Prospect DIAZEPAM TERAPIA 10 mg comprimate
Producator: Terapia SA,
Clasa ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8702/2016/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DIAZEPAM TERAPIA 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine diazepam 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 36,00 mg/comprimat, lactoză anhidră 106,60
mg/comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate cu aspect uniform, structură compactă şi omogenă, margini intacte, cu diametrul de 8 mm,
având gravat un şant median pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
1. Anxietate.
2. Insomnie. Benzodiazepinele sunt indicate numai atunci când tulburarea este severă, invalidantă sau supune
pacientul la suferință extremă.
3. În controlul spasmelor musculare, inclusiv cele asociate cu spasticitate cerebrală.
În tratamentul epilepsiei.
4. Ca medicaţie pre-operatorie în intervenţii chirurgicale minore.
5. Tratament simptomatic ȋn sevraj alcoolic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza standard
Pentru un efect optim, doza trebuie individualizată cu atenție. Tratamentul trebuie să înceapă cu cea mai
mică doză eficace adecvată stării clinice.
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil (vezi pct. 4.4), în funcție de indicație, dar nu trebuie
să depășească 4 săptămâni pentru insomnie şi 8 până la 12 săptămâni în cazurile de anxietate, inclusiv
perioada de reducere treptată a dozelor. Extensia tratamentului dincolo de aceste perioade nu trebuie să aibă
loc fără o reevaluare a situaţiei.
Poate fi utilă informarea pacientului la începerea tratamentului că acesta va fi cu durată limitată și să se
explice exact cum dozajul va fi redus progresiv. În plus, este important ca pacientul să fie avertizat de
posibilitatea fenomenelor de rebound, minimizând astfel anxietatea pentru aceste simptome care ar putea să
apară în timp ce medicamentul este întrerupt.
Există indicaţii, în care, fenomenele de întrerupere pot deveni manifeste în intervalul de dozare, în special
atunci când doza este mare, în cazul benzodiazepinelor cu durată scurtă de acțiune. Atunci când sunt utilizate
benzodiazepine cu o durată lungă de acțiune, este important să se avertizeze împotriva schimbării cu
benzodiazepine cu o durată scurtă de acțiune, deoarece pot apare simptome de întrerupere.
Adulţi
Stări de anxietate
Doza uzuală este între 5 mg şi 30 mg pe zi, ȋmpărţită ȋn câteva prize.
Dozele se ajustează în funcție de pacient.
Insomnie asociată cu anxietate
5 până la 15 mg înainte de culcare.
Trebuie utilizată cea mai mică doză care poate controla simptomele.
Tratamentul nu trebuie continuat cu doza maximă mai mult de 4 săptămâni.
Nu se recomandă utilizarea cronică pe termen lung.
Tratamentul trebuie întotdeauna să conţină perioada de reducere treptată a dozelor. Pacienţii care au luat
benzodiazepine pentru un timp prelungit pot necesita o perioadă mai lungă în care dozele sunt reduse. Poate
fi adecvat un ajutor de specialitate.
Afecţiuni asociate cu spasme musculare
Spasme musculare: 5 până la 15 mg pe zi în doze divizate.
Managementul spasticităţii cerebrale: 5 până la 60 mg pe zi, în doze divizate.
Epilepsie: 2 până la 60 mg pe zi, în doze divizate.
Premedicaţie
5 până la 20 mg.
Sevraj alcoolic
5-20 mg, repetate dacă este necesar la 2-4 ore.
Copii
Spasticitatea cerebrală: 2 până la 40 mg pe zi, în doze divizate.
Premedicaţie: 2 până la 10 mg.
Benzodiazepinele nu trebuie administrate la copii, fără o evaluare atentă a indicației.
Durata tratamentului trebuie să fie păstrată la un nivel minim.
Vârstnici
Vârstnici sau pacienţi debili: Dozele nu trebuie să depăşească jumătate din cele recomandate în mod normal.
Aceşti pacienți trebuie verificaţi periodic la începutul tratamentului, în scopul de a minimiza doza şi/sau
frecvenţa de administrare pentru a preveni supradozajul din cauza acumulării.
Insuficiență hepatică şi renală
Utilizarea diazepamului în insuficiența hepatică poate precipita coma, prin urmare, pacienții cu insuficiență
hepatică trebuie să primească o doză redusă. În insuficiența renală severă doza trebuie redusă.
Mod de administrare
Comprimatele de Diazepam Terapia 10 mg sunt pentru administrare orală.
Diazepam Terapia 10 mg comprimate nu poate fi utilizat pentru a administra o doză de 5 mg sau mai mică.
Pentru a administra o doză de 5 mg sau mai mică sunt adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la diazepam, la alte benzodiazepine sau la oricare dintre excipienţii medicamentului
enumeraţi la pct. 6.1.
Miastenia gravis.
Insuficiență pulmonară acută. Depresie respiratorie, insuficiență respiratorie severă acută sau cronică (poate
fi exacerbată insuficiența ventilatorie).
Sindrom de apnee în timpul somnului.
Insuficienţă hepatică gravă.
Stări fobice sau obsesionale.
Psihoze cronice.
Hiperkinezie (pot să apară reacții paradoxale).
Porfirie acută.
Diazepam nu trebuie utilizat ca monoterapie la pacienții cu depresie sau la cei cu anxietate şi depresie
deoarece poate fi precipitată sinuciderea la acești pacienți.
Planificarea unei sarcini (vezi pct 4.6).
Sarcina (cu excepția cazului în care există motive întemeiate – vezi pct 4.6).
4.4 Atenţionari şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea concomitentă cu alcool şi/sau deprimante ale SNC
Trebuie evitată utilizarea concomitentă de diazepam cu alcool și/sau deprimante ale SNC. Astfel de utilizare
concomitentă are potențialul de a crește efectele clinice ale diazepamului, eventual, inclusiv sedare severă,
depresie respiratorie și/sau cardio-vasculară clinic relevantă (vezi pct. 4.5).
Antecedente de abuz de alcool sau de medicamente
Diazepamul trebuie utilizat cu precauție extremă la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau de
medicamente. Diazepamul trebuie evitat la pacienții cu dependență de deprimante ale SNC, inclusiv alcool.
O excepţie de la acesta din urmă este gestionarea reacțiilor acute de întrerupere.
Toleranţă
O scădere a eficacității efectelor hipnotice ale benzodiazepinelor se poate dezvolta după utilizarea repetată de
câteva săptămâni.
Limitele de toleranță la pacienții cu modificări organice cerebrale (în special ateroscleroză) sau cu
insuficiență cardio-respiratorie poate fi foarte largă; trebuie acordată o atenție deosebită în adaptarea dozei la
astfel de pacienți.
Dependenţă
Utilizarea benzodiazepinelor poate duce la dezvoltarea dependenței fizice și psihice faţă de aceste
medicamente.
Riscul de dependență creşte odată cu doza și cu durata tratamentului. Este, de asemenea, mai mare în cazul
pacienților cu antecedente de abuz de alcool sau de medicamente sau la pacienţii cu tulburări de personalitate
marcate. Monitorizarea regulată la aceşti pacienţi este esențială, trebuie evitate prescripţii repetate de rutină
şi tratamentul trebuie întrerupt treptat.
Simptome de întrerupere
Odată ce dependența fizică s-a dezvoltat, întreruperea bruscă a tratamentului va fi însoţită de simptome de
întrerupere. Acestea pot consta în dureri de cap, dureri musculare, anxietate extremă, tensiune, neliniște,
confuzie şi iritabilitate. În cazurile severe pot apărea următoarele simptome: derealizare, depersonalizare,
hiperacuzie, senzație de amorțeală și furnicături la nivelul extremităților, hipersensibilitate la lumină, zgomot
şi contact fizic, halucinaţii sau crize epileptice.
Simptomele de ȋntrerupere apar la tratamentul cu benzodiazepine după doze terapeutice normale administrate
pe perioade scurte de timp.
Insomnie şi anxietate de rebound
Un sindrom tranzitor, în care simptomele care au condus la un tratament cu o benzodiazepină reapar într-o
formă exacerbată, poate să apară la întreruperea tratamentului. Acesta poate fi însoțit de alte reacții, inclusiv
modificări ale dispoziției, anxietate sau tulburări de somn şi stare de nelinişte. Deoarece riscul fenomenelor
de întrerupere/de rebound este mai mare după întreruperea bruscă a tratamentului, se recomandă ca doza să
fie micşorată treptat.
Deoarece întreruperea bruscă a benzodiazepinelor poate duce la convulsii, trebuie acordată o atenție
deosebită la pacienții cu epilepsie, la alţi pacienţi care au avut antecedente de convulsii sau de dependenţă de
alcool sau de medicamente.
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil (vezi pct. 4.2), în funcție de indicație, dar nu trebuie
să depășească 4 săptămâni pentru insomnie şi 8 până la 12 săptămâni în cazurile de anxietate, inclusiv
perioada de reducere treptată a dozelor. Extensia tratamentului dincolo de aceste perioade nu trebuie să aibă
loc fără o reevaluare a situaţiei.
Poate fi utilă informarea pacientului la începerea tratamentului că acesta va fi cu durată limitată și să se
explice exact cum dozajul va fi redus progresiv. În plus, este important ca pacientul să fie avertizat de
posibilitatea fenomenelor de rebound, minimizând astfel anxietatea pentru aceste simptome care ar putea să
apară în timp ce medicamentul este întrerupt.
Există indicaţii în care fenomenele de întrerupere pot deveni manifeste în intervalul de dozare, în special
atunci când doza este mare, în cazul benzodiazepinelor cu durată scurtă de acțiune. Atunci când sunt utilizate
benzodiazepine cu o durată lungă de acțiune, este important să se avertizeze împotriva schimbării cu
benzodiazepine cu o durată scurtă de acțiune, deoarece pot apare simptome de întrerupere.
Amnezie
Trebuie să se țină cont de faptul că benzodiazepinele pot induce amnezie anterogradă. Amnezia anterogradă
poate apărea folosind doze terapeutice, riscul crescând la doze mai mari. Efectele amnezice pot fi asociate cu
un comportament inadecvat. Afecţiunea apare cel mai adesea la câteva ore după ingerarea medicamentului și,
prin urmare, pentru a reduce riscul pacienţii trebuie să se asigure că vor fi în măsură să aibă un somn
neîntrerupt de 7-8 ore (vezi pct. 4.8).
Reacții paradoxale şi psihice
Reacții cum sunt neliniște, agitație, iritabilitate, agresivitate, iluzii, furie, coșmaruri, halucinații, psihoze,
comportament inadecvat și alte reacții adverse comportamentale sunt cunoscute că apar atunci când se
utilizează benzodiazepine. În acest caz, utilizarea medicamentelor trebuie întreruptă. Acestea pot apare mult
mai probabil la copii și la persoanele în vârstă.
Riscul asociat utilizării concomitente a opioidelor
Utilizarea concomitentă a Diazepam Terapia și a opioidelor poate duce la sedare, depresie respiratorie, comă
și deces. Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitentă a medicamentelor sedative, cum sunt
benzodiazepine sau medicamentele asociate, cum este Diazepam Terapia cu opioide, trebuie să fie rezervată
pacienților pentru care nu sunt posibile alternative de tratament. Dacă se ia o decizie cu privire la prescrierea
medicamentului Diazepam Terapia concomitent cu opioide, trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă și
durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil (vezi de asemenea recomandarea generală privind
doza la pct. 4.2).
Pacienții trebuie atent monitorizaţi pentru semne și simptome de depresie respiratorie și sedare. În acest sens,
se recomandă cu insistență informarea pacienților și a persoanelor care îi îngrijesc (acolo unde este cazul) cu
privire la aceste simptome (vezi pct. 4.5).
Grupe speciale de pacienţi
Benzodiazepinele nu trebuie administrate la copii fără o evaluare atentă a necesității tratamentului. Durata
tratamentului trebuie să fie păstrată la un nivel minim. Deoarece nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea
la copii cu vârsta sub 6 luni și adolescenți, diazepamul trebuie utilizat la acest grup de vârstă cu extremă
precauție și numai atunci când alte alternative terapeutice nu sunt disponibile.
La pacienții vârstnici și la cei debili trebuie să se administreze o doză mai mică (vezi pct. 4.2). Datorită
efectului miorelaxant, există riscul de căderi și, prin urmare de fracturi de şold la vârstnici.
O doză mai mică este de asemenea recomandată pentru pacienții cu insuficiență respiratorie cronică, din
cauza riscului de depresie respiratorie.
Benzodiazepinele nu sunt indicate pentru tratarea pacienților cu insuficiență hepatică severă, deoarece
acestea pot precipita encefalopatia. În cazul pacienților cu boală hepatică cronică poate fi necesar ca doza să
fie redusă.
Trebuie respectate măsurile obișnuite la tratarea pacienţilor cu insuficienţă renală. În insuficiența renală,
timpul de înjumătățire al diazepamului este neschimbat, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozelor la
aceşti pacienți.
Sensibilitatea cerebrală este crescută în insuficiență renală severă. Prin urmare, trebuie utilizate doze mai
mici (vezi pct 4.2).
Benzodiazepinele nu sunt recomandate pentru tratamentul primar al bolii psihotice.
Benzodiazepinele nu trebuie utilizate în monoterapie pentru tratamentul depresiei sau anxietății asociate
depresiei (suicidul poate fi precipitat la acești pacienți).
În caz de pierdere sau de deces a unei persoane apropiate, ajustarea psihologică poate fi inhibată de
benzodiazepine.
Alcoolul trebuie evitat în timpul tratamentului cu diazepam (aditiv ȋn deprimarea SNC).
Diazepamul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau de medicamente,
deoarece sunt predispuși la obișnuință și dependență.
Hipoalbuminemia poate predispune pacientul la incidenţă mai mare a efectelor secundare sedative.
Prescrierea diazepamului la pacienţii cu tulburări de personalitate trebuie realizată cu prudență extremă.
Hipnoticele trebuie evitate la vârstnici, care sunt expuşi riscului de a prezenta ataxie și confuzie și astfel
având risc de cădere și leziuni. În cazul în care, pe baza necesității clinice, este luată totuși decizia de
tratament, acesta trebuie inițiat cu o doză mai mică (vezi pct 4.2).
Este necesară prudență atunci când se utilizează diazepam preoperator la copii, deoarece efectele și timpul de
răspuns pot fi nesigure și pot apărea efecte paradoxale.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu este recomandat
Alcoolul
Diazepamul nu trebuie utilizat împreună cu alcool (inhibiție CNS creşterea efectelor sedative: afectarea
capacității de a conduce/a folosi utilaje).
Oxibatul de sodiu
De evitat utilizarea concomitentă (creşterea efectelor oxibatului de sodiu).
Inhibitori de protează HIV
De evitat utilizarea concomitentă (risc crescut de sedare prelungită) – vezi mai jos pentru zidovudină.
De luat în considerare
Interacțiuni farmacodinamice
Dacă diazepamul este utilizat cu alte medicamente care acționează la nivel central, trebuie acordată o atenție
specială farmacologiei medicamentelor, în special pentru cele care pot potența sau pot fi potențate prin
acțiunea diazepam, cum sunt neuroleptice, anxiolitice/sedative, hipnotice, antidepresive, anticonvulsivante,
antihistaminice sedative, antipsihotice, anestezice pentru anestezie generală și analgezice narcotice. O astfel
de utilizare concomitentă poate crește efectele sedative și poate provoca depresia funcțiilor respiratorii și
cardiovasculare. Utilizarea concomitentă de analgezice narcotice poate promova dependența psihică din
cauza creşterii efectelor euforigene.
Medicamente antiepileptice
Studii farmacocinetice privind posibilele interacţiuni ȋntre diazepam și medicamente antiepileptice au arătat
rezultate contradictorii. Au fost raportate depresie și creşterea nivelului medicamentelor, precum și fără
modificări.
Fenobarbital administrat concomitent poate duce la un efect aditiv al SNC. Risc crescut de sedare și
deprimare respiratorie. Fenobarbitalul este un inductor cunoscut al CYP3A4 și crește metabolismul hepatic
pentru diazepam. Efect redus al diazepamului.
O atenție specială trebuie acordată în ajustarea dozei în stadiile inițiale ale tratamentului.
Efectele secundare pot fi mai evidente cu hidantoine sau barbiturice.
S-a raportat că diazepamul este deplasat de pe site-urile de legare de proteine de către valproatul de sodiu
(creșterea concentrațiilor serice: risc crescut de somnolență).
Analgezice narcotice
Creșterea euforiei poate duce la creşterea dependenței psihologice.
Alte medicamente care cresc efectul sedativ al diazepamului
Cisapridă, lofexidină, nabilonă, disulfiram și relaxante musculare – baclofen, tizanidină, suxametoniu și
tubocurarin.
Opioide
Utilizarea concomitentă a medicamentelor sedative, cum sunt benzodiazepine sau medicamente asociate,
cum este Diazepam Terapia cu opioide, crește riscul de sedare, depresie respiratorie, comă și deces datorită
efectului deprimant adițional al SNC. Doza și durata administrării concomitente trebuie limitate (vezi pct.
4.4).
Medicamente care afectează enzimele hepatice (în special ale citocromului P450):
Inhibitorii (de exemplu cimetidină, izoniazidă, eritromicină, omeprazol, esomeprazol) reduc clearance-ul și
pot potența acțiunea benzodiazepinelor.
Itraconazol, ketoconazol, și într-o măsură mai mică fluconazol și voriconazol sunt inhibitori puternici ai
citocromului P450 izoenzima CYP3A4 și pot crește concentrațiile plasmatice ale benzodiazepinelor. Efectele
benzodiazepinelor pot fi crescute și prelungite prin administrarea concomitentă. Poate fi necesară o reducere
a dozei de benzodiazepine.
Rifamicină (rifampicină)
Rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4 și crește substanțial metabolismul hepatic și clearance-ul
de diazepam. Într-un studiu cu subiecți sănătoși administrarea a 600 mg sau 1,2 g pe zi rifampicină timp de 7
zile a dus la creşterea clearance-ului de diazepam de aproximativ patru ori. Administrarea concomitentă cu
rifampicină determină scăderea semnificativă a concentrațiilor de diazepam. Efect redus pentru diazepam.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă de rifampicină și diazepam.
Antihipertensive, vasodilatatoare și diuretice
Creşterea efectului hipotensiv al inhibitorilor ECA, alfa-blocante, antagoniști ai receptorilor angiotensinei-II,
canalelor de calciu, blocante adrenergice, blocante neuronale, beta-blocante, moxonidină, nitrați, hidralazină,
minoxidil, nitroprusiat de sodiu și diuretice. Creşterea efectului sedativ cu alfa-blocante sau moxonidină.
Dopaminergice
Posibil antagonism cu efectul levodopa.
Antiacide
Utilizarea concomitentă poate întârzia absorbția de diazepam.
Medicamente antivirale (atazanavir, ritonavir, delavirdină, efavirenz, indinavir, nelfinavir, saquinavir)
Medicamentele antivirale pot inhiba calea metabolică a CYP3A4 a diazepamului. Risc crescut de sedare și
deprimare respiratorie. Prin urmare, utilizarea concomitentă trebuie evitată.
Zidovudină
Creşterea clearance-ului zidovudinei de către diazepam.
Contraceptive orale
Inhibarea metabolismului oxidativ al diazepam. Efecte crescute de diazepam.
Administrarea concomitentă de diazepam și contraceptive orale combinate se ştie că determină sângerări.
Mecanismul acestei reacții nu este cunoscută. S-au raportat sângerari, dar nu ineficienţa contraceptivelor.
Teofilină
Un mecanism propus este legarea competitivă a teofilinei de receptorii de adenozină din creier.
Contracararea efectelor farmacodinamice ale diazepamului, de exemplu, reducerea efectelor de sedare și
psihomotorii.
Cafeina
Utilizarea concomitentă poate duce la reducerea efectelor de sedare și efectelor anxiolitice ale diazepamului.
Sucul de grapefruit
Inhibarea CYP3A4 poate crește concentrația plasmatică de diazepam (posibil sedare crescută și amnezie).
Cmax este crescută de 1,5 ori și ASC de 3,2 ori. Posibil efect crescut al diazepamului.
Această interacțiune poate avea o semnificație redusă la persoanele sănătoase, dar nu este clar dacă alți
factori, cum sunt vârsta sau ciroza hepatică cresc riscul de reacții adverse la utilizarea concomitentă.
Clozapină
Mecanismul: sinergism farmacodinamic.
Efect: hipotensiune arterială severă, depresie respiratorie, stare de inconștiență și potențial letal de stop
cardiac și/sau respirator. De aceea, nu este recomandată utilizarea concomitentă și trebuie evitată.
Interacțiuni farmacocinetice medicament-medicament
Diazepamul este metabolizat în principal la metaboliții activi farmacologic N-desmetildiazepam, temazepam
și oxazepam. Metabolizarea oxidativă a diazepamului este mediată de izoenzimele CYP3A4 și CYP2C19.
Oxazepamul şi temazepamul sunt conjugate în continuare la acid glucuronic. Inhibitorii de CYP3A4 și/sau
CYP2C19 pot duce la concentrații crescute de diazepam ȋn timp ce medicamentele inductoare enzimatice,
cum sunt rifampicina, Hypericum perforatum și anumite antiepileptice pot avea ca rezultat substanțial
scăderea concentrațiilor plasmatice ale diazepamului.
Carbamazepina
Carbamazepina este un inductor cunoscut al CYP3A4 și crește metabolismul hepatic de diazepam. Acest
lucru poate duce la creşterea de până la trei ori a clearance-ul plasmatic şi la un timp de înjumătățire mai
scurt pentru diazepam. Reducerea efectului diazepamului.
Fenitoina
Fenitoina este un inductor cunoscut al CYP3A4 și crește metabolismul hepatic de diazepam. Reducerea
efectului diazepamului. Metabolismul fenitoinei poate fi mărit sau micșorat sau să rămână neschimbat de
către diazepam într-un mod imprevizibil. Concentrația serică de fenitoină poate fi crescută sau scăzută.
Concentrațiile de fenitoină trebuie monitorizate mai atent atunci când se adaugă sau se întrerupe
administrarea de diazepam.
Azoli (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol)
Creșterea concentrației plasmatice de benzodiazepine, datorită inhibării CYP3A4 și/sau CYP2C19 în calea
metabolică.
Fluconazol: Administrarea concomitentă cu 400 mg fluconazol în prima zi și 200 mg în a doua zi a crescut
ASC de diazepam 5 mg doză unică orală de 2,5 ori și a prelungit timpul de înjumătățire de la 31 de ore la 73
de ore.
Voriconazol: Un studiu cu subiecți sănătoși a constatat că 400 mg de voriconazol de două ori pe zi în prima
zi și 200 mg de două ori pe zi, în a doua zi a crescut ASC diazepam 5 mg doză unică orală de 2,2 ori și a
prelungit timpul de înjumătățire de 31 ore la 61 de ore.
Risc crescut de efecte nedorite și de toxicitate a benzodiazepinelor. Utilizarea concomitentă trebuie evitată
sau doza de diazepam redusă.
Fluvoxamină
Fluvoxamina inhibă atât CYP3A4 cât și CYP2C19 care duce la inhibarea metabolismului oxidativ de
diazepam. Administrarea concomitentă cu fluvoxamina determină creşterea timpului de înjumătățire și
creşterea de aproximativ 190% a concentrațiilor plasmatice (ASC) de diazepam. Somnolență, reducerea
performanțelor psihomotorii și a memoriei. De preferat, se vor utiliza benzodiazepine metabolizate printr-o
cale non-oxidativă.
Corticosteroizi
Utilizarea cronică de corticosteroizi poate determina metabolizarea crescută de diazepam din cauza inducției
izoenzimei citocromului P450 CYP3A4, sau a enzimelor responsabile de glucuronoconjugare. Reducerea
efectului diazepamului.
Cimetidina
Cimetidina inhibă metabolizarea hepatică a diazepamului, reducerea clearance-ul și prelungirea timpului de
înjumătățire. Într-un studiu în care a fost administrată doza de 300 mg cimetidină de patru ori pe zi timp de 2
săptămâni, nivelul plasmatic combinat de diazepam și metabolitul său activ, demetildiazepamul, s-a dovedit
a fi crescut cu 57%, dar timpii de reacție și alte teste motorii și intelectuale au rămas neafectate. Creșterea
acțiunii diazepamului și risc crescut de somnolență. Reducerea dozei de diazepam poate fi necesară.
Omeprazol
Omeprazolul inhibă calea metabolică CYP2C19 pentru diazepam. Omeprazol prelungeste timpul de
înjumătățire prin eliminare de diazepam și crește concentrațiile plasmatice (ASC) de diazepam aproximativ
între 30% – 120%. Efectul se vede la CYP2C19 metabolizatori rapizi, dar nu la metabolizatorii lenţi, cu un
clearance scăzut de diazepam. Acțiune crescută a diazepamului. Reducerea dozei de diazepam poate fi
necesară.
Esomeprazol
Esomeprazol inhibă calea metabolică CYP2C19 pentru diazepam. Administrarea concomitentă cu
esomeprazol determină timp de înjumătățire prelungit și o creștere a concentrațiilor plasmatice (ASC) de
diazepam cu aproximativ 80%. Efect crescut al diazepamului. Reducerea dozei de diazepam poate fi
necesară.
Izoniazida
Izoniazida inhibă calea metabolică CYP2C19 și CYP3A4 pentru diazepam. Administrarea concomitentă cu
izoniazidă 90 mg două ori pe zi timp de 3 zile a dus la un timp de eliminare prelungit pentru diazepam și la o
creştere de 35% a concentrației plasmatice a (ASC) de diazepam. Efect crescut al diazepamului.
Fluoxetina
Fluoxetina inhibă metabolizarea diazepamului prin CYP2C19 și alte căi, determinând concentrații plasmatice
crescute și scăderea clearance-ul pentru diazepam. Efect crescut al diazepamului. Utilizarea concomitentă
trebuie monitorizată îndeaproape.
Disulfiram
Reducerea metabolismului de diazepam duce la prelungirea timpului de înjumătățire și la creşterea
concentrației plasmatice de diazepam. Eliminarea metaboliților N-demetil de diazepam este încetinită, poate
duce la efecte sedative marcate. Risc crescut de inhibare a CNS cum este sedarea.
Cisaprida
Absorbție mai rapidă a diazepamului. Creștere temporară a efectelor sedative ale diazepamului administrat
oral.
Levodopa
Utilizarea concomitentă cu diazepam a dus la efecte reduse de levodopa într-un număr mic de cazuri
raportate.
Ketamina
Datorită proceselor oxidative similare, diazepamul inhibă competitiv metabolismul ketaminei. Premedicaţia
cu diazepam duce la prelungirea timpului de înjumătățire de ketamină, cu creşterea efectelor. Creșterea
sedării.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Studiile cu benzodiazepine la animale au arătat efecte minore asupra fătului în timp ce câteva studii au
raportat tulburări de comportament târzii la puii expuși in utero. Nu se utilizează în timpul sarcinii, mai ales
în primele și ultimele trimestre, cu excepția cazului în care există motive întemeiate.
Utilizarea benzodiazepinelor în primul trimestru ar putea duce la o creștere mică a riscului de malformații
congenitale, în special de cheiloschizis, dar o relație de cauzalitate nu a fost stabilită.
În cazul în care medicamentul este prescris pentru o femeie de vârsta fertilă, ea trebuie să fie avertizată să se
adreseze medicului ei în ceea ce privește întreruperea medicamentului în cazul în care intenționează să
rămână gravidă sau bănuiește că este gravidă.
Sarcina
În cazul în care, din motive medicale întemeiate, medicamentul este administrat în ultima perioadă a sarcinii,
sau în timpul travaliului ȋn doze mari, pot fi aşteptate efecte ale nou-născutului precum hipotermie, hipotonie
(“sindromul copilului flasc”), aritmie cardiacă fetală, supt slab şi depresie respiratorie moderată ca urmare a
acțiunii farmacologice a medicamentului. La nou-născuți trebuie amintit că sistemul de enzime implicate în
metabolizarea medicamentului nu este încă pe deplin dezvoltat (mai ales la copiii prematuri).
Mai mult de atât, copiii născuți din mame care au luat benzodiazepine cronic în timpul ultimelor etape ale
sarcinii pot să dezvolte dependență fizică şi pot avea un risc de a dezvolta simptome de întrerupere în
perioada postnatală.
Alăptare
Benzodiazepinele se găsesc în laptele matern. Rapoartele au demonstrat că raportul concentraţiei
lapte/plasmă variază între 0,2 și 2,7. Prin urmare, există un risc de acumulare la copilul alăptat.
Benzodiazepinele nu trebuie administrate mamelor care alăptează.
Fertilitate
Studiile de fertilitate la animale au evidențiat o scădere a ratei sarcinii şi a redus numărul de pui
supraviețuitori la șobolani, la doze mari. Nu există date la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienții trebuie informați că, la fel ca toate medicamentele de acest tip, Diazepam Terapia 10 mg poate
modifica performanţa pacienţilor privind abilităţile.
Pot să apară afectare funcțională și sedare în dimineața următoare și timp de mai multe zile după tratament.
Sedare, amnezie, tulburări de concentrare şi afectarea funcției musculare pot afecta în mod negativ
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă apare durata insuficientă a somnului, poate fi
crescută probabilitatea de afectare a vigilenţei (vezi pct. 4.5).
Pacienții trebuie sfătuiți în continuare că alcoolul poate intensifica orice afectare și trebuie, prin urmare, să
fie evitat în timpul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt somnolență, aplatizare emoțională, vigilenţă redusă,
confuzie, fatigabilitate, cefalee, ameţeli, slăbiciune musculară, ataxie sau diplopie. Aceste fenomene apar
predominant la începutul tratamentului și de obicei dispar la administrare prelungită.
La pacienții vârstnici poate apare confuzie la doze mari. Există un risc crescut de căderi și fracturi asociate la
pacienții vârstnici care folosesc benzodiazepine.
A fost raportată creşterea salivaţiei și a secreției bronșice, în special la copii.
Amnezie
Amnezia anterogradă poate să apară utilizând doze terapeutice, riscul crescând la doze mai mari. Efectele
amnezice pot fi asociate cu un comportament inadecvat (vezi pct 4.4).
Dependența
Utilizarea cronică (chiar și la doze terapeutice) poate duce la dezvoltarea dependenței fizice și psihice:
întreruperea tratamentului poate duce la fenomene de sevraj sau de rebound (vezi pct 4.4). A fost raportat
abuzul de benzodiazepine.
Frecvențele reacțiilor adverse sunt clasificate în funcție de următoarele:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 și <1>
Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1>
Rare (≥ 1/10000 la <1>
Foarte rare (<1>
Cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate şi sisteme Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice Rare Discrazii sangvine
Foarte rare Leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Anafilaxie
Tulburări psihice Frecvente Confuzie
Rare Reacții paradoxale şi psihice, cum sunt
excitabilitate, neliniște, agitație, iritabilitate,
agresivitate, iluzii, furie, halucinații, psihoze,
amnezie, coşmaruri, tulburări de comportament și
alte reacții adverse comportamentale.a
Aplatizare emoțională, scăderea vigilenței și
depresieb
Tulburări ale sistemului nervous Foarte frecvente Somnolenţă
Frecvente Ataxie, afectarea abilităţilor motorii, tremor
Mai puțin frecvente Amnezie anterogradă c
Dificultăţi de concentrare, tulburări de echilibru,
ameţeli, cefalee, tulburări de vorbire
Rare Inconștiență, insomnie, dizartrie
Tulburări oculare Cu frecvență necunoscută Tulburări reversibile ale vederii: vedere
încețoșată, diplopie, nistagmus
Tulburări acustice şi vestibulare Cu frecvență necunoscută Vertij
Tulburări cardiace Rare Bradicardie, insuficiență cardiacă inclusiv stop
cardiac
Cu frecvență necunoscută Aritmii
Tulburări vasculare Rare Hipotensiune arterială, depresie circulatorie,
sincopă
Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puțin frecvente Depresie respiratorie
mediastinale Rare Stop respirator, secreție bronșică crescută
Cu frecvență necunoscută Apnee
Tulburări gastrointestinale Mai puțin frecvente Tulburări gastrointestinale (greață, vărsături,
constipație, diaree), secreție salivară crescută
Rare Xerostomie, creșterea apetitului alimentar
Tulburări hepatobiliare Rare Icter, modificări ale parametrilor hepatici (creştere
de ALT, AST, fosfatază alcalină)
Afecţiuni cutanate și ale țesutului Mai puțin frecvente Reacții cutanate alergice (prurit, eritem, erupții
subcutanat cutanate)
Tulburări musculo-scheletice și ale Mai puțin frecvente Miastenie
țesutului conjunctiv
Tulburări renale și ale căilor urinare Rare Retenție urinară, incontinență
Tulburări ale aparatului genital și Rare Ginecomastie, impotență, libidou crescut sau
ale sânului redus
Tulburări generale și la nivelul Frecvente Oboseală, simptome de sevraj (anxietate, panică,
locului de administrare palpitații, transpirații, tremor, tulburări
gastrointestinale, iritabilitate, agresivitate,
perturbarea percepției senzoriale, spasme
musculare, stare de rau general, pierderea poftei
de mâncare, psihoză paranoidă, delir și atacuri
epileptice) d
Cu frecvență necunoscută Anafilaxie
Investigaţii diagnostice Foarte rare Creşterea transaminazelor
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii Cu frecvență necunoscută Au fost raportate cazuri de căderi și fracturi la
legate de procedurile utilizate utilizatorii de benzodiazepine. Riscul este crescut
la cei care au luat sedative concomitent (inclusiv
băuturi alcoolice) și la vârstnici.
a Cunoscute că apar atunci când se utilizează benzodiazepine sau medicamente înrudite cu benzodiazepinele.
Aceste reacții pot fi destul de severe. Ele sunt mult mai probabil să apară la copii și persoanele în vârstă.
Diazepamul trebuie întrerupt în cazul în care apar astfel de simptome (vezi pct 4.4).
Consumul cronic (chiar şi la doze terapeutice) poate duce la dezvoltarea dependenței fizice: întreruperea
tratamentului poate duce la fenomene de întrerupere sau de rebound (vezi pct. 4.4).
b Depresia preexistentă poate fi demascată în timpul utilizării benzodiazepinelor.
c Pot apărea utilizând doze terapeutice, riscul crescând la doze mai mari. Efectele amnezice pot fi asociate cu
un comportament inadecvat (vezi pct 4.4).
d Probabilitatea și gradul de severitate al simptomelor de sevraj este dependentă de durata tratamentului,
nivelul dozei și gradul de dependență.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Simptomele de supradozaj cu diazepam sunt în principal intensificarea efectelor terapeutice (ataxie,
somnolenţă, dizartrie, sedare, slăbiciune musculară, somn profund, hipotensiune arterială, bradicardie,
nistagmus) sau excitaţie paroxistică. În cele mai multe cazuri este necesară numai observarea funcțiilor
vitale.
Supradozajul extrem poate duce la comă, areflexie, depresie cardio-respiratorie si apnee, care necesită
tratament adecvat (ventilație, suport cardiovascular). Efectele deprimante respiratorii ale benzodiazepinelor
sunt mai grave la pacienţii cu boală obstructivă cronică severă a căilor respiratorii. Efecte grave de
supradozaj includ, de asemenea rabdomioliză și hipotermie.
Tratament
Monitorizarea semnelor vitale ale pacientului și instituirea de măsuri de susținere, după cum indică starea
clinică a pacientului. În special, pacienţii pot necesita tratament simptomatic pentru efecte cardio-respiratorii
sau efecte asupra sistemului nervos central.
Se consideră analiza gazelor sanguine arteriale la pacienţii care au un nivel redus de conştienţă (GCS <8;
AVPU scară P sau U) sau saturații reduse de oxigen pe puls oximetrie.
Absorbția suplimentară trebuie prevenită folosind o metodă adecvată de exemplu, tratament în decurs de 1-2
ore, cu cărbune activat (50 g pentru un adult, 1g/kg pentru un copil) la adulți care au luat mai mult de 100 mg
sau de copii care au luat mai mult de 1 mg/kg într-o oră, cu condiția ca aceştia să nu fie prea somnolenţi.
Dacă se utilizează cărbune activat protecția căilor respiratorii este imperativă pentru pacienţii somnolenţi. În
cazul ingestiei mixte poate fi luat în considerare lavajul gastric, însă nu ca o măsură de rutină.
Hipotensiunea arterială va fi corectată prin ridicarea picioarelor și prin administrarea adecvată de fluide. În
cazul în care hipotensiunea arterială este determinată în principal de scăderea rezistenței vasculare sistemice,
pot fi benefice medicamente cu activitate alfa-adrenergică, cum sunt noradrenalina sau dopamina ȋn doze
mari (10-30 micrograme/kg/min). Doza de inotrope trebuie ajustată în funcţie de tensiunea arterială.
Dacă hipotensiunea arterială severă persistă în ciuda măsurilor de mai sus, trebuie luată în considerare
monitorizarea presiunii venoase centrale.
Sunt indicate măsuri suportive în funcție de starea clinică a pacientului.
Benzodiazepinele nu sunt eliminate în mod semnificativ din organism prin dializă.
Dacă depresia SNC este severă se ia în considerare utilizarea de flumazenil, un antagonist benzodiazepinic.
Flumazenil nu este recomandat ca un test de diagnostic de rutină la pacienții cu nivel redus de conştienţă.
Acesta trebuie administrat numai în condiții monitorizate atent. Acesta poate fi utilizat uneori ca o alternativă
la ventilație la copiii care sunt conştienţi, sau la pacienții cu BPOC, pentru a evita necesitatea de ventilare.
Nu este necesar sau oportun în cazuri de otrăvire pentru a inversa pe deplin efectul benzodiazepinelor.
Acesta are un timp de înjumătățire scurt (aproximativ o oră), prin urmare, pacienţii la care este administrat
flumazenil vor necesita monitorizare pentru efectele sale cunoscute. Flumazenil este contraindicat atunci
când pacienţii au ingerat mai multe medicamente. Trebuie utilizat cu precauție extremă în prezența
medicamentelor care reduc pragul convulsivant (de exemplu, antidepresive triciclice). Trebuie consultate
informațiile de prescriere pentru flumazenil pentru informații suplimentare cu privire la utilizarea corectă a
acestui medicament.
Aceasta se datorează faptului că benzodiazepinele pot suprima convulsiile induse prin al doilea medicament;
antagonismul prin flumazenil poate dezvălui status epilepticus sever, care este foarte dificil de controlat.
Contraindicații la utilizarea de flumazenil includ caracteristici sugestive a unei ingestii de antidepresive
triciclice, inclusiv QRS largi, midriază. Utilizarea la pacienți după stop cardiac, de asemenea contraindicat.
Trebuie să fie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de convulsii, traumatism cranian sau utilizare
cronică de benzodiazepine.
Ocazional ventilaţia artificială poate fi necesară, dar în general, doar câteva probleme sunt întâlnite, deși
schimbările de comportament sunt probabile la copii.
Efectele supradozajului sunt mai severe atunci când diazepamul este luat cu medicamente cu acțiune la nivel
central, în special alcool, și în lipsa unor măsuri de susținere, se poate dovedi fatal.
Dacă se produce excitație, barbituricele nu trebuie utilizate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: anxiolitice, benzodiazepine şi derivaţi.
Cod ATC: N05B A01
Diazepamul este folosit ca anxiolitic şi sedativ. În plus are proprietăţi miorelaxante şi anticonvulsivante. Are
o activitate autonomă redusă.
Efectele anxiolitic, sedativ și anticonvulsivant implică mecanismele GABA-ergice din sistemul nervos
central.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Diazepamul se absoarbe rapid şi complet din tractul gastrointestinal, concentrațiile plasmatice maxime apar
la 30-90 minute de la administrarea orală.
Distribuţie
Diazepamul şi metaboliţii săi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (98%). Diazepam și
metaboliții săi traversează barierele hemato-encefalică și placentară și sunt, de asemenea, găsiţi în laptele
matern în concentrații de aproximativ o zecime din cele din plasma maternă (vezi pct. 4.6). Volumul aparent
de distribuție este de 1-2 l / kg.
Metabolizare
Diazepamul este metabolizat în principal la metaboliți activi farmacologici, cum sunt N-desmetilldiazepam,
temazepam şi oxazepam.
Metabolizarea oxidativă a diazepamului este mediată de izoenzimele CYP3A4 și CYP2C19. Oxazepamul și
temazepamul sunt conjugaţi în continuare la acid glucuronic.
Eliminare
Declinul din profilul concentrație plasmatică-timp din plasmă după administrarea orală este bifazic, o fază
inițială de distribuție rapidă şi extensivă urmată de o fază de eliminare terminală prelungită (timp de
înjumătățire de până la 48 de ore). Timpul terminal de înjumătățire prin eliminare a metabolitului activ N-
desmetildiazepam este de până la 100 de ore. Diazepamul și metaboliții săi sunt excretați în principal în
urină, în principal în formele lor conjugate. Clearance-ul de diazepam este de 20 – 30ml/min.
Metabolitul poate să ajungă la starea de echilibru în timp de două săptămâni.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Timpul de înjumătățire prin eliminare poate fi prelungit la nou-născuti, la vârstnici și la pacienții cu boli
hepatice. În insuficiența renală, timpul de înjumătățire al diazepamului este neschimbat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogenitate
Potențialul carcinogen al diazepamului cu administrare orală a fost studiat la mai multe specii de
rozătoare. O creștere a incidenței tumorilor hepatocelulare a avut loc la şoareci masculi. Nu a fost
observată nici o creștere semnificativă a incidenței tumorilor la femelele de șoarece, șobolani,
hamsteri sau gerbili.
Mutagenicitate
Un număr de studii au furnizat dovezi slabe ale unui potențial mutagen la concentrații ridicate, care
sunt, totuși, mult peste dozele terapeutice la om.
Afectarea fertilităţii
Studiile de reproducere la șobolani au arătat scăderi ale numărului de sarcini și a numărului de
pui supraviețuitori după administrarea de doze orale de 100 mg/kg/zi, înainte și în timpul
împerecherii, în întreaga gestație și în alăptare.
Teratogenicitate
Diazepamul s-a dovedit teratogen la şoareci, la doze de 45-50 mg/kg, 100mg/kg şi 140 mg/kg/zi precum
și la hamsteri la 280 mg / kg. În schimb, acest medicament s-a dovedit teratogen la doze de 80 și 300
mg/kg/zi la șobolan și la 20 și 50 mg/kg/zi la iepuri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA,
Str. Fabricii nr.124, Cluj-Napoca, Romania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8702/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2018