Prospect Depakine 200 mg comprimate gastrorezistente
Producator: Sanofi Romania SRL
Clasa ATC: antiepileptice, derivaţi de acizi graşi, acid valproic şi săruri, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11542/2019/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite
identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor
adverse.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Depakine 200 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine valproat de sodiu 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat gastrorezistent conține sodiu 27,68 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent
Comprimate filmate de culoare albă, cu nucleu de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul epilepsiei, în monoterapie sau în asociere cu alt tratament antiepileptic:
- crize epileptice generalizate clonice, tonice, tonico-clonice, absenţe, mioclonice, atonice şi
sindrom Lennox-Gastaut;
- crize epileptice parţiale cu sau fără generalizare secundară.
Tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară, atunci când tratamentul cu litiu
este contraindicat sau nu este tolerat. Continuarea tratamentului după episodul maniacal poate fi luată
în considerare la pacienţii care au răspuns la tratamentul cu valproat în episodul maniacal acut.
4.2 Doze şi mod de administrare
Depakine 200 mg nu se administrează la copii sub 6 ani, din cauza riscului legat de forma farmaceutică
(risc de accidente la deglutiţie).
Doze
Doza zilnică medie:
- copii cu vârsta de minim 6 ani: 30 mg/kg/zi (se recomandă utilizarea formei farmaceutice
Depakine 200 mg);
- adolescenţi şi adulţi: 20-30 mg/kg/zi (se recomandă utilizarea formei farmaceutice Depakine
Chrono comprimate cu eliberare prelungită).
Începerea tratamentului cu Depakine 200 mg
La pacienţii care au utilizat în prealabil alte medicamente antiepileptice, introducerea valproatului de
sodiu trebuie să se facă progresiv, astfel încât doza optimă să fie atinsă în aproximativ două săptămâni.
Ulterior, doza medicamentului administrat anterior se poate micşora treptat, în funcţie de controlul
obţinut asupra afecţiunii.
La pacienţii care nu au utilizat alte medicamente antiepileptice, este preferabil ca tratamentul să se
înceapă cu o doză mică, iar creşterea să se facă treptat, la intervale de 2-3 zile, astfel încât doza optimă
să fie atinsă în aproximativ o săptămână.
Atunci când este necesar, asocierea altor medicamente antiepileptice trebuie să se facă progresiv (vezi
pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi:
Dintre formele farmaceutice cu administrare orală, pentru administrare la copii cu vârsta sub 11 ani
este mai adecvată forma de sirop.
Episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară:
La adulţi:
Doza zilnică trebuie stabilită şi controlată de către medicul curant pentru fiecare pacient în parte.
Doza zilnică iniţială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, administrarea unei doze
iniţiale de 20 mg valproat/kg a demonstrat, de asemenea, un profil de siguranţă acceptabil. Formele
farmaceutice cu eliberare prelungită pot fi administrate o dată sau de două ori pe zi. Doza trebuie
crescută cât mai repede posibil, pentru a se atinge doza minimă eficace care determină efectul clinic
dorit. Pentru a stabili doza minimă eficace pentru fiecare pacient în mod individual, doza zilnică
trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.
Doza medie zilnică este cuprinsă, în general, între 1000 mg şi 2000 mg valproat. Pacienţii la care se
administrează doze zilnice mai mari de 45 mg/kg/zi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară trebuie adaptată
individual, utilizând doza minimă eficace.
Copii şi adolescenţi:
Eficacitatea Depakine 200 mg la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, pentru tratamentul
episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară, nu a fost stabilită. Pentru informații privind
siguranța la copii și adolescenți vezi pct. 4.8.
Copii de sex feminin, adolescente și femei cu potenţial fertil
Administrarea Depakine trebuie iniţiată şi supravegheată de către un medic specialist cu experienţă în
tratamentul epilepsiei sau al tulburării bipolare. Valproatul nu trebuie utilizat la copii de sex feminin,
adolescente și la femei cu potențial fertil, cu excepția cazului în care alte tratamente nu sunt eficace
sau nu sunt tolerate.
Valproatul este prescris și eliberat din farmacie conform cu Programul de Prevenire a Sarcinii pentru
valproat (pct. 4.3 și 4.4).
Beneficiul şi riscul trebuie atent reevaluate cu ocazia revizuirilor periodice ale tratamentului.
Este de preferat ca valproatul să fie prescris în monoterapie şi în doza minimă eficace, iar, dacă este
posibil, într-o formă farmaceutică cu eliberare prelungită. Doza zilnică trebuie administrată divizat, în
cel puţin două prize (vezi pct. 4.6).
Pacienți de sex masculin
Se recomandă ca administrarea Depakine 200 mg să fie inițiată și supravegheată de către un
medic specialist cu experiență în tratamentul epilepsiei sau tulburării bipolare (vezi pct. 4.4 și
4.6).
La pacienții cu insuficiență renală
Poate fi necesară scăderea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau creșterea dozei la pacienții
cărora li se efectuează hemodializă. Valproatul de sodiu este dializabil (vezi pct. 4.9). Doza trebuie
modificată în funcție de monitorizarea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Medicamentul se administrează pe cale orală.
Doza zilnică trebuie divizată în 2 sau 3 prize, administrate, de preferinţă, în timpul meselor.
4.3 Contraindicaţii
Depakine este contraindicat în următoarele situații:
Tratamentul epilepsiei
• în sarcină, doar dacă nu există o alternativă adecvată de tratament (vezi pct. 4.4 și 4.6).
• la femeile cu potențial fertil, dacă nu sunt respectate condițiile Programului de Prevenire a
Sarcinii (vezi pct. 4.4 și 4.6).
Tratamentul tulburării bipolare
• în sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).
• la femeile cu potențial fertil, dacă nu sunt respectate condițiile Programului de Prevenire a
Sarcinii (vezi pct. 4.4 și 4.6).
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Hepatită acută sau cronică
• Pacienţi cu antecedente personale sau heredocolaterale de hepatită severă, în special de hepatită de
etiologie medicamentoasă
• Porfirie hepatică
• Pacienţi diagnosticaţi cu tulburări mitocondriale cauzate de mutaţii la nivelul genei nucleare
care codifică enzima mitocondrială polimerază γ (POLG), de exemplu pacienţi cu sindrom
Alpers-Huttenlocher, precum şi la copiii cu vârsta sub doi ani suspectaţi a avea o tulburare
asociată POLG (vezi pct. 4.4)
• Pacienţi diagnosticaţi cu tulburări ale ciclului ureei (vezi pct. 4.4)
• Pacienți cu deficiență sistemică primară necorectată de carnitină (vezi pct. 4.4 Pacienții cu risc de
hipocarnitinemie).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Programul de Prevenire a Sarcinii
Medicamentul valproat are un potențial teratogen ridicat, iar copiii expuși in utero la valproat au un
risc crescut de apariție a malformațiilor congenitale și a tulburărilor de dezvoltare neurologică (vezi
pct. 4.6).
Depakine este contraindicat în următoarele situații:
Tratamentul epilepsiei
• în sarcină, cu excepția cazului în care nu există o alternativă adecvată de tratament (vezi pct.
4.3 și 4.6).
• la femeile cu potențial fertil, dacă nu sunt respectate condițiile Programului de Prevenire a
Sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.6).
Tratamentul tulburării bipolare
• în sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.6).
• la femeile cu potențial fertil, dacă nu sunt respectate condițiile Programului de Prevenire a
Sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.6).
Condițiile Programului de Prevenire a Sarcinii:
Medicul prescriptor trebuie să se asigure că
• În fiecare caz în parte sunt analizate circumstanțele individuale, invitând pacienta să participe
la discuție pentru a-și garanta angajamentul, sunt discutate opțiunile de tratament, iar pacienta
înțelege riscurile și măsurile care trebuie luate pentru a reduce la minimum aceste riscuri.
• potențialul de apariție a unei sarcini este evaluat pentru toate pacientele.
• pacienta a înțeles și a luat la cunoștință riscul de apariție a malformațiilor congenitale și a
tulburărilor de dezvoltare neurologică, inclusiv însemnătatea acestor riscuri pentru copiii expuși la
valproat in utero.
• pacienta înțelege necesitatea de a efectua un test de sarcină înainte de inițierea tratamentului,
precum și în timpul acestuia, de câte ori este nevoie.
• pacienta este sfătuită în ceea ce privește contracepția și este capabilă să se conformeze necesității
de a utiliza mijloace eficace de contracepție (pentru mai multe detalii vă rugăm să citiți subpct.
Contracepția al acestui avertisment încadrat în chenar), fără întrerupere pe întreaga durată a
tratamentului cu valproat.
• pacienta înțelege necesitatea reevaluării periodice a tratamentului (cel puțin anual) de către un
medic cu experiență în abordarea terapeutică a epilepsiei sau a tulburării bipolare.
• pacienta înțelege necesitatea de a se adresa medicului imediat ce intenționează să rămână gravidă,
pentru a se asigura faptul că are loc o discuție în timp util și se va schimba tratamentul cu unul
alternativ, înainte de concepție și înainte de a renunța la contracepție.
• pacienta înțelege necesitatea de se adresa imediat medicului său în caz de sarcină.
• pacienta a primit ghidul pacientei
• pacienta a confirmat că a înțeles riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea valproatului
(Formularul anual de luare la cunoștință a riscurilor).
Aceste condiții sunt valabile și în cazul femeilor care nu sunt active din punct de vedere sexual la
momentul respectiv, cu excepția situației în care medicul prescriptor consideră că sunt argumente
ferme care să indice că nu există un risc de apariție a sarcinii.
Copii de sex feminin și adolescente
• Medicii prescriptori trebuie să se asigure că părinții/tutorii copiilor de sex feminin și
adolescentelor înțeleg că trebuie să se adreseze medicului specialist imediat ce apare menarha la
copiii de sex feminin și adolescentele care utilizează valproat.
• Medicul prescriptor trebuie să se asigure că părinților/tutorilor copiilor de sex feminin și
adolescentelor care au avut menarhă le sunt furnizate informații complete despre riscurile de
apariție a malformațiilor congenitale și tulburărilor de dezvoltare neurologică, inclusiv
însemnătatea acestor riscuri pentru copiii expuși la valproat in utero.
• La pacientele care au avut menarhă, medicul prescriptor trebuie să reevalueze anual necesitatea
tratamentului cu valproat și să ia în considerare opțiuni alternative de tratament. Dacă tratamentul
cu valproat este singurul potrivit, este necesară o discuție despre necesitatea de a utiliza metode
eficace de contracepție și despre toate celelalte condiții ale Programului de Prevenire a Sarcinii.
Medicul specialist trebuie să depună toate eforturile pentru a găsi o alternativă de tratament pentru
copiii de sex feminin și adolescente, până ca acestea să ajungă la vârsta adultă.
Test de sarcină
Înainte de inițierea tratamentului cu valproat trebuie exclusă o sarcină. Tratamentul cu valproat nu
trebuie inițiat la femeile cu potențial fertil care nu au un rezultat negativ la testul de sarcină (testul de
sarcină din plasmă), confirmat de către un specialist din domeniul sănătății, pentru a elimina
posibilitatea utilizării accidentale în sarcină.
Contracepție
Femeile cu potențial fertil cărora li se prescrie tratament cu valproat trebuie să utilizeze metode
eficace de contracepție, fără întrerupere pe întreaga durată a tratamentului cu valproat. Acestor
paciente trebuie să li se furnizeze informații complete în ceea ce privește prevenirea sarcinii și trebuie
să fie îndrumate către medicul specialist pentru sfaturi legate de contracepție, dacă nu utilizează
metode de contracepție eficace. Trebuie utilizată cel puțin o metodă eficace de contracepție (de
preferat o metodă independentă de utilizator, cum este un dispozitiv intrauterin sau un implant) sau
două metode complementare de contracepție, dintre care o metodă tip barieră. În fiecare caz în parte
trebuie analizate circumstanțele individuale, atunci când se alege metoda contraceptivă, invitând
pacienta să participe la discuție, pentru a-și garanta angajamentul și complianța la metoda
contraceptivă aleasă. Chiar dacă este amenoreică, pacienta trebuie să respecte toate recomandările
legate de contracepția eficace.
Medicamente care conţin estrogeni
Utilizarea simultană a medicamentelor care conţin estrogeni, inclusiv a contraceptivelor care conţin
estrogeni, este posibil să determine scăderea eficacităţii valproatului (vezi pct. 4.5). Medicii
prescriptori trebuie să monitorizeze răspunsul clinic (controlul convulsiilor sau controlul dispoziţiei)
atunci când iniţiază sau întrerup tratamentul cu medicamente care conţin estrogeni.
Pe de altă parte, valproatul nu reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale.
Reevaluările anuale ale tratamentului realizate de către medicul specialist
Medicul specialist trebuie să reevalueze cel puțin anual dacă tratamentul cu valproat este cel mai
potrivit pentru pacientă. Medicul specialist trebuie să discute despre Formularul anual de luare la
cunoștință a riscurilor, atât la inițierea tratamentului, cât și cu ocazia fiecărei reevaluări anuale și să se
asigure că pacienta a înțeles conținutul său.
Planificarea sarcinilor
În ceea ce privește indicația de tratament pentru epilepsie, dacă o femeie intenționează să rămână
gravidă, tratamentul cu valproat trebuie reevaluat de către un medic specialist cu experiență în
tratamentul epilepsiei, care să ia în considerare alte alternative de tratament. Trebuie depuse toate
eforturile pentru ca, înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției, să fie schimbat
tratamentul cu o alternativă adecvată (vezi pct. 4.6). Dacă nu este posibilă schimbarea tratamentului,
pacienta trebuie consiliată în ceea ce privește riscurile tratamentului cu valproat pentru făt, pentru a o
ajuta să ia o decizie informată legată de planificarea familială.
În ceea ce privește indicațiile de tratament pentru tulburarea bipolară, dacă o femeie intenționează să
rămână gravidă trebuie să se adreseze unui medic specialist cu experiență în tratamentul tulburării
bipolare, iar tratamentul cu valproat trebuie întrerupt și, dacă este necesar, schimbat cu un alt
tratament înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției.
În caz de sarcină
Dacă o femeie care utilizează valproat rămâne gravidă, trebuie să se adreseze imediat unui medic
specialist pentru reevaluarea tratamentului cu valproat și luarea în considerare a unor alternative de
tratament. Pacientele a căror sarcină a fost expusă la valproat și partenerii lor trebuie trimiși la un
medic specialist în genetică medicală pentru evaluare și consiliere în ceea ce privește sarcina expusă
(vezi pct. 4.6).
Farmacistul trebuie să se asigure că
• cardul pentru pacientă este furnizat de fiecare dată când este eliberată rețeta de valproat și că
pacientele înțeleg conținutul acestui card.
• pacientele sunt sfătuite să nu oprească tratamentul cu valproat și să se adreseze imediat unui
medic specialist în caz de sarcină planificată sau suspectată.
Materiale educaționale
Pentru a veni în ajutorul profesioniștilor din domeniul sănătății și pacientelor astfel încât să fie evitată
expunerea la valproat în timpul sarcinii, deținătorul autorizației de punere pe piață furnizează
materiale educaționale pentru a accentua avertismentele și pentru a oferi îndrumare cu privire la
utilizarea tratamentului cu valproat de către femeile cu potențial fertil și detaliile Programului de
Prevenire a Sarcinii. Tuturor femeilor cu potențial fertil care utilizează valproat trebuie să li se ofere
ghidul pentru pacientă și cardul pentru pacientă.
În momentul inițierii tratamentului și cu ocazia fiecărei reevaluări anuale a tratamentului cu valproat
realizată de către un medic specialist trebuie utilizat un Formular anual de luare la cunoștință a
riscurilor.
Utilizarea la pacienții de sex masculin
Un studiu observațional retrospectiv sugerează un risc crescut de apariție a tulburărilor de
neurodezvoltare (TND) la copiii concepuți de bărbați care urmau tratament cu medicamente
care conțin valproat în cele trei luni dinaintea momentului concepției, comparativ cu cei
concepuți de bărbați tratați cu lamotrigină sau levetiracetam (vezi pct. 4.6).
Ca măsură de precauție, medicii prescriptori trebuie să informeze pacienții de sex masculin cu
privire la acest risc potențial (vezi pct. 4.6) și să discute despre necesitatea de a lua în
considerare mijloace eficiente de contracepție, inclusiv pentru partenerele acestora, în timp ce
utilizează medicamente care conțin valproat și timp de cel puțin 3 luni după întreruperea
tratamentului. Pacienții de sex masculin nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului și
timp de cel puțin 3 luni după întreruperea acestuia.
Pacienții de sex masculin tratați cu medicamente care conțin valproat trebuie evaluați în mod
regulat de către medicul prescriptor, pentru a stabili dacă tratamentul cu valproat rămâne cel
mai potrivit pentru pacient. Pentru pacienții de sex masculin care intenționează să conceapă un
copil, trebuie luate în considerare și discutate alternativele de tratament adecvate pentru aceștia.
Trebuie evaluate circumstanțele individuale în fiecare caz. Se recomandă să se solicite sfatul
unui medic specialist cu experiență în tratamentul epilepsiei sau tulburării bipolare, după caz.
Materialele educaționale sunt disponibile pentru profesioniștii din domeniul sănătății și pentru
pacienții de sex masculin. Pacienților de sex masculin care utilizează valproat li se va furniza un
ghid al pacientului.
Tulburări hepatice severe
Condiţii de apariţie:
Au fost raportate leziuni hepatice severe, care în unele cazuri au avut o evoluţie letală.
Experienţa a demonstrat că pacienţii cu cel mai mare risc, mai ales în cazurile în care se administrează
terapie anticonvulsivantă cu mai multe medicamente, sunt sugarii şi copiii cu vârsta sub 3 ani, cu boli
convulsive severe, în special cei cu leziuni cerebrale, retard mintal şi/sau tulburări metabolice
congenitale incluzând tulburări mitocondriale cum este deficiența de carnitină, tulburări ale ciclului
ureei, mutaţii ale genei pentru enzima mitocondrială polimerază γ (POLG) (vezi pct. 4.3 sau 4.4) sau
boli degenerative.
După vârsta de 3 ani, riscul este semnificativ redus şi scade progresiv cu vârsta.
În cele mai multe cazuri, astfel de leziuni hepatice au apărut în decursul primelor 6 luni de tratament.
Semne sugestive:
Simptomele clinice sunt esenţiale pentru diagnosticul precoce. În mod deosebit, trebuie luate în
considerare următoarele stări care preced icterul, în special la pacienţii cu risc (vezi mai sus paragraful
„Condiţii de apariţie”):
- simptome nespecifice, de obicei cu debut brusc, cum sunt astenia, anorexia, letargia,
somnolenţa, care sunt uneori asociate cu vărsături repetate şi dureri abdominale.
- la pacienţii cu epilepsie, reapariţia convulsiilor.
Pacienţii (sau în cazul copiilor, familia lor) trebuie instruiţi să se adreseze imediat unui medic, dacă
apare orice simptom dintre cele descrise mai sus. Trebuie efectuate imediat investigaţii, incluzând
examinare clinică şi evaluare paraclinică a funcţiei hepatice.
Depistare:
Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului şi apoi, periodic în timpul
primelor 6 luni de tratament, în special pentru pacienții la risc. În cazul unor modificări în medicația
asociată (creșterea dozei sau adăugarea unui medicament), cunoscută pentru efectele asupra ficatului,
monitorizarea ficatului trebuie să fie reîncepută în mod adecvat (vezi, de asemenea, pct. 4.5 cu privire
la riscul de afectare a ficatului din cauza salicilaților, a altor anticonvulsivante inclusiv canabidiolul).
Printre investigaţiile uzuale, testele care reflectă sinteza proteică, în special timpul de protrombină,
sunt cele mai relevante. Confirmarea unui timp mic de protrombină, în special asociat cu alte valori
anormale ale testelor de laborator (scăderea semnificativă a fibrinogenului şi a factorilor de coagulare,
valori crescute ale bilirubinei şi transaminazelor), necesită întreruperea tratamentului cu Depakine. Ca
măsură de precauţie şi în cazul în care se administrează concomitent salicilaţi, tratamentul cu aceştia
trebuie întrerupt, deoarece salicilaţii urmează aceeaşi cale de metabolizare.
Pancreatită
Pancreatita severă, care poate fi letală, a fost raportată foarte rar. Copiii mici au un risc deosebit, dar
acest risc scade cu înaintarea în vârstă. Convulsiile severe, afectarea neurologică sau tratamentul
anticonvulsivant pot fi factori de risc. Asocierea insuficienţei hepatice cu pancreatită creşte riscul
pentru evoluţie letală. Pacienţii care prezintă dureri abdominale acute trebuie evaluaţi medical cu
promptitudine. În caz de pancreatită, tratamentul cu valproat de sodiu trebuie întrerupt.
Copii
La copiii cu vârsta sub 6 ani se recomandă alte forme farmaceutice, adecvate vârstei.
La copii cu vârsta sub 3 ani este indicată monoterapia atunci când este prescris valproat, dar, la acești
pacienți, beneficiul potențial al valproatului trebuie să fie evaluat în raport cu riscul de afectare
hepatică sau pancreatită înainte de inițierea terapiei (vezi pct. 4.4 Tulburări hepatice severe și, de
asemenea, pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă a salicilaților trebuie să fie evitată la copii cu vârsta sub 3 ani, din cauza
riscului de toxicitate hepatică (vezi de asemenea pct. 4.5).
Ideaţie şi comportament suicidar
Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente
antiepileptice, în câteva indicaţii. O metaanaliză a studiilor randomizate, placebo-controlate cu
medicamente antiepileptice a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie şi comportament
suicidar. Mecanismul acestui efect nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea
existenţei unui risc crescut la valproatul de sodiu/acidul valproic. Ca urmare, pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru semnele de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie luat în considerare
tratamentul adecvat. Pacienţii (şi cei care îi îngrijesc) trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului
dacă apar semne de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Carbapenemi
Nu este recomandată utilizarea concomitentă a valproatului de sodiu şi a carbapenemilor (vezi
pct. 4.5).
Pacienţii suspectaţi sau diagnosticaţi cu boală mitocondrială
Valproatul poate declanşa sau agrava semnele clinice ale bolilor mitocondriale preexistente cauzate de
mutaţii la nivelul ADN-ului mitocondrial, cum sunt mutaţiile la nivelul genei nucleare care codifică
POLG. Au fost raportate, în special, insuficienţă hepatică acută indusă de valproat şi decese de cauze
hepatice cu o frecvenţă mai mare la pacienţii cu sindroame neurometabolice ereditare cauzate de
mutaţii ale genei pentru enzima mitocondrială polimerază γ (POLG), de exemplu pacienţi cu
sindromul Alpers-Huttenlocher.
Tulburările asociate POLG trebuie suspectate la pacienţii cu antecedente familiale sau cu simptome
caracteristice unei tulburări asociate POLG, incluzând, dar fără a se limita la encefalopatie de etiologie
necunoscută, epilepsie refractară la tratament (focală, mioclonică), status epilepticus la prezentare,
întârzieri de dezvoltare, regresie psihomotorie, neuropatie senzitivo-motorie axonală, miopatie, ataxie
cerebeloasă, oftalmoplegie sau migrenă complicată cu aură occipitală. Testarea mutaţiei genei POLG
trebuie realizată în conformitate cu practica clinică actuală pentru evaluarea din cadrul diagnosticării
unor astfel de tulburări (vezi pct. 4.3).
Agravarea convulsiilor
Similar altor medicamente antiepileptice, la administrarea de valproat, unii pacienţi pot prezenta, în
loc de ameliorare, o agravare reversibilă a frecvenţei şi severităţii convulsiilor (inclusiv status
epilepticus) sau apariţia de noi tipuri de convulsii. Pacienţii trebuie sfătuiţi ca, în cazul agravării
convulsiilor, să se adreseze imediat medicului lor (vezi pct. 4.8).
Precauţii
Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului (vezi pct. 4.3) şi apoi,
periodic în timpul primelor 6 luni de terapie, în special la pacienţii cu risc (vezi pct. 4.4, paragraful
Atenţionări). Similar majorităţii medicamentelor antiepileptice, se poate observa o creştere uşoară a
valorilor serice ale enzimelor hepatice, în special la începutul tratamentului, dar aceste creşteri sunt
tranzitorii şi izolate. La aceşti pacienţi sunt recomandate investigaţii de laborator suplimentare
(incluzând timpul de protrombină). Atunci când este cazul, poate fi luată în considerare ajustarea
dozelor şi testele de laborator trebuie repetate ori de câte ori este nevoie.
Se recomandă efectuarea testelor sanguine (hemoleucograma, incluzând numărătoarea trombocitelor,
timpul de sângerare şi testele de coagulare) înainte de iniţierea tratamentului sau înainte de intervenţii
chirurgicale şi în cazul apariţiei de echimoze sau sângerări spontane (vezi pct. 4.8).
Deşi în timpul tratamentului cu Depakine au fost observate tulburări ale sistemului imunitar numai în
mod excepţional, beneficiul potenţial al Depakine trebuie evaluat comparativ cu riscul potenţial la
pacienţii cu lupus eritematos sistemic.
Tulburări ale ciclului ureei și riscul de hiperamoniemie
Dacă se suspectează un deficit enzimatic în ciclul ureei, înainte de iniţierea tratamentului trebuie
efectuate investigaţii ale metabolismului, deoarece în timpul tratamentului cu valproat există risc de
hiperamoniemie (vezi pct. 4.3 și 4.4 Pacienți cu risc de hiperamoniemie și Tulburări hepatice severe).
Pacienți cu risc de hipocarnitinemie
Administrarea valproatului poate declanșa apariția sau agravarea hipocarnitinemiei, care poate duce la
hiperamonemie (care poate duce la encefalopatie hiperamonemică). Au fost observate și alte
simptome, cum sunt toxicitatea hepatică, hipoglicemia hipocetotică, miopatia inclusiv cardiomiopatia,
rabdomioliza, sindromul Fanconi, în principal la pacienții cu factori de risc de hipocarnitinemie sau
hipocarnitinemie preexistentă. Pacienții cu risc crescut de hipocarnitinemie simptomatică tratați cu
valproat includ pacienți cu tulburări metabolice, inclusiv tulburări mitocondriale legate de carnitină
(vezi și pct. 4.4 Pacienți cu boală mitocondrială cunoscută sau suspectată și Tulburări ale ciclului ureei
și Riscul de hiperamoniemie), afectare a aportului nutrițional de carnitină, pacienți cu vârsta sub 10
ani, utilizare concomitentă de medicamente conjugate cu pivalat sau alte antiepileptice.
Pacienții trebuie avertizați să raporteze imediat orice semne de hiperamoniemie, cum sunt ataxia,
afectarea conștienței, vărsăturile. Suplimentarea cu carnitină trebuie luată în considerare atunci când se
observă simptome de hipocarnitinemie.
Pacienții cu deficit sistemic primar de carnitină cunoscut și corectați pentru hipocarnitinemie pot fi
tratați cu valproat numai dacă beneficiile tratamentului cu valproat depășesc riscurile la acești pacienți
și nu există o alternativă terapeutică. La acești pacienți trebuie implementată monitorizarea carnitinei.
Pacienții cu deficit subiacent de carnitină palmitoiltransferază (CPT) tip II trebuie avertizați cu privire
la riscul mai mare de rabdomioliză atunci când iau valproat. La acești pacienți trebuie luată în
considerare suplimentarea cu carnitină.
Vezi de asemenea și pct. 4.5, 4.8 și 4.9.
Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra riscului de creştere în greutate la începutul tratamentului şi trebuie
adoptate strategii adecvate pentru a reduce la minimum acest risc (vezi pct. 4.8).
Pacienţii cu deficit preexistent de carnitin-palmitoil-transferază tip II trebuie atenţionaţi că prezintă un
risc mai mare de rabdomioliză dacă sunt trataţi cu valproat.
Consumul de alcool etilic nu este recomandat în timpul tratamentului cu valproat.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, poate fi necesară scăderea dozelor. Deoarece monitorizarea
concentraţiei plasmatice poate induce în eroare, dozele trebuie ajustate pe baza monitorizării clinice.
Influenţarea rezultatelor testelor de laborator şi diagnostice
Deoarece valproatul se excretă mai ales pe cale renală sub formă de corpi cetonici, testul de
determinare a excreţiei de corpi cetonici poate avea rezultate fals pozitive la pacienţii cu diabet
zaharat.
Sodiu
Acest medicament conține 27,68 mg sodiu pe comprimat echivalent cu 1,38% din doza maximă
zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Doza maximă zilnică din acest medicament este echivalentă cu 24% din maximul recomandat de OMS
pentru consumul alimentar zilnic de sodiu. Depakine 200 mg are un conținut crescut de sodiu. Acest
lucru trebuie avut în vedere mai ales la pacienții cu o dietă cu restricție de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele valproatului asupra altor medicamente:
Neuroleptice, inhibitori MAO, antidepresive şi benzodiazepine
Depakine 200 mg poate potenţa efectul altor psihotrope cum sunt neurolepticele, inhibitorii MAO,
antidepresivele şi benzodiazepinele; de aceea, se recomandă monitorizarea clinică şi atunci când este
necesar, trebuie ajustate dozele.
Litiu
Depakine 200 mg nu are niciun efect asupra concentraţiei plasmatice a litiului.
Fenobarbital
Depakine 200 mg creşte concentraţia plasmatică a fenobarbitalului (datorită inhibării catabolizării
hepatice a fenobarbitalului) şi poate apărea sedare, în special la copii. De aceea este recomandată
monitorizarea clinică în primele 15 zile de tratament asociat, cu reducerea imediată a dozelor de
fenobarbital dacă apare sedarea şi cu determinarea concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului, dacă
este cazul.
Primidonă
Depakine 200 mg determină creşterea concentraţiei plasmatice a primidonei cu exacerbarea reacţiilor
adverse determinate de aceasta (cum este sedarea); aceste semne dispar în tratamentul de lungă durată.
Monitorizarea clinică este recomandată în special la începutul unei terapii asociate, iar dozele trebuie
ajustate, dacă este cazul.
Fenitoină
Depakine 200 mg scade concentraţia plasmatică totală a fenitoinei. Mai mult, Depakine 200 mg creşte
concentraţia plasmatică a formei libere a fenitoinei ceea ce face posibilă apariţia simptomelor de
supradozaj (acidul valproic deplasează fenitoina de pe situs-urile de legare de proteinele plasmatice şi
reduce catabolizarea hepatică a acesteia). Ca urmare, se recomandă monitorizarea clinică; dacă se
determină concentraţia plasmatică a fenitoinei, trebuie evaluată forma liberă.
Carbamazepină
S-a raportat toxicitate clinică atunci când valproatul s-a administrat concomitent cu carbamazepină,
deoarece valproatul poate potenţa efectul toxic al carbamazepinei. Se recomandă monitorizare clinică,
în special la începutul tratamentului asociat şi ajustarea dozelor, dacă este cazul.
Lamotrigină
Depakine 200 mg scade metabolizarea lamotriginei şi creşte timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a
lamotriginei de aproximativ două ori. Această interacţiune poate conduce la creşterea toxicităţii
lamotriginei, în mod particular la erupţii cutanate grave. Prin urmare, este recomandată monitorizare
clinică şi trebuie ajustate dozele (scăderea dozelor de lamotrigină), atunci când este cazul.
Zidovudină
Valproatul poate creşte concentraţia plasmatică a zidovudinei, ceea ce determină creşterea toxicităţii
acesteia.
Felbamat
Acidul valproic poate scădea clearance-ul mediu al felbamatului cu până la 16%.
Olanzapină
Acidul valproic poate scădea concentraţia plasmatică a olanzapinei.
Rufinamidă
Acidul valproic poate conduce la o creştere a concentrației plasmatice a rufinamidei. Această creştere
este dependentă de concentraţia acidului valproic. De aceea, se recomandă prudenţă, în special la
copii, deoarece acest efect este mai mare la această grupă de pacienţi.
Propofol
Acidul valproic poate conduce la o concentrație crescută a propofolului în sânge. În cazul administrării
concomitente cu valproat, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de propofol.
Nimodipină
La pacienţii cărora li se administrează tratament în asociere cu valproat de sodiu şi nimodipină,
expunerea la nimodipină poate fi crescută cu 50%. Prin urmare, în cazul apariţiei hipotensiunii
arteriale, trebuie scăzută doza de nimodipină.
Depakine poate potenţa efectul sedativ al alcoolului etilic.
Efecte ale altor medicamente asupra valproatului
Antiepilepticele cu efect inductor enzimatic (incluzând fenitoina, fenobarbitalul şi carbamazepina)
scad concentraţia plasmatică a acidului valproic. Ca urmare, în cazul tratamentului asociat dozele
trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic şi de concentraţia plasmatică.
Pe de altă parte, asocierea dintre felbamat şi valproat scade clearance-ul acidului valproic cu 22% până
la 50% şi, consecutiv, creşte concentraţia plasmatică a acidului valproic. Trebuie monitorizat
tratamentul cu valproat.
În cazul tratamentului concomitent cu fenitoină sau fenobarbital, concentraţiile plasmatice ale
metaboliţilor acidului valproic pot creşte. De aceea, pacienţii trataţi cu aceste două medicamente
trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperamoniemie.
Meflochina creşte metabolizarea acidului valproic şi are efect convulsivant. Ca urmare, pot să apară
crize epileptice şi convulsii în cazul tratamentului asociat.
În cazul administrării concomitente de valproat şi medicamente care se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (acid acetilsalicilic) poate creşte concentraţia plasmatică de acid valproic liber.
În cazul utilizării concomitente a anticoagulantelor dependente de vitamina K, este necesară
monitorizarea atentă a timpului de protrombină.
În cazul administrării concomitente de cimetidină sau eritromicină, concentraţiile plasmatice ale
acidului valproic pot fi crescute (ca rezultat al diminuării metabolizării hepatice).
Medicamente care conţin estrogeni, inclusiv contraceptive hormonale care conţin estrogeni
Estrogenii sunt inductori ai izoformelor de UDP-glucuronozil transferazei (UGT) implicate în
glucuronidarea valproatului şi pot creşte clearance-ul valproatului, ceea ce ar duce la scăderea
concentraţiei plasmatice de valproat şi la posibila scădere a eficacităţii valproatului (vezi pct. 4.4).
Trebuie să fie luată în considerare monitorizarea concentraţiei plasmatice a valproatului.
Pe de altă parte, valproatul nu are efect inductor enzimatic; ca urmare, valproatul nu reduce
eficacitatea medicamentelor estroprogestative la femeile cărora li se administrează contraceptive
hormonale.
Carbapenemi
În cazul administrării concomitente cu carbapenemi (cum sunt panipenem, meropenem, imipenem
etc), a fost raportată scăderea concentraţiei plasmatice a acidului valproic, conducând la scăderea cu
60-100%, după două zile, a concentraţiei plasmatice a acidului valproic, asociată uneori cu convulsii.
Din cauza debutului rapid şi a gradului scăderii, trebuie evitată administrarea concomitentă de
carbapenemi la pacienţii stabili sub tratamentul cu acid valproic (vezi pct. 4.4). Dacă nu poate fi evitat
tratamentul cu aceste antibiotice, trebuie monitorizată atent concentraţia plasmatică a acidului
valproic.
Rifampicină
Rifampicina poate să determine scăderea concentraţiei plasmatice a acidului valproic, ceea ce duce la
absenţa efectului terapeutic. Ca urmare, în cazul administrării concomitente cu rifampicină, poate fi
necesară ajustarea dozelor de valproat.
Inhibitori de protează
Inhibitorii de protează, cum sunt lopinavir, ritonavir, pot scădea concentraţia plasmatică a acidului
valproic atunci când se administrează concomitent.
Colestiramina
Colestiramina poate duce la o scădere a concentraţiei plasmatice a valproatului atunci când se
administrează concomitent.
Metamizol
Metamizolul poate scădea concentrațiile serice ale valproatului atunci când este administrat
concomitent cu acesta, ceea ce poate duce la scăderea potențială a eficacității clinice a valproatului.
Medicii prescriptori trebuie să monitorizeze răspunsul clinic (controlul convulsiilor sau controlul
dispoziției) și să ia în considerare monitorizarea concentrațiilor serice ale valproatului, după caz.
Metotrexat
Unele rapoarte de caz descriu o scădere semnificativă a concentrațiilor serice de valproat după
administrarea metotrexatului, cu apariția crizelor epileptice. Medicii prescriptori trebuie să
monitorizeze răspunsul clinic (controlul crizelor sau controlul dispoziției) și să ia în considerare
monitorizarea concentrațiilor serice de valproat, după caz.
Alte interacţiuni
Administrarea concomitentă de valproat şi topiramat sau acetazolamidă, a fost asociată cu
encefalopatie şi/sau hiperamoniemie. Pacienţii trataţi cu aceste două medicamente trebuie monitorizaţi
atent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de encefalopatie hiperamonemică.
Administrarea concomitentă de valproat şi quetiapină poate creşte riscul de neutropenie/leucopenie.
De regulă, valproatul nu are efect inductor enzimatic, în consecinţă nu reduce eficacitatea
medicamentelor estro-progestative la femeile care utilizează contracepţie hormonală.
Risc de afectare hepatică
Utilizarea în asociere a salicilaților trebuie să fie evitată la copii cu vârsta sub 3 ani, din cauza riscului
de toxicitate hepatică (vezi pct. 4.4).
Utilizarea simultană a valproatului și a terapiei anticonvulsivante multiple crește riscul de afectare
hepatică, în special la copiii mici (vezi pct. 4.4).
Utilizarea în asociere cu canabidiol crește incidența creșterii transaminazelor. În studiile clinice
efectuate la pacienți de toate vârstele cărora li s-a administrat concomitent canabidiol în doze de 10
până la 25 mg/kg și valproat, la 19% dintre pacienți au fost raportate creșteri ale alanintransaminazei
(ALT) de peste 3 ori limita superioară a normalului. Trebuie efectuată o monitorizare hepatică
adecvată atunci când valproatul este utilizat concomitent cu alte convulsivante cu hepatotoxicitate
potențială, inclusiv canabidiol, și trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului în cazul unor anomalii semnificative ale parametrilor hepatici (vezi pct. 4.4).
Medicamente conjugate cu pivalat
Administrarea concomitentă de valproat și medicamente conjugate cu pivalat (cum sunt cefditoren
pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecilinam și pivampicilină) trebuie evitată din cauza riscului crescut de
depleție a carnitinei (vezi pct. 4.4 Pacienți cu risc de hipocarnitinemie). Pacienții la care administrarea
concomitentă nu poate fi evitată trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și
simptomelor de hipocarnitinemie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina și femei cu potențial fertil
Depakine 200 mg nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă
şi gravide, cu excepţia cazului în care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate. Femeile
aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. La
femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea
concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil.
Teratogenitate și efecte asupra dezvoltării în urma expunerii in utero
Tratamentul epilepsiei
• Valproatul este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care nu există un
tratament alternativ adecvat
• Valproatul este contraindicat la femeile cu potențial fertil dacă nu sunt îndeplinite condițiile
Programului de Prevenire a Sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.4)
Tratamentul tulburării bipolare
• Valproatul este contraindicat în timpul sarcinii
• Valproatul este contraindicat la femeile cu potențial fertil dacă nu sunt îndeplinite condițiile
Programului de Prevenire a Sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.4)
Riscul de expunere în timpul sarcinii asociat cu administrarea valproatului
La femei, administrarea valproatului atât în monoterapie, cât şi în politerapie care include și alte
antiepileptice, este asociată frecvent cu rezultate anormale cu privire la evoluţia sarcinii.
Datele disponibile sugerează că politerapia antiepileptică care include valproatul poate fi asociată cu
un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia cu valproat.
S-a demonstrat că valproatul traversează bariera placentară atât la speciile animale, cât și la om (vezi
pct. 5.2).
La animale: a fost demonstrat efectul teratogen la şoarece, şobolan şi iepure (vezi pct. 5.3).
Malformaţii congenitale cauzate de expunerea in utero
O meta-analiză (inclusiv din registre şi studii de cohortă) a evidenţiat faptul că aproximativ 11% dintre
copiii femeilor cu epilepsie, expuse la valproat administrat în monoterapie în timpul sarcinii, au avut
malformaţii congenitale majore. Acesta este mai mare decât riscul de malformaţii majore din populaţia
generală (aproximativ 2-3%). Riscul de malformații congenitale la copii după expunerea in utero la
politerapie antiepileptică incluzând valproat este mai mare decât cel după expunerea la politerapie
antiepileptică care nu include valproat. Acest risc este dependent de doză în monoterapia cu valproat,
iar datele disponibile sugerează că este dependent de doză și în politerapia cu valproat. Oricum, nu
poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc.
Datele disponibile arată o incidenţă crescută a malformaţiilor minore şi majore. Cele mai frecvente
tipuri de malformaţii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis,
craniostenoză, malformaţii cardiace, renale şi urogenitale, malformaţii ale membrelor (inclusiv aplazie
bilaterală a radiusului) şi multiple anomalii care implică diferite sisteme ale organismului.
Tulburări de neurodezvoltare cauzate de expunerea in utero
Datele au arătat că expunerea in utero la valproat poate avea reacţii adverse asupra dezvoltării mintale
şi fizice a copiilor expuşi. Riscul de tulburări de neurodezvoltare (inclusiv acela de autism) pare să fie
dependent de doză atunci când valproatul este utilizat în monoterapie, dar, din datele disponibile nu
poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. Atunci când valproatul este administrat în
politerapie împreună cu alte medicamente antiepileptice în timpul sarcinii, riscurile de apariție a
tulburărilor de neurodezvoltare la descendenți au fost de asemenea semnificativ crescute în comparație
cu cele la copiii din populația generală sau născuți din mame epileptice netratate.
Perioada gestaţională exactă în care există riscul de apariţie a acestor reacţii este incertă şi nu se poate
exclude posibilitatea unui risc pe întreaga durată a sarcinii.
Când valproatul este administrat în monterapie, studiile efectuate la copii preşcolari care au fost expuşi
in utero la valproat au arătat că până la 30-40% dintre aceştia au prezentat întârzieri ale dezvoltării
timpurii, cum sunt întârzieri în vorbire şi mers, capacitate intelectuală redusă, abilităţi lingvistice
deficitare (vorbire şi înţelegere) şi probleme cu memoria.
Coeficientul de inteligenţă (IQ) determinat la copiii şcolari (6 ani), cu antecedente de expunere in
utero la valproat, a fost în medie cu 7-10 puncte mai mic decât cel al copiilor expuşi la alte
medicamente antiepileptice. Cu toate că rolul factorilor asociaţi nu poate fi exclus, există dovezi că
riscul de afectare a capacităţii intelectuale la copiii expuşi la valproat poate să nu fie dependent de
IQ-ul matern.
Există date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung.
Datele disponibile dintr-un studiu în cadrul populației arată că la copiii expuşi in utero la valproat
există un risc mai mare de apariţie a tulburărilor din sfera autismului (risc aproximativ de 3 ori mai
mare) şi a autismului infantil (risc aproximativ de 5 ori mai mare), comparativ cu populaţia din studiu
care nu a fost expusă.
Datele disponibile dintr-un alt studiu în cadrul populației arată că la copiii expuşi in utero la valproat
există un risc crescut să dezvolte deficit de atenţie/tulburare hiperkinetică (ADHD) (risc aproximativ
de 1,5 ori mai mare), comparativ cu populația din studiu care nu a fost expusă.
Expunerea in utero la valproat poate duce, de asemenea, la afectarea auzului sau la surditate, ca
urmare a malformațiilor auriculare și/sau nazale (efect secundar) și/sau la toxicitate directă asupra
funcției auditive. Cazurile descriu atât surditatea unilaterală, cât și bilaterală, sau afectarea auzului.
Rezultatele nu au fost raportate pentru toate cazurile. Atunci când rezultatele au fost raportate, în
majoritatea cazurilor nu a existat recuperare.
Copii de sex feminin, adolescente şi femei aflate la vârsta fertilă (vezi mai sus şi pct. 4.4)
Expunerea in utero la valproat poate duce la malformații oculare (inclusiv coloboame, microftlamii)
care au fost raportate împreună cu alte malformații congenitale. Aceste malformații oculare pot afecta
vederea.
Dacă o femeie intenţionează să rămână gravidă
În ceea ce privește indicația de tratament pentru epilepsie, dacă o femeie intenționează să rămână
gravidă, tratamentul cu valproat trebuie reevaluat de către un medic specialist cu experiență în
tratamentul epilepsiei, care să ia în considerare alte alternative de tratament. Trebuie depuse toate
eforturile pentru ca, înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției să fie schimbat
tratamentul cu o alternativă adecvată (vezi pct. 4.4). Dacă nu este posibilă schimbarea tratamentului,
pacienta trebuie consiliată în ceea ce privește riscurile tratamentului cu valproat pentru făt, pentru a
o ajuta să ia o decizie informată legată de planificarea familială.
În cazul indicațiilor de tratament pentru tulburare bipolară, dacă o femeie intenționează să rămână
gravidă, trebuie să se adreseze unui medic specialist cu experiență în tratamentul tulburării bipolare,
iar tratamentul cu valproat trebuie întrerupt și dacă este nevoie schimbat cu un alt tratament înainte
de concepție și înainte de întreruperea contracepției.
Femei gravide
Utilizarea valproatului ca tratament pentru tulburarea bipolară este contraindicată în timpul sarcinii, cu
excepția cazului în care nu există o alternativă adecvată de tratament (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Dacă o femeie care utilizează valproat rămâne gravidă, trebuie îndrumată imediat către un medic
specialist care să aibă în vedere opțiuni alternative de tratament. În timpul sarcinii, convulsiile
tonico-clonice materne și statusul epileptic asociat cu hipoxie pot avea un risc deosebit de deces
pentru mamă și pentru făt.
Dacă, în ciuda riscurilor asociate cu utilizarea valproatului în sarcină și după o analiză atentă a
variantelor alternative de tratament, în situații excepționale, o femeie gravidă trebuie să utilizeze
valproat ca tratament pentru epilepsie, se recomandă ca:
• să se utilizeze doza minimă eficace, iar doza zilnică să fie divizată în câteva prize mai mici,
care să fie administrate pe parcursul zilei. Este de preferat utilizarea unei forme farmaceutice
cu eliberare prelungită, în detrimentul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea unor
concentrații plasmatice mari (vezi pct. 4.2).
Pacientele a căror sarcină a fost expusă la valproat și partenerii lor trebuie trimiși la un medic
specialist în genetică medicală pentru evaluare și consiliere în ceea ce privește sarcina expusă.
Trebuie efectuată monitorizare prenatală specializată pentru detectarea posibilei apariții a defectelor
de tub neural sau a altor malformații. Administrarea suplimentelor de folat înainte de sarcină poate
scădea riscul de apariție a defectelor de tub neural, care pot apărea în toate sarcinile. Cu toate
acestea, dovezile disponibile nu arată că folatul previne defectele congenitale sau malformațiile
cauzate de expunerea la valproat.
Femei cu potenţial fertil
Medicamente care conţin estrogeni
Medicamentele care conţin estrogeni, inclusiv contraceptivele hormonale, pot creşte clearance-ul
valproatului, ceea ce ar duce la scăderea concentraţiei plasmatice de valproat şi la posibila scădere a
eficacităţii valproatului (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Riscul pentru nou-născut
- Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-născuţii ale căror mame au
utilizat valproat în timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie,
hipofibrinogenemie şi/sau cu scădere a valorilor altor factori ai coagulării. De asemenea, a fost
raportată afibrinogenemie, care poate fi letală. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie diferenţiat
de scăderea factorilor coagulării dependenţi de vitamina K, indusă de fenobarbital şi inductorii
enzimatici. Prin urmare, la nou-născuţi trebuie investigate numărul trombocitelor,
fibrinogenemia, coagulograma şi factorii coagulării.
- Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în
timpul trimestrului al treilea de sarcină.
- Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în
timpul sarcinii.
- Poate apărea sindrom de sevraj (cu manifestări cum sunt, în special, agitaţie, iritabilitate,
hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburări ale tonusului, tremor, convulsii şi
tulburări de hrănire) la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul ultimului
trimestru de sarcină.
Pacienții de sex masculin și riscul potențial de tulburări de neurodezvoltare la copiii concepuți
de bărbați care urmau tratament cu medicamente care conțin valproat în cele 3 luni dinaintea
momentului concepției
Un studiu observațional retrospectiv efectuat în 3 țări nordice sugerează un risc crescut de
apariție a tulburărilor de neurodezvoltare (TND) la copiii (cu vârste cuprinse între 0 și 11 ani)
concepuți de bărbați care urmau tratament în monoterapie cu medicamente care conțin
valproat în cele 3 luni dinaintea momentului concepției, comparativ cu cei concepuți de bărbați
tratați în monoterapie cu lamotrigină sau levetiracetam, cu un risc relativ (RR) cumulativ
ajustat de 1,50 (95% IÎ: 1,09-2,07). Riscul cumulativ ajustat de TND a variat între 4,0% și 5,6%
în grupul tratat cu valproat față de 2,3% și 3,2% în grupul compus tratat cu
lamotrigină/levetiracetam în monoterapie. Studiul nu a fost suficient de amplu pentru a
investiga asocierile cu subtipuri specifice de TND, iar limitările studiului au inclus o potențială
confuzie cauzată de indicație și de diferențele în timpul de urmărire între grupurile de expunere.
Durata medie de urmărire a copiilor din grupul valproat a variat între 5,0 și 9,2 ani, comparativ
cu 4,8 și 6,6 ani pentru copiii din grupul lamotrigină/levetiracetam. În general, este posibil să
existe un risc crescut de apariție a TND la copiii concepuți de bărbați care urmau tratament cu
medicamente care conțin valproat în cele 3 luni dinaintea momentului concepției, cu toate
acestea, rolul cauzal al valproatului nu este confirmat. În plus, studiul nu a evaluat riscul de
apariție a TND la copiii concepuți de bărbați care urmau tratament cu medicamente care conțin
valproat în cele 3 luni dinaintea momentului concepției (de exemplu, mai exact permițând o
nouă spermatogeneză fără expunere la valproat).
Ca măsură de precauție, medicii prescriptori trebuie să informeze pacienții de sex masculin cu
privire la acest risc potențial și să discute despre necesitatea de a lua în considerare mijloace
eficiente de contracepție, inclusiv pentru partenerele de sex feminin ale acestora, în timp ce
utilizează medicamente care conțin valproat și timp de cel puțin 3 luni după întreruperea
tratamentului (vezi pct. 4.4). Pacienții de sex masculin trebuie să nu doneze spermă în timpul
tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după întreruperea acestuia.
Pacienții de sex masculin tratați cu medicamente care conțin valproat trebuie evaluați în mod
periodic de către medicul prescriptor, pentru a stabili dacă valproatul rămâne cel mai potrivit
pentru pacient. Pentru pacienții de sex masculin care intenționează să conceapă un copil, trebuie
luate în considerare și discutate alternativele de tratament adecvate pentru aceștia. Trebuie
evaluate circumstanțele individuale în fiecare caz. Se recomandă să se solicite sfatul unui medic
specialist cu experiență în tratamentul epilepsiei sau tulburării bipolare, după caz.
Alăptarea
La om, valproatul se excretă în lapte, în care atinge o concentraţie cuprinsă între 1% şi 10% din
concentraţia plasmatică maternă. Au fost evidenţiate tulburări hematologice la nou-născuţii/sugarii
alăptaţi de femei tratate (vezi pct. 4.8).
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe temporar/opri tratamentul cu
Depakine 200 mg având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru
femeie.
Fertilitatea
La femeile care utilizează valproat s-a raportat apariţia amenoreei, ovarelor polichistice şi creşterea
concentraţiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate
afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 4.8). Disfuncțiile fertilității sunt, în unele cazuri, reversibile la cel
puțin 3 luni după întreruperea tratamentului. Un număr limitat de rapoarte de caz sugerează că o
reducere a dozei puternice poate îmbunătăți funcția fertilității. Cu toate acestea, în alte cazuri,
reversibilitatea infertilității masculine nu a fost cunoscută.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacientul trebuie avertizat cu privire la riscul de apariţie a somnolenţei, în special în cazul
politerapiei anticonvulsivante sau asocierii cu benzodiazepine (vezi pct. 4.5).
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt definite utilizând următoarea convenţie MedDRA: foarte frecvente
(≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Afecţiuni congenitale, familiale şi genetice (vezi pct. 4.6)
• Malformaţii congenitale şi tulburări de dezvoltare (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente:
• Anemie, trombocitopenie (vezi pct. 4.4).
Mai puţin frecvente:
• Pancitopenie, leucopenie.
Rare:
• Insuficienţă medulară osoasă, incluzând aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie
microcitară, macrocitoză.
Investigaţii diagnostice
Rare:
• Scăderea valorilor factorilor coagulării (cel puţin a unuia), rezultate anormale la testele de
coagulare (cum sunt prelungirea timpului de protrombină, prelungirea timpului de activare
parţială a tromboplastinei (aPTT), prelungirea timpului de trombină, creşterea valorii INR
(International Normalized Ratio)) (vezi pct. 4.4 şi 4.6), deficit de biotină/deficit de
biotinidază.
Cu frecvență necunoscută: anomalia Pelger-Huet dobândită.*
*Anomalia Pelger-Huet dobândită a fost raportată în cazuri cu și fără sindrom mielodisplazic.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente:
• Tremor.
Frecvente:
• Tulburări extrapiramidale, stupor*, somnolenţă, convulsii*, afectarea memoriei, cefalee,
nistagmus, ameţeală.
Mai puţin frecvente:
• Comă*, encefalopatie*, letargie* (vezi mai jos), parkinsonism reversibil, ataxie, parestezii.
• Agravarea convulsiilor (vezi pct. 4.4).
Rare
• Demenţă reversibilă, asociată cu atrofie cerebrală reversibilă, tulburări cognitive.
*Stupor şi letargie, care determină, uneori, comă tranzitorie (encefalopatie); acestea au fost izolate sau
au fost asociate cu o creştere a incidenţei convulsiilor în timpul tratamentului şi au scăzut la
întreruperea tratamentului sau reducerea dozelor. Aceste cazuri au apărut, în special, în timpul
tratamentului asociat (în special cu fenobarbital sau topiramat) sau după o creştere bruscă a dozelor de
valproat.
• Sedare.
• Diplopie.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente:
• Surditate.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente:
• Efuziune pleurală.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente:
• Greaţă.
Frecvente:
• Vărsături, tulburări gingivale (în principal, hiperplazie gingivală), stomatită, durere
abdominală superioară, diaree apar frecvent la unii pacienţi la începutul tratamentului, dar de
obicei dispar după câteva zile, fără întreruperea tratamentului.
Mai puţin frecvente:
• Pancreatită, uneori letală (vezi pct. 4.4).
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente
• Incontinenţă urinară.
Mai puţin frecvente:
• Insuficienţă renală.
Rare:
• Enurezis, nefrită tubulointerstiţială, sindrom Fanconi reversibil, dar modul de acţiune nu este
clar încă.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente:
• Hipersensibilitate, alopecie tranzitorie şi/sau dependentă de doză, tulburări ale unghiilor și ale
patului unghial.
Mai puţin frecvente:
• Angioedem, erupţii cutanate tranzitorii, modificări ale părului (cum sunt textură anormală,
schimbări de culoare, creştere anormală).
Rare:
• Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, sindrom de erupţie
cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente:
• Scăderea densităţii osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţii cu tratament
prelungit cu Depakine 200 mg. Mecanismul prin care Depakine 200 mg afectează
metabolismul osos nu a fost identificat.
Rare:
• Lupus eritematos sistemic (vezi pct. 4.4), rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente:
• Sindrom de secreţie inadecvată a ADH (SIADH), hiperandrogenism (care include semne
clinice cum sunt: hirsutism, virilism, acnee, alopecie de tip masculin şi/sau semne paraclinice
cum sunt: valori crescute ale hormonilor androgeni).
Rare:
• Hipotiroidie (vezi pct. 4.6).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente:
• Hiponatremie, creştere în greutate*.
*Creşterea în greutate trebuie supravegheată cu atenţie, deoarece este un factor pentru apariţia
sindromului de ovar polichistic (vezi pct. 4.4).
Rare:
• Hiperamoniemie* (vezi pct. 4.4), obezitate.
*Pot să apară cazuri de hiperamoniemie izolată şi moderată, fără modificarea testelor funcţionale
hepatice şi care nu necesită întreruperea tratamentului. De asemenea, a fost raportată hiperamoniemie
asociată cu simptome neurologice. În astfel de cazuri, trebuie luate în considerare investigaţii
suplimentare (vezi pct. 4.3 și 4.4 Tulburări ale ciclului ureei și Risc de hiperamonemie și Pacienți cu
risc de hipocarnitinemie).
Cu frecvență necunoscută: hipocarnitinemie (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare:
• Sindrom mielodisplazic.
Tulburări vasculare
Frecvente:
• Hemoragii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Mai puţin frecvente:
• Vasculită.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente:
• Hipotermie, edem periferic non-sever.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente:
• Leziuni hepatice (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente:
• Dismenoree.
Mai puţin frecvente:
• Amenoree.
Rare:
• Infertilitate masculină (vezi pct. 4.6), ovare polichistice.
Tulburări psihice
Frecvente:
• Stare confuzională, halucinaţii, agresivitate*, agitaţie*, afectarea atenţiei*.
Rare:
• Comportament anormal*, hiperactivitate psihomotorie*, tulburări ale capacităţii de învăţare*.
*Aceste reacţii adverse au fost observate, în special, la copii şi adolescenţi.
Copii și adolescenți
Profilul de siguranță al valproatului la copii și adolescenți este comparabil cu cel al adulților, însă
unele reacții adverse sunt mai severe sau sunt observate, cu precădere, la copii și adolescenți. Există
un risc deosebit de leziuni hepatice severe la sugari și copii mici, în special la cei cu vârsta sub 3 ani.
De asemenea, copiii mici au un risc deosebit de pancreatită. Aceste riscuri scad odată cu înaintarea în
vârstă (vezi pct. 4.4). Tulburările psihice, cum sunt agresivitatea, agitația, tulburări ale atenției,
comportamentul anormal, hiperactivitatea psihomotorie și tulburări ale capacității de învățare sunt
observate, cu precădere, la copii și adolescenți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Semnele clinice ale supradozajului acut masiv includ, de obicei, comă cu hipotonie musculară,
hiporeflexie, mioză, disfuncţii respiratorii, acidoză metabolică. hipotensiune arterială şi colaps/şoc
circulator.
Au survenit decese în urma supradozajului masiv dar, de obicei, evoluţia este favorabilă.
Cu toate acestea, simptomele pot fi variabile şi au fost raportate convulsii în prezenţa unor concentraţii
plasmatice foarte mari. Au fost raportate cazuri de hipertensiune intracraniană, corelate cu edem
cerebral.
În caz de supradozaj, prezenţa conţinutului de sodiu în formulările cu valproat poate conduce la
hipernatremie.
Abordare terapeutică
Tratamentul supradozajului efectuat în spital trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor
vitale: lavajul gastric, poate fi util în primele 10-12 ore după ingestie, monitorizarea cardiacă şi
respiratorie.
Naloxona a fost utilizată cu succes în câteva cazuri izolate. În caz de supradozaj masiv au fost utilizate
cu succes hemodializa şi hemoperfuzia.În cazul în care supradozajul duce la hiperamonemie, se poate
administra carnitina pe cale i.v. pentru a încerca normalizarea nivelului de amoniac.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de acizi graşi, acid valproic şi săruri, codul ATC:
N03AG01.
Valproatul de sodiu îşi exercită acţiunea, în principal, asupra sistemului nervos central.
Aceste proprietăţi anticonvulsivante se exercită asupra unor tipuri foarte variate de crize convulsive la
animal şi de epilepsie la om.
Studiile experimentale şi clinice cu valproat sugerează două tipuri de acţiuni anticonvulsivante.
Prima este un efect farmacologic direct, corelat cu concentraţiile valproatului în plasmă şi creier.
A doua este aparent indirectă şi, foarte probabil, corelată cu metaboliţii valproatului de sodiu, care
persistă în creier, cu modificările neurotransmiţătorilor sau cu efecte membranare directe. Ipoteza
admisă în general este cea a acidului gama-aminobutiric (GABA), a cărui concentraţie creşte după
administrarea de valproat de sodiu.
Valproatul de sodiu reduce durata fazelor intermediare ale somnului, cu creşterea concomitentă a
somnului cu unde lente.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, biodisponibilitatea valproatului de sodiu este de aproximativ 100%.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este limitat la sânge şi la lichidul extracelular cu schimburi rapide.
Valproatul de sodiu difuzează în LCR şi în creier.
Transfer placentar (vezi pct. 4.6)
Valproatul traversează placenta atât la speciile animale, cât și la om:
• la speciile animale, valproatul traversează placenta într-o măsură similară cu cea de la om
• la om, mai multe publicații au evaluat concentrația valproatului în cordonul ombilical al
nou-născuților la naștere. Concentrația plasmatică a valproatului în cordonul ombilical,
reprezentând concentrația existentă la făt, a fost similară sau puțin mai mare decât cea a
mamelor.
Metabolizare
Principala cale de metabolizare a valproatului este prin glucuronidare (aproximativ 40%), în principal
prin intermediul UGT1A6, UGT1A9 şi UGT2B7.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 15-17 ore.
Eficacitatea terapeutică necesită o concentraţie plasmatică minimă de 40-50 mg valproat de sodiu/l, cu
un interval larg, între 40 şi 100 mg valproat de sodiu/l. Concentraţiile persistente de peste 200 mg
valproat de sodiu/l necesită reducerea dozelor.
După administrarea orală, concentraţia constantă este atinsă în 3 până la 4 zile.
Valproatul de sodiu se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare. Legarea este dependentă de
doză şi saturabilă.
Eliminare
Eliminarea valproatului de sodiu se face în principal pe cale urinară, după metabolizare prin
glucuronoconjugare şi beta-oxidare.
Molecula de valproat de sodiu este dializabilă, dar hemodializa elimină doar fracţia liberă a
valproatului de sodiu sanguin (aproximativ 10%).
Valproatul de sodiu nu este inductor al enzimelor sistemului metabolic al citocromului P : spre
deosebire de majoritatea celorlaltor antiepileptice, valproatul de sodiu nu accelerează propria
metabolizare şi nici pe cea a altor substanţe, cum sunt estroprogestativele şi antivitaminele K.
Copii și adolescenți
După vârsta de 10 ani, copiii și adolescenții au valori ale clearance-ului valproatului similare celor
raportate la adulți. La copiii cu vârsta sub 10 ani, clearance-ul sistemic al valproatului diferă în funcție
de vârstă. La nou-născuți și sugari cu vârsta până în 2 luni, clearance-ul valproatului este scăzut
comparativ cu al adulților și are cea mai mică valoare imediat după naștere. Într-o analiză a literaturii
de specialitate, timpul de înjumătățire plasmatică a valproatului la sugarii cu vârsta sub 2 luni a
demonstrat o variabilitate considerabilă, cu valori cuprinse în intervalul de la 1 la 67 ore. La copiii cu
vârsta de 2-10 ani, clearance-ul valproatului este cu 50% mai mare decât la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valproatul nu a avut nici acțiune mutagenă la bacterii, nici la testul pe limfomul de șoarece, efectuat in
vitro, și nu a indus repararea ADN-ului în culturile de hepatocite primare la șobolan. Cu toate acestea,
in vivo, au fost obținute rezultate contradictorii la doze teratogene, în funcție de calea de administrare.
După administrarea orală, calea principală la om, valproatul nu a indus aberații cromozomiale în
măduva osoasă de șobolan sau efecte dominante letale la șoarece. La administrarea intraperitoneală,
valproatul a crescut gradul de rupere a lanțurilor de ADN și de apariție a leziunilor cromozomiale la
rozătoare. Suplimentar, în studiile publicate au fost raportate schimburi crescute între cromatide-surori
la pacienții epileptici expuși la valproat, comparativ cu subiecții sănătoși netratați. Cu toate acestea, au
fost obținute rezultate contradictorii la compararea datelor provenite de la pacienții epileptici tratați cu
valproat cu cele provenite de la pacienții epileptici netratați. Nu este cunoscută relevanța clinică a
acestor constatări privind efectele asupra ADN/cromozomilor.
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de
carcinogenitate.
Toxicitate asupra funcției de reproducere
Valproatul a indus efecte teratogene (malformații ale mai multor sisteme de organe) la șoarece,
șobolan și iepure.
Studiile efectuate la animale au arătat că expunerea in utero la valproat determină modificări
morfologice și funcționale ale sistemului auditiv la șobolan și șoarece.
După expunerea in utero, la șoarece și șobolan au fost raportate anomalii comportamentale la
descendenții de primă generație. De asemenea, după expunerea acută in utero la doze teratogene de
valproat, au fost observate unele modificări comportamentale în a 2-a generație, iar acestea au fost mai
puțin pronunțate în a 3-a generație de șoareci. Nu sunt cunoscute mecanismele subiacente și relevanța
clinică a acestor constatări.
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, degenerarea/atrofia testiculară sau anomaliile
spermatogenezei și scăderea greutății testiculare au fost raportate la șobolanii și câinii adulți
după administrarea orală în doze de 400 mg/kg/zi și, respectiv, 150 mg/kg/zi, cu doze fără efect
nociv observabile (DFENO) asociate cu efectele testiculare de 270 mg/kg/zi la șobolanul adult
și de 90 mg/kg/zi la câinele adult.
Comparațiile marjelor de siguranță efectuate pe baza extrapolării ASC (Aria de Sub Curbă) la șobolani
și câini indică faptul că este posibil să nu existe nicio marjă de siguranță la om.
La șobolanii tineri, s-a observat o scădere a greutății testiculare numai la doze care depășesc doza
maximă tolerată (începând cu 240 mg/kg/zi, administrată pe cale intraperitoneală sau intravenoasă) și
fără modificări histopatologice asociate. Nu s-au observat efecte asupra organelor reproductătoare
masculine la doze tolerate (până la 90 mg/kg/zi). Pe baza acestor date, animalele tinere nu au fost
considerate mai sensibile la modificările testiculare decât cele adulte. Relevanța constatărilor
testiculare pentru populația pediatrică nu este cunoscută.
Într-un studiu asupra fertilității efectuat la șobolan, valproatul la doze de până la 350 mg/kg/zi nu a
modificat performanța reproductivă masculină. Cu toate acestea, infertilitatea masculină a fost
identificată ca reacție adversă la om (vezi pct. 4.6 și 4.8).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Povidonă K90
Silicat de calciu
Talc
Stearat de magneziu
Film
Strat protector
Polividonă K30
Macrogol 400
Amidon de porumb
Talc
Dioxid de titan (E171)
Strat gastrorezistent
Acetoftalat de celuloză
Dietilftalat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polipropilenă conţinând 40 comprimate gastrorezistente.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sanofi Romania SRL
Str. Gara Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, etajele 8-9
Sector 2, București, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
11542/2019/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2024
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/.