedere calea de
administrare, se aşteaptă concentraţii mult mai mari în plămân. Studiile efectuate la şobolani au arătat
că bromura de tiotropiu nu traversează bariera hematoencefalică într-o proporţie semnificativă.
Metabolizare
Gradul de metabolizare este mic. Acest lucru este dovedit de excreţia prin urină în proporţie de 74%
sub formă de substanţă nemetabolizată, după administrarea intravenoasă a unei doze la voluntari
sănătoşi tineri. Esterul bromurii de tiotropiu este clivat neenzimatic, rezultând un alcool (alcoolul N-
metilscopină) şi un acid (acidul ditienilglicolic), compuşi inactivi pe receptorii muscarinici. Studiile in
vitro pe microzomi hepatici umani şi pe hepatocite umane sugerează că o parte din medicament (<
20% din doza administrată intravenos) este metabolizată prin oxidare dependentă de citocromul P450
(CYP) şi conjugare ulterioară cu glutation într-o varietate de metaboliţi de Fază II.
Studii in vitro pe microzomi hepatici umani demonstrează: calea de metabolizare enzimatică poate fi
inhibată de inhibitorii CYP 2D6 (şi 3A4), chinidină, ketoconazol şi gestoden. Astfel, CYP 2D6 şi 3A4
sunt implicate în calea metabolică care este responsabilă pentru eliminarea unei părţi mai mici din
doză. Chiar în concentraţii mai mari decât cele terapeutice, bromura de tiotropiu nu inhibă CYP 1A1,
1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A din microzomii hepatici umani.
Eliminare
Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al bromurii de tiotropiu variază între 27-45
ore la pacienţii cu BPOC. După administrarea intravenoasă a unei doze la voluntari sănătoşi tineri,
clearance-ul total a fost de 880 ml/min. Tiotropiul administrat intravenos se excretă în special prin
urină sub formă nemodificată (74%). După inhalarea pulberii uscate de către pacienţii cu BPOC la
starea de echilibru, excreţia urinară reprezintă 7% (1,3 μg) din medicamentul nemodificat timp de 24
ore, restul fiind în principal medicament neabsorbit din intestin şi se elimină prin materiile fecale.
Clearance-ul renal al tiotropiului depăşeşte clearance-ul creatininei, indicând secreţia substanţei active
în urină. La pacienţi cu BPOC, după inhalarea de doze repetate o dată pe zi, starea de echilibru
farmacocinetic a fost atinsă după 7 zile, fără acumulări ulterioare.
Linearitate/Non-linearitate
Tiotropiul prezintă o farmacocinetică lineară la doze terapeutice, indiferent de forma farmaceutică
utilizată.
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi vârstnici: Aşa cum este de aşteptat în cazul tuturor medicamentelor cu eliminare predominant
renală, vârsta înaintată a fost asociată cu un clearance renal scăzut al bromurii de tiotropiu (de la 365
ml/min la pacienţii cu BPOC cu vârsta < 65 ani, la 271 ml/min la pacienţii cu BPOC cu vârsta ≥ 65
ani). Aceasta nu a condus la o creştere corespunzătoare a valorilor ASC0-6,ss sau Cmax,ss.
Pacienţi cu insuficienţă renală: După administrarea inhalatorie de tiotropiu o dată pe zi la pacienţi cu
BPOC la starea de echilibru, insuficienţa renală uşoară (ClCR 50-80 ml/min) a determinat creşterea
uşoară a concentraţiilor plasmatice a ASC0-6,ss (creştere cuprinsă între 1,8-30%) şi a valorilor
similare Cmax, ss comparativ cu concentraţiile plasmatice la pacienţii cu funcţie renală normală
(CLCR >80 ml/min).
La pacienţii cu BPOC cu insuficienţă renală moderată până la severă (ClCR < 50 ml/min),
administrarea intravenoasă de tiotropiu a determinat dublarea expunerii totale (creştere cu 82% a
ASC0-4h şi creştere cu 52% a Cmax), prin comparaţie cu pacienţii cu BPOC cu insuficienţă renală
normală, confirmată de concentraţiile plasmatice după inhalarea de pulbere uscată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică să aibă influenţă
relevantă asupra farmacocineticii tiotropiului. Tiotropiul se elimină predominant pe cale renală (74%
la voluntarii sănătoşi tineri) şi prin clivaj simplu neenzimatic al esterilor, rezultând substanţe inactive
din punct de vedere farmacologic.
Sex/Rasă: Pe baza studiilor comparative încrucişate, media concentrațiilor plasmatice maxime de
tiotropiu la 10 minute după administrarea la starea de echilibru a fost cu 20% până la 70% mai mare la
pacienţii japonezi comparativ cu pacienții cu BPOC aparţinând rasei caucaziene după inhalarea de
tiotropiu, dar nu a existat niciun indiciu de mortalitate mai mare sau de risc cardiac la pacienții
japonezi comparativ cu pacienții aparţinând rasei caucaziene. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
suficiente pentru alte etnii sau rase.
Copii şi adolescenţi: Vezi pct. 4.2
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Nu există o relaţie directă între proprietăţile farmacocinetice şi cele farmacodinamice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Multe dintre efectele observate în studiile specifice farmacologice privind evaluarea siguranţei,
toxicităţii cu doze repetate şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere ar putea fi datorate
proprietăţilor anticolinergice ale bromurii de tiotropiu. În mod specific, la animale s-au observat
reducerea consumului de hrană, inhibarea creşterii în greutate, xerostomie şi uscăciune a nasului,
reducerea secreţiei lacrimale şi salivare, midriază şi frecvenţă cardiacă crescută. Alte efecte relevante
observate în cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii după doze repetate au fost: iritaţie uşoară la
nivelul căilor respiratorii la şobolani şi şoareci, manifestată prin rinită şi modificări epiteliale la nivelul
cavităţii nazale şi laringelui, şi prostatită, precum şi depozite proteice şi litiazice la nivelul vezicii
urinare la şobolani.
Efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale pot fi
demonstrate numai la doze toxice materne. Bromura de tiotropiu nu a prezentat efecte teratogene la
şobolani şi iepuri. În cadrul unui studiu extins privind reproducerea şi fertilitatea la şobolan, nu a fost
observat niciun semn/indiciu referitor la orice reacţie adversă asupra fertilităţii sau performanţelor de
împerechere fie a părinţilor trataţi, fie a descendenţilor lor, indiferent de doză.
După o expunere locală sau sistemică de 5 ori mai mare decât expunerea terapeutică, s-au observat
modificări respiratorii (iritaţie) şi urogenitale (prostatită) şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
Studiile privind evaluarea genotoxicităţii sau potenţial carcinogen nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat (care poate conţine cantităţi mici de proteine din lapte)
Învelişul capsulei
Hipromeloză
Cerneala de imprimare
Soluție concentrată de amoniac (E 527)
Alcool butilic
Etanol anhidru (E 1510)
Oxid negru de fer (E 172)
Alcool izopropilic
Hidroxid de potasiu (E 525)
Propilenglicol (E 1520)
Shellac (E 904)
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni
Utilizați capsula imediat după deschiderea blisterului.
Perioada de valabilitate a inhalatorului
Inhalatorul trebuie aruncat cel târziu la 6 luni de la prima utilizare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister perforat detaşabil din OPA-PVC-PET/Al a câte 10 capsule. Blistere sunt furnizate într-o cutie
de carton cu un inhalator MRX003-T10 Dry Powder inhaler.
Compoziția filmului de formare și a materialului de acoperire sunt:
Formarea straturilor de folie inferioară:
Film OPA, film PVC, folie Al
Straturi de folie:
Film PET, folie Al
Dispozitivul MRX003-T10 DPI (Inhalator de pulbere uscată) este un dispozitiv inhalator de doză
unică fabricat din material plastic (acrilonitril butadien stiren [ABS]) şi oţel. Are un corp alb cu buton
roșu.
Mărimea ambalajelor:
Cutie care conține 30 de capsule (3 blistere) și un inhalator MRX003-T10 Dry Powder inhaler
Cutie care conține 60 de capsule (6 blistere) și un inhalator MRX003-T10 Dry Powder inhaler
Cutie care conține 90 de capsule (9 blistere) și un inhalator MRX003-T10 Dry Powder inhaler
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13788/2021/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2022