Prospect Daptomicină Dr. Reddy’s 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Producator: Dr. Reddy’s Laboratories Romania SRL
Clasa ATC: Antibacteriene pentru uz sistemic, Alte antibacteriene, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR 15484/2024/01-02 Anexa 2
15485/2024/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Daptomicină Dr. Reddy’s 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Daptomicină Dr. Reddy’s 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Daptomicină Dr. Reddy’s 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă: Fiecare flacon conține
daptomicină 350 mg.
Un ml conţine daptomicină 50 mg după reconstituire cu 7 ml soluție perfuzabilă de clorură de sodiu
soluţie 9 mg/ml (0,9%).
Daptomicină Dr. Reddy’s 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă: Fiecare flacon conține
daptomicină 500 mg.
Un ml conţine daptomicină 50 mg după reconstituire cu 10 ml soluție perfuzabilă de clorură de sodiu
soluţie 9 mg/ml (0,9%).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pulbere sau masă aglomerată de culoare galben pal până la brun deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Daptomicină Dr. Reddy’s este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
- Pacienți adulți, copii și adolescenți (1 până la 17 ani) cu infecţii complicate cutanate şi
ale ţesuturilor moi (cSSTI).
- Pacienți adulți cu endocardită infecţioasă dreaptă (RIE) datorată Staphylococcus aureus.
Se recomandă ca decizia de a utiliza daptomicina să aibă în vedere sensibilitatea
antibacteriană a organismului şi trebuie să aibă la bază sfatul unui expert. Vezi pct. 4.4 şi
5.1.
- Pacienți adulți și copii și adolescenți (cu vârsta de 1 până la 17 ani) cu bacteriemie cauzată
de Staphylococcus aureus (SAB). La adulți, se utilizează pentru tratamentul bacteriemiei
atunci când aceasta este asociată cu RIE sau cu cSSTI, în timp ce la pacienții copii și
adolescenți, se utilizează pentru tratamentul bacteriemiei atunci când aceasta este asociată
cu cSSTI.
Daptomicina este activă exclusiv împotriva bacteriilor Gram pozitiv (vezi pct. 5.1). În cazul infecţiilor
mixte, în care sunt suspectate bacterii Gram negativ şi/sau anumite tipuri de bacterii anaerobe,
Daptomicină Dr. Reddy’s trebuie administrat concomitent cu un medicament (medicamente)
antibacterian (antibacteriene) adecvat (adecvate).
Trebuie acordată atenţie deosebită recomandărilor oficiale privind utilizarea adecvată a
medicamentelor antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Studiile clinice la pacienţi au utilizat perfuzarea daptomicinei în decurs de cel puțin 30 minute. Nu
există experienţă clinică la pacienţi cu administrarea daptomicinei ca injecţie în decurs de 2 minute.
Acest mod de administrare a fost studiat doar la subiecţi sănătoşi. Cu toate acestea, la compararea
cu aceleaşi doze administrate sub formă de perfuzii intravenoase în decurs de 30 minute, nu au
existat diferenţe clinic importante în farmacocinetica şi profilul de siguranţă al daptomicinei (vezi,
de asemenea, pct. 4.8 şi 5.2).
Doze
Adulți
- cSSTI fără SAB concomitentă: Daptomicină Dr. Reddy’s 4 mg/kg este administrat la
fiecare 24 ore timp de 7-14 zile sau până la vindecarea infecţiei (vezi pct. 5.1).
- cSSTI cu SAB concomitentă: Daptomicină Dr. Reddy’s 6 mg/kg este administrat la fiecare
24 ore. Vezi mai jos pentru ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Poate fi nevoie
ca durata tratamentului să fie mai mare de 14 zile, în conformitate cu riscul observat de
apariţie a complicaţiilor la pacient.
- RIE cunoscută sau suspectată datorată Staphylococcus aureus: Daptomicină Dr. Reddy’s
6 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore. Vezi mai jos pentru ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu
recomandările oficiale disponibile.
Daptomicină Dr. Reddy’s este administrat intravenos cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (vezi
pct. 6.6). Daptomicină Dr. Reddy’s nu trebuie administrat mai des de o dată pe zi.
Concentrațiile de creatin fosfokinază (CPK) trebuie măsurate la momentul inițial și la intervale
regulate de timp (cel puțin săptămânal) în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Daptomicina este eliminată, în principal, pe cale renală.
Din cauza experienţei clinice limitate (vezi tabelul şi notele de subsol de mai jos), daptomicina
trebuie utilizată la pacienţii adulți cu un anumit grad de insuficienţă renală (ClCr < 80 ml/minut)
numai dacă se consideră că beneficiul clinic prevăzut depăşeşte riscul potenţial. La toţi pacienţii
cu orice grad de insuficienţă renală trebuie monitorizate cu atenţie răspunsul la tratament, funcţia
renală şi concentraţiile creatin fosfokinazei (CPK) (vezi şi pct. 4.4 şi 5.2). Schema terapeutică de
administrare a dozelor pentru daptomicină la pacienții copii și adolescenți nu a fost stabilită.
Ajustările dozei la pacienţii adulți cu insuficienţă renală în funcţie de indicaţie şi clearance-ul
creatininei
Indicaţia de utilizare Clearance-ul Doza recomandată Comentarii
creatininei
cSSTI fără SAB 30 ml/minut
4 mg/kg o dată pe zi Vezi pct. 5.1
4 mg/kg la fiecare 48
< 30 ml/minut ore (1, 2)
RIE sau cSSTI asociată cu ≥ 30 ml/minut
SAB 6 mg/kg o dată pe zi Vezi pct. 5.1
6 mg/kg la fiecare 48
< 30 ml/minut ore (1, 2)
cSSTI = infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi; SAB = bacteriemie cu S. aureus
(1) Siguranţa şi eficacitatea intervalului de modificare a dozei nu au fost evaluate în studii clinice
controlate şi recomandarea are la bază studii şi rezultatele modelelor farmacocinetice (vezi pct. 4.4 şi
5.2).
(2) Aceleaşi modificări ale dozei, care sunt bazate pe date farmacocinetice la voluntari, inclusiv
rezultatele modelelor FC sunt recomandate pentru pacienţii care efectuează hemodializă (HD) sau dializă
peritoneală ambulatorie continuă (DPAC). De câte ori este posibil, daptomicina trebuie administrată, în
zilele cu dializă, după efectuarea dializei (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării daptomicinei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară spre moderată (Clasa Child-Pugh B) (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date pentru
pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C). Astfel, este necesară prudenţă dacă
se administrează Daptomicină Dr. Reddy’s la aceşti pacienţi.
Vârstnici
Doza recomandată trebuie utilizată la vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală severă (vezi
mai sus şi pct. 4.4).
Pacienți copii şi adolescenţi (cu vârsta de 1 până la 17 ani)
Schemele terapeutice recomandate de administrare a dozelor pentru pacienții copii și adolescenți în
funcție de vârstă și de indicație sunt prezentate mai jos.
Indicație
Categoria de
cSSTI fără SAB cSSTI asociată cu SAB
vârstă
Schema terapeutică Durata Schema terapeutică Durata
de administrare a tratamentului de administrare a tratamentului
dozelor dozelor
5 mg/kg o dată la 7 mg/kg o dată la
12 la 17 ani fiecare 24 ore, fiecare 24 ore,
perfuzate pe durata a perfuzate pe durata a
30 minute 30 minute
7 mg/kg o dată la 9 mg/kg o dată la
7 la 11 ani fiecare 24 ore, fiecare 24 ore,
perfuzate pe durata a perfuzate pe durata a
30 minute Până la 14 zile 30 minute (1)
9 mg/kg o dată la 12 mg/kg o dată la
2 la 6 ani fiecare 24 ore, fiecare 24 ore,
perfuzate pe durata a perfuzate pe durata a
60 minute 60 minute
10 mg/kg o dată la 12 mg/kg o dată la
1 la < 2 ani fiecare 24 ore, fiecare 24 ore,
perfuzate pe durata a perfuzate pe durata a
60 minute 60 minute
cSSTI = infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi; SAB = S. aureus bacteriemie;
(1) Durata minimă a tratamentului cu daptomicină pentru SAB la copii și adolescenți trebuie să fie în
concordanță cu riscul observat de apariție a complicațiilor la pacient. Este posibil ca durata tratamentului
cu daptomicină să fie mai mare de 14 zile în concordanță cu riscul observat de apariție a complicațiilor la
pacient. În studiul de evaluare a SAB la copii și adolescenți, durata medie a tratamentului cu
daptomicină i.v. a fost de 12 zile, cu un intervalul cuprins între 1 până la 44 zile. Durata tratamentului
trebuie să fie în concordanță cu recomandările oficiale disponibile.
Daptomicină Dr. Reddy’s este administrat intravenos în soluție salină 0,9 % (vezi pct. 6.6).
Daptomicină Dr. Reddy’s nu trebuie utilizat mai frecvent decât o dată pe zi.
Concentrațiile de creatin fosfokinază (CPK) trebuie măsurate la momentul inițial și la intervale
regulate de timp (cel puțin săptămânal) în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub un an nu trebuie să li se administreze daptomicină
din cauza riscului apariției unor posibile efecte asupra sistemului muscular, neuromuscular și/sau
nervos (periferic și/sau central) care au fost observate la câini nou-născuți (vezi pct. 5.3).
Mod de administrare
La adulți, Daptomicină Dr. Reddy’s se utilizează sub formă de perfuzie intravenoasă (vezi pct.
6.6) şi se administrează pe o perioadă de 30 minute sau prin injecţie intravenoasă (vezi pct. 6.6) şi
se administrează pe o perioadă de 2 minute.
La pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 7 și 17 ani, Daptomicină Dr. Reddy’s este
administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute (vezi pct. 6.6). La pacienții
copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 1 și 6 ani, Daptomicină Dr. Reddy’s este administrat
prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 60 minute (vezi pct. 6.6).
Medicamentul complet reconstituit va avea un aspect limpede și poate avea câteva bule mici sau
spumă în jurul marginii flaconului.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.
6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generalităţi
Dacă, după începerea tratamentului cu Daptomicină Dr. Reddy’s, este identificată o infecţie
localizată, alta decât cSSTI sau RIE, trebuie avută în vedere instituirea unui tratament antibacterian
alternativ, care s-a dovedit a fi eficient în tratamentul tipului (tipurilor) specific(e) de infecţie
(infecţii) prezent(e).
Anafilaxie/reacţii de hipersensibilitate
Au fost raportate anafilaxie/reacţii de hipersensibilitate la administrarea de daptomicină. Dacă
apare o reacţie alergică la administrarea de daptomicină, întrerupeţi administrarea şi instituiţi
un tratament adecvat.
Pneumonie
S-a demonstrat în cadrul studiilor clinice că daptomicina nu este eficace în tratarea pneumoniei.
Ca urmare, daptomicin nu este indicată pentru tratamentul pneumoniei.
RIE cauzată de Staphylococcus aureus
Datele clinice privind utilizarea daptomicinei pentru a trata RIE cauzată de Staphylococcus aureus
sunt limitate la 19 pacienţi adulți (vezi „Informaţii din studiile clinice” la pct. 5.1). Siguranţa şi
eficacitatea daptomicinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu endocardită infecţioasă
dreaptă (RIE) datorată Staphylococcus aureus nu au fost stabilite.
Nu a fost demonstrată eficacitatea daptomicinei la pacienţii cu infecţii ale protezelor valvelor sau cu
endocardită infecţioasă stângă datorată Staphylococcus aureus.
Infecţii cu localizare profundă
Pacienţii cu infecţii cu localizare profundă trebuie supuşi oricăror intervenţii chirurgicale necesare (de
exemplu, debridări, îndepărtarea dispozitivelor proteză, intervenţie chirurgicală de înlocuire
valvulară) fără întârziere.
Infecţii datorate enterococilor
Nu există dovezi suficiente pentru a putea trage concluzii cu privire la posibila eficacitate clinică a
daptomicinei împotriva infecţiilor datorate enterococilor, inclusiv Enterococcus faecalis şi
Enterococcus faecium. În plus, nu au fost identificate dozele de daptomicină care ar putea fi adecvate
pentru tratamentul infecţiilor enterococice, cu sau fără bacteriemie. Au fost raportate eşecuri ale
tratamentului cu daptomicină în cazul infecţiilor enterococice care au fost, majoritatea, însoţite de
bacteriemie. În unele cazuri, eşecul terapeutic a fost asociat cu selecţia unor organisme cu sensibilitate
redusă sau cu rezistenţă francă la daptomicină (vezi pct. 5.1).
Microorganisme nesusceptibile
Utilizarea medicamentelor antibacteriene poate provoca dezvoltarea excesivă a microorganismelor
nesusceptibile. Dacă apare o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie luate măsurile adecvate.
Diaree asociată cu Clostridium difficile
Nu s-a raportat diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) la administrarea de daptomicină (vezi
pct. 4.8). Dacă se suspectează sau se confirmă DACD, poate fi necesară întreruperea administrării de
daptomicină şi trebuie instituit un tratament adecvat aşa cum este clinic indicat.
Interacţiuni medicamentoase/analize de laborator
Au fost observate prelungirea aparentă a timpului de protrombină (TP) şi creşterea raportului
normalizat internaţional (INR) când sunt utilizaţi anumiţi reactivi recombinanţi de tromboplastină
pentru studiu (vezi şi pct. 4.5).
Creatin fosfokinază şi miopatie
În timpul tratamentului cu daptomicină s-au semnalat creşteri ale valorilor creatin fosfokinazei
plasmatice (CPK; izoenzima MM), asociate cu dureri şi/sau slăbiciune musculară şi cazuri de
miozită, mioglobinemie şi rabdomioliză (vezi şi pct. 4.5, 4.8 şi 5.3). În cadrul studiilor clinice, au
avut loc mai frecvent creşteri pronunţate ale CPK plasmatice la >5x decât Limita Superioară a
Valorilor Normale (LSVN), fără simptome musculare, la pacienţii trataţi cu daptomicină (1,9%)
decât la cei cărora li s-au administrat comparatori (0,5%). Astfel, se recomandă:
• Valorile CPK plasmatice trebuie determinate iniţial şi la intervale regulate (cel puţin o dată
pe săptămână) în timpul tratamentului tuturor pacienţilor.
• Valorile CPK trebuie determinate mai des (de exemplu la fiecare 2-3 zile, cel puţin în
primele două săptămâni de tratament) la pacienţii cu risc crescut de miopatie. De exemplu,
pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/minut; vezi şi
pct. 4.2), inclusiv cei supuşi hemodializei sau DPAC şi pacienţii care utilizează alte
medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatia (de exemplu inhibitorii reductazei HMG-
CoA, fibraţi şi ciclosporină).
• Nu se poate exclude faptul că pacienţii cu valori iniţiale ale CPK de peste 5 ori mai mari
decât limita superioară a valorilor normale prezintă risc sporit de creşteri şi mai mari în
timpul tratamentului cu daptomicină. Acest lucru trebuie avut în vedere la începerea
tratamentului cu daptomicină şi, dacă se administrează daptomicină, aceşti pacienţi trebuie
monitorizaţi mai frecvent de o dată pe săptămână.
• Daptomicina nu trebuie administrată pacienţilor care utilizează alte medicamente asociate cu
miopatie decât dacă se consideră că beneficiile pentru pacient sunt mai mari decât riscurile.
• Pacienţii trebuie examinaţi periodic în timpul tratamentului pentru a se detecta orice semne sau
simptome care pot reprezenta miopatia.
• Oricărui pacient care dezvoltă dureri musculare, sensibilitate, slăbiciune sau crampe
inexplicabile trebuie să i se monitorizeze valorile CPK la fiecare 2 zile. Administrarea de
daptomicină trebuie întreruptă la apariţia unor simptome musculare inexplicabile în cazul
în care valorile CPK devin mai mari de 5 ori decât limita superioară a valorilor normale.
Neuropatie periferică
Pacienţii care manifestă semne sau simptome care pot reprezenta o neuropatie periferică în timpul
tratamentului cu daptomicină trebuie investigaţi şi trebuie avută în vedere întreruperea administrării
daptomicinei (vezi pct. 4.8 şi 5.3).
Copii și adolescenți
Pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub un an nu trebuie să li se administreze daptomicină din
cauza riscului apariției unor posibile efecte asupra sistemului muscular, neuromuscular și/sau nervos
(periferice și/sau centrale) care au fost observate la puii nou-născuți de câine (vezi pct. 5.3).
Pneumonie eozinofilică
Pneumonia eozinofilică a fost raportată la pacienţi cărora li se administrează daptomicină (vezi pct.
4.8). În majoritatea cazurilor raportate asociate cu daptomicină, pacienţii au prezentat febră, dispnee cu
insuficienţă respiratorie hipoxică şi infiltrate pulmonare difuze sau pneumonie focală. Majoritatea
cazurilor au avut loc la mai mult de 2 săptămâni de tratament cu daptomicină, iar starea lor s-a
ameliorat când tratamentul cu daptomicină a fost întrerupt şi terapia cu steroizi iniţiată. A fost
raportată recidiva pneumoniei eozinofilice la o nouă expunere la medicament. Pacienţii care dezvoltă
aceste semne şi simptome în timpul tratamentului cu daptomicină trebuie să se supună unei evaluări
medicale prompte, inclusiv, dacă este cazul, unui lavaj bronhoalveolar, pentru a exclude alte cauze (de
exemplu, infecţie bacteriană, infecţie fungică, paraziţi, alte produse medicamentoase). Tratamentul cu
daptomicină trebuie întrerupt imediat, iar tratamentul cu steroizi sistemici trebuie iniţiat când este
cazul.
Reacţii adverse cutanate severe
Reacţii adverse cutanate severe (RACS) inclusiv reacţii adverse induse de medicament cu eozinofilie
şi simptome sistemice (DRESS) și erupție cutanată tranzitorie vesiculobuloasă cu sau fără implicarea
mucoasei (sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET)), care ar putea pune
viața în pericol sau ar putea fi letale, au fost raportate pentru daptomicină (vezi pct. 4.8). În momentul
prescrierii, pacienții trebuie informați în legătură cu semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și
trebuie monitorizaţi cu atenţie. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, tratamentul
cu daptomicină trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă
pacientul a dezvoltat o reacție adverse cutanată severă la utilizarea daptomicinei, tratamentul cu
daptomicină nu trebuie reluat niciodată la acest pacient.
Nefrită tubulointerstițială
Nefrita tubulointerstițială (NTI) a fost raportată pentru daptomicină din experiența după punerea pe
piață. Pacienții care prezintă febră, erupție cutanată tranzitorie, eozinofilie periferică și/sau apariția sau
agravarea insuficienței renale în timp ce li se administrează daptomicină trebuie să fie supuși unei
evaluări medicale. Dacă se suspectează NTI, tratamentul cu daptomicină trebuie întrerupt imediat
și/sau instituit un tratament adecvat.
Insuficienţă renală
S-au semnalat cazuri de insuficienţă renală în timpul tratamentului cu daptomicină. Insuficienţa renală
severă poate să predispună ea însăşi, de asemenea, la creşteri ale concentraţiilor de daptomicină care
pot mări riscul de dezvoltare a miopatiei (vezi mai sus).
O ajustare a intervalului de dozare a daptomicinei este necesară la pacienţii adulți al căror clearance al
creatininei este < 30 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Siguranţa şi eficacitatea intervalului de modificare
a dozei nu au fost evaluate în studii clinice controlate, iar recomandarea, în principal, se bazează pe
datele modelelor farmacocinetice. Daptomicina trebuie utilizată la aceşti pacienţi numai dacă se
consideră că beneficiul clinic estimat este mai mare decât riscul potenţial.
Se recomandă prudenţă la administrarea daptomicinei pacienţilor care au deja un anumit grad de
insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/minut) înaintea începerii tratamentului cu
daptomicină. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi şi pct. 5.2).
De asemenea, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale în timpul administrării
concomitente a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic, indiferent de starea preexistentă a funcţiei
renale a pacientului (vezi şi pct. 4.5).
Schema terapeutică de administrare a dozelor de daptomicină la pacienții copii și adolescenți nu a fost
stabilită.
Obezitate
La subiecţii obezi cu un indice al masei corporale (IMC) > 40 kg/m2, dar cu clearance al creatininei >
70 ml/minut, ASC a daptomicinei a crescut semnificativ (în medie cu 42% mai mare) în comparaţie
0-∞
cu determinările corespondente la pacienţii care nu sunt obezi. Există informaţii limitate privind
siguranţa şi eficacitatea daptomicinei la pacienţii foarte obezi, prin urmare se recomandă prudenţă. Cu
toate acestea, în prezent nu există dovezi că ar fi necesară o reducere a dozei (vezi pct. 5.2).
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Daptomicina este puţin sau chiar deloc metabolizată pe calea Citocromului P450 (CYP450). Este
improbabil ca daptomicina să inhibe sau să inducă metabolismul medicamentelor metabolizate de
sistemul P450.
Au fost efectuate studii privind interacţiunile daptomicinei cu aztreonam, tobramicină, warfarină şi
probenecid. Daptomicina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii warfarinei sau probenecidului,
şi nici aceste medicamente nu au modificat farmacocinetica daptomicinei.
Farmacocinetica daptomicinei nu a fost modificată semnificativ de aztreonam.
Deşi au fost observate modificări mici ale farmacocineticii daptomicinei şi tobramicinei în timpul
administrării concomitente prin perfuzie intravenoasă într-o perioadă de 30 de minute, utilizând o doză
de daptomicină de 2 mg/kg, modificările nu au fost statistic semnificative. Nu se cunoaşte
interacţiunea dintre daptomicină şi tobramicină administrate cu o doză aprobată de daptomicină.
Administrarea concomitentă de daptomicină cu tobramicină necesită precauţie.
Experienţa privind administrarea concomitentă de daptomicină şi warfarină este limitată. Nu au fost
efectuate studii privind administrarea daptomicină cu anticoagulante, altele decât warfarina.
Activitatea anticoagulantelor la pacienţi cărora li se administrează dptomicină şi warfarină trebuie
monitorizată în primele câteva zile după începerea tratamentului cu daptomicină.
Există experienţă limitată privind administrarea concomitentă a daptomicinei cu alte medicamente
care pot declanşa miopatia (de exemplu inhibitori ai HMG-CoA reductazei). Cu toate acestea, s-au
produs unele cazuri de creşteri pronunţate ale valorilor CPK şi cazuri de rabdomioliză la pacienţii
adulți care au utilizat unul din aceste medicamente în acelaşi timp cu daptomicină. Se recomandă ca
alte medicamente asociate cu miopatia să fie, dacă este posibil, întrerupte temporar în timpul
tratamentului cu daptomicină, cu excepţia cazului în care beneficiile administrării concomitente sunt
mai mari decât riscurile. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, valorile CPK trebuie
determinate mai des de o dată pe săptămână, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se
detecta orice semne sau simptome care pot reprezenta miopatia. Vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.3.
Daptomicina se elimină, în principal, prin filtrare renală şi astfel concentraţiile plasmatice pot fi
crescute în timpul administrării concomitente a altor medicamente care scad filtrarea renală (de
exemplu AINS şi inhibitorii de COX-2). De asemenea, există un potenţial de apariţie a unei
interacţiuni farmacodinamice în timpul administrării concomitente datorită efectelor renale aditive. Ca
urmare, se recomandă prudenţă atunci când daptomicina este administrată concomitent cu orice alt
medicament despre care se ştie că reduce filtrarea renală.
În timpul supravegherii post-autorizare, s-au semnalat cazuri de interferenţă între daptomicină şi
anumiţi reactivi utilizaţi în anumite teste ale timpului de protrombină/raportului normalizat
internaţional (TP/INR). Această interferenţă a condus la o falsă prelungire a TP şi o aparentă creştere a
INR. În cazul în care se observă anomalii inexplicabile ale TP/INR la pacienţii care utilizează
daptomicină, trebuie avută în vedere o eventuală interacţiune in vitro cu analiza de laborator.
Posibilitatea unor rezultate greşite poate fi minimizată prin prelevarea de probe pentru analize pentru
TP sau INR în apropierea momentului în care concentraţiile plasmatice ale daptomicinei sunt minime
(vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru daptomicină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Daptomicina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
cu excepţia cazului în care beneficiile anticipate sunt mai mari decât eventualele riscuri.
Alăptarea
Într-un singur studiu de caz la om, daptomicina a fost administrată zilnic, intravenos, timp de 28 de
zile, unei mame care alăpta, la o doză de 500 mg/zi, fiind prelevate mostre din laptele pacientei într-un
interval de timp de 24 de ore în ziua 27. Concentraţia cea mai mare măsurată de daptomicină din
laptele matern a fost de 0,045 mcg/ml, fiind un nivel scăzut al concentraţiei. Ca urmare, până la
dobândirea unei experienţe mai vaste, alăptarea trebuie întreruptă când se administrează daptomicină
femeilor care alăptează.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea pentru daptomicină. Studiile la animale nu au
evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pe baza reacţiilor adverse raportate, se presupune că este puţin probabil ca administrarea de
daptomicină să producă efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În cadrul studiilor clinice, 2011 subiecţi adulți au primit daptomicină. În cadrul acestor studii 1221
subiecţi au primit o doză zilnică de 4 mg/kg, din care 1108 au fost pacienţi şi 113 voluntari sănătoşi;
460 subiecţi au primit o doză zilnică de 6 mg/kg, din care 304 au fost pacienţi şi 156 voluntari
sănătoşi. În cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți, 372 pacienți au primit daptomicină, dintre
care 61 au primit o doză unică și 311 au urmat o schemă terapeutică pentru cSSTI sau SAB (doze
zilnice cuprinse între 4 mg/kg și 12 mg/kg). Reacţiile adverse (respectiv cele considerate de
investigator a fi posibil, probabil sau în mod clar asociate medicamentului) au fost raportate la
frecvenţe similare pentru daptomicină şi schemele de tratament comparatoare.
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (reacţii frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)) sunt:
Infecţii fungice, infecţie a căilor urinare, infecţie cu candida, anemie, anxietate, insomnie, ameţeli,
cefalee, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, durere gastrointestinală şi abdominală, greaţă,
vărsături, constipaţie, diaree, flatulenţă, balonare şi distensie abdominală, rezultate anormale ale
testelor funcţiei hepatice (valori crescute ale alaninaminotransferazei (ALT), ale
aspartataminotransferazei (AST) sau ale fosfatazei alcaline (FAL)), erupţie cutanată tranzitorie, prurit,
durere la nivelul membrelor, valori crescute ale creatin fosfokinazei serice (CPK), reacţii la locul de
perfuzare, pirexie, astenie.
Reacţii adverse raportate mai puţin frecvent, dar mai grave, includ reacţii de hipersensibilitate,
pneumonie eozinofilică (ocazional prezentându-se sub formă de pneumonie focală), erupţii cutanate
tranzitorii cauzate de medicament asociate cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), angioedem
şi rabdomioliză.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse s-au raportat în timpul tratamentului şi în timpul urmăririi, cu frecvenţe
care corespund la foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile):
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 1 Reacţii adverse provenite din studii clinice şi din raportări de după
punerea pe piaţă
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii micotice, infecţia tractului urinar, infecţie cu
candida
Mai puţin Fungemie
frecvente
Cu frecvenţă Diaree asociată cu Clostridium difficile**
necunoscută*
Tulburări hematologice şi Frecvente Anemie
limfatice
Mai puţin Trombocitemie, eozinofilie, raport normalizat
frecvente internaţional (INR) crescut, leucocitoză
Rare Timp de protrombină prelungit (TP)
Cu frecvenţă Trombocitopenie
necunoscută*
Tulburări ale sistemului Cu frecvenţă Hipersensibilitate**, manifestată prin raportări
imunitar necunoscută* spontane izolate, care cuprind și nu se limitează la
angioedem, eozinofilie pulmonară, senzaţie de
umflare orofaringiană, anafilaxie**, reacţii la locul
de perfuzare care cuprind următoarele simptome:
tahicardie, respiraţie şuierătoare, pirexie, rigiditate,
eritem sistemic, vertij, sincopă și gust metallic
Tulburări metabolice şi de Mai puţin Apetit alimentar scăzut, hiperglicemie, dezechilibru
nutriţie frecvente electrolitic
Tulburări psihice Frecvente Anxietate, insomnie
Tulburări ale sistemului Frecvente Ameţeală, cefalee
nervos
Mai puţin Parestezie, tulburări de gust, tremor, iritație oculară
frecvente
Cu frecvenţă Neuropatie periferică**
necunoscută*:
Tulburări acustice şi Mai puţin Vertij
vestibulare frecvente
Tulburări cardiace Mai puţin Tahicardie supraventriculară, extrasistole
frecvente
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
Mai puţin Bufeuri
frecvente
Tulburări respiratorii, toracice Cu frecvenţă Pneumonie eozinofilică1**, tuse
şi mediastinale necunoscută*
Tulburări gastrointestinale Frecvente Durere gastrointestinală şi abdominală, greaţă,
vărsături, constipaţie, diaree, flatulenţă, umflare şi
distensie
Mai puţin Dispepsie, glosită
frecvente
Tulburări hepatobiliare Frecvente Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice2
(alanin aminotransferază (ALT), aspartat
aminotransferază (AST) sau fosfatază alcalină (ALP)
crescute)
Rare Icter
Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
ţesutului subcutanat
Mai puţin Urticarie
frecvente
Cu frecvenţă Pustuloză exantematică acută generalizată (PEAG),
necunoscută* reacții adverse induse de medicament cu eozinofilie şi
simptome sistemice (DRESS)**, erupţie cutanată
tranzitorie veziculobuloasă cu sau fără implicarea
mucoasei (SSJ sau NET)**
Tulburări musculo-scheletice şi Frecvente Durere la nivelul membrelor, valoare crescută a creatin
ale ţesutului conjunctiv fosfokinazei serice (CPK)2
Mai puţin Miozită, valori mari de mioglobină, slăbiciune
frecvente musculară, durere musculară, artralgie, valoare
crescută a lactatdehidrogenazei serice (LDH), crampe
musculare
Cu frecvenţă Rabdomioliză3**
necunoscută*
Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin Insuficienţă renală, inclusiv afectare renală şi blocaj
frecvente renal, valoare crescută a creatininei serice
Cu frecvență Nefrită tubulointerstițială (NTI)**
necunoscută
Tulburări ale aparatului genital Mai puţin Vaginită
şi sânului frecvente
Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Reacţii la locul de administrare a perfuziei, pirexie,
locului de astenie
administrare Mai puţin Fatigabilitate, durere
frecvente
* Pe baza raportărilor de după punerea pe piaţă. Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod
voluntar de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea certă a frecvenţei acestora
care este, prin urmare, clasificată ca fiind necunoscută.
** Vezi pct. 4.4.
1 În timp ce incidenţa exactă a pneumoniei eozinofilice asociată cu daptomicina este necunoscută,
în prezent, rata raportărilor spontane este foarte redusă (< 1/10000).
2 În unele cazuri de miopatie, care implică valori crescute ale CPK şi simptome musculare,
pacienţii au prezentat şi valori crescute ale transaminazelor. Este posibil ca aceste valori crescute ale
transaminazelor să fie legate de efectele musculo-scheletice. Majoritatea valorilor crescute ale
transaminazelor au fost asociate cu toxicitate de grad 1-3 şi au dispărut la întreruperea tratamentului.
3 Când au fost disponibile informaţii clinice privind pacienţii pentru a se putea exprima o opinie,
aproximativ 50% dintre cazuri au apărut la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă sau la pacienţi
cărora li s-au administrat medicaţii concomitente despre care se cunoaşte că pot determina
rabdomioliză.
Datele privind siguranţa de administrare a daptomicinei prin injecţie intravenoasă pe parcursul a 2
minute sunt derivate din două studii farmacocinetice la voluntari adulți sănătoşi. Pe baza rezultatelor
acestor studii, ambele metode de administrare a daptomicinei, injecţia intravenoasă de 2 minute şi
perfuzia intravenoasă cu durata de 30 minute, au avut un profil de siguranţă şi tolerabilitate similar.
Nu au existat diferenţe relevante de tolerabilitate locală sau cu privire la natura şi frecvenţa reacţiilor
adverse.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În eventualitatea unui supradozaj, se recomandă tratament de susţinere. Daptomicina se elimină
lent din organism prin hemodializă (aproximativ 15% din doza administrată este eliminată în 4
ore) sau prin dializă peritoneală (aproximativ 11% din doza administrată este eliminată în 48 de
ore).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene pentru uz sistemic, Alte antibacteriene, codul ATC:
J01XX09
Mecanism de acţiune
Daptomicina este un lipopeptid ciclic natural activ exclusiv pe bacteriile Gram pozitiv.
Mecanismul de acţiune presupune legarea (în prezenţa ionilor de calciu) de membranele
bacteriene ale celulelor atât în fază de creştere, cât şi staţionară, producând depolarizarea şi
ducând la o inhibare rapidă a sintezei proteinelor, ADN-ului şi ARN-ului. Acest lucru duce la
moartea celulelor bacteriene cu o liză neglijabilă a celulelor.
Relaţia FC/FD
Daptomicina prezintă in vitro şi la modele animale in vivo o activitate bactericidă rapidă, dependentă
de concentraţie, împotriva organismelor Gram pozitiv. Ȋn model animal, ASC/CIM şi C /CIM se
max
corelează cu eficacitatea şi distrugerea anticipată a bacteriilor in vivo la doze unice echivalente dozelor
la adult de 4 mg/kg şi 6 mg/kg o dată pe zi.
Mecanisme de rezistenţă
Tulpinile cu sensibilitate scăzută la daptomicină au fost raportate îndeosebi în timpul tratamentului
pacienţilor cu infecţii greu tratabile şi/sau după administrarea pe perioade îndelungate de timp. În
special la pacienţi infectaţi cu Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis sau Enterococcus
faecium, inclusiv pacienţi cu bacteriemie, au fost raportate eşecuri terapeutice, care au fost asociate cu
selecţia unor organisme cu sensibilitate redusă sau rezistenţă francă la daptomicină.
Mecanismul(ele) de rezistenţă la daptomicină nu este (sunt) complet înţeles(e).
Valorile critice
Valorile critice ale concentraţiei inhibitorii minime (CIM) stabilite de Comisia Europeană privind
Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST) pentru stafilococi şi streptococi (cu excepţia S.
pneumoniae) sunt: sensibilitate ≤ 1 mg/l şi rezistenţă > 1 mg/l.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei poate varia în spaţiu şi timp la speciile selectate şi sunt necesare informaţii
locale referitoare la rezistenţă, în special când se tratează infecţii severe. În funcţie de caz, trebuie
solicitată consultanţă de specialitate atunci când prevalenţa locală a rezistenţei are o valoare care face
ca utilizarea medicamentului pentru cel puţin unele tipuri de infecţii să fie discutabilă.
Specii sensibile în mod frecvent
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus haemolyticus
Stafilococi coagulazo-negativ
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus dysgalactiae subspecia equisimilis*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi de grupa G
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus spp
Organisme inerent rezistente
Organisme Gram negative
* denotă specia împotriva căreia se consideră că activitatea a fost demonstrată în mod satisfăcător în
cadrul studiilor clinice.
Eficacitate clinică la adulți
În două studii clinice la adulți pentru infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate, 36% din
pacienţi trataţi cu daptomicină au îndeplinit criteriile privind sindromul de răspuns inflamator sistemic
(SRIS). Cel mai frecvent tip de infecţie tratată a fost infecţia plăgilor (38% din pacienţi), în timp ce
21% au avut abcese majore. Aceste limitări ale populaţiei de pacienţi tratate trebuie avute în vedere
atunci când se va decide utilizarea daptomicinei.
Într-un studiu controlat, randomizat, cu design deschis care a inclus 235 pacienţi adulți cu bacteriemie
cauzată de Staphylococcus aureus (adică cel puţin o cultură pozitivă din sânge cu Staphylococcus
aureus înainte de a primi prima doză), 19 din cei 120 pacienţi trataţi cu daptomicină au întrunit
criteriile pentru RIE. Dintre aceşti 19 pacienţi, 11 au fost infectaţi cu Staphylococcus aureus meticilin-
sensibil şi 8 cu Staphylococcus aureus meticilin-rezistent. Procentele de succes la pacienţii cu RIE
sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Populaţie Daptomicină Comparator Diferenţe ale
succesului
n/N (%) n/N (%) Procente (IÎ 95%)
Populaţie ITT (intenţie de
tratament)
RIE 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) -1,6% (-34,6, 31,3)
Populaţie PP (per protocol)
RIE 6/12 (50,0%) 4/8 (50,0%) 0,0% (-44,7, 44,7)
Eşecul tratamentului datorită infecţiilor persistente sau recurente cu Staphylococcus aureus a fost
observat la 19/120 (15,8%) pacienţi trataţi cu daptomicină, 9/53 (16,7%) pacienţi trataţi cu
vancomicină şi 2/62(3,2%) pacienţi trataţi cu o penicilină de semi-sinteză anti-stafilococică. Dintre
aceste eşecuri, şase pacienţi trataţi cu daptomicină şi un pacient tratat cu vancomicină au fost
infectaţi cu Staphylococcus aureus care a determinat o creştere a CIM a daptomicinei în timpul sau
după tratament (vezi mai sus „Mecanisme de rezistenţă”). Majoritatea pacienţilor la care
tratamentul a eşuat datorită infecţiei persistente sau recurente cu Staphylococcus aureus au avut
infecţii profunde şi nu li s-a efectuat intervenţia chirurgicală necesară.
Eficacitate clinică la copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea daptomicinei a fost evaluată la pacienții copii și adolescenți cu vârsta
cuprinsă între 1 și 17 ani (Studiul DAP-PEDS-07-03) cu cSSTI cauzat de agenți patogeni Gram
pozitivi. Pacienții au fost înrolați treptat în grupe bine definite de vârstă și li s-au administrat doze
în funcție de vârstă, o dată pe zi, timp de până la 14 zile, după cum urmează:
• Grupa de vârstă 1 (n=113): 12 până la 17 ani, tratați cu daptomicină în doze de 5 mg/kg sau
comparatorul reprezentat de îngrijire medicală standard (standard-of-care comparator
(SOC));
• Grupa de vârstă 2 (n=113): 7 până la 11 ani, tratați cu daptomicină în doze de 7 mg/kg
sau SOC;
• Grupa de vârstă 3 (n=125): 2 până la 6 ani, tratați cu daptomicină în doze de 9 mg/kg sau SOC;
• Grupa de vârstă 4 (n=45): 1 până la < 2 ani, tratați cu daptomicină în doze de 10 mg/kg
sau SOC.
Criteriul principal al Studiului DAP-PEDS-07-03 a fost evaluarea siguranței tratamentului. Criteriile
secundare au inclus o evaluare a eficacității dozelor de daptomicină administratră intravenos în funcție
de vârstă în comparație cu tratamentul standard de îngrijire. Criteriul principal final de evaluare a
eficacității a fost rezultatul clinic definit de sponsor la testarea tratamentului (test-of-cure (TOC)), care
a fost definit de un director medical în sistem „orb”. Un total de 389 subiecți au fost tratați în studiu,
incluzând 256 subiecți cărora li s-a administrat daptomicină și 133 subiecți care au primit îngrijire
medicală standard. La toate grupele de pacienți, ratele succesului clinic au fost comparabile între
brațele de tratament în care s-a administrat daptomicină și SOC, susținând analiza primară a
eficacității la populația ITT.
Rezumatul rezultatului clinic definit de sponsor la TOC:
Succes clinic pentru cSSTI la copii și adolescenți
Daptomicină Comparator % diferență
n/N (%) n/N (%)
Intenție de tratare 227/257 (88,3%) 114/132 (86,4%) 2,0
Intenție de tratare modificată 186/210 (88,6%) 92/105 (876%) 0,9
Evaluabil clinic 204/207 (98,6%) 99/99 (100%) -1,5
Evaluabil microbiologic
(EM) 164/167 (98,2%) 78/78 (100%) -1,8
Rata de răspuns terapeutic global a fost, de asemenea, similară pentru brațele de tratament în care s-a
administrat daptomicină și SOC pentru infecțiile cauzate de MRSA, MSSA și Streptococcus pyogenes
(vezi tabelul de mai jos; populație EM); în rândul acestor agenți patogeni frecvent întâlniți, ratele de
răspuns au fost > 94% pentru ambele brațe de tratament.
Rezumatul răspunsului terapeutic global după tipul de agent patogen la momentul inițial (populație
EM):
Rata succesului global pentru cSSTI la
Agent patogen copii și adolescenți a
n/N (%)
Daptomicină Comparator
Staphylococcus aureus sensibil la meticilină (MSSA) 68/69 (99%) 28/29 (97%)
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină 63/66 (96%) 34/34 (100%)
(MRSA)
Streptococcus pyogenes 17/18 (94%) 5/5 (100%)
a Subiecții care au obținut succes clinic (Răspuns clinic „Vindecare” sau „Ameliorare”) și succes
microbiologic (răspuns la nivelul agentului patogen de „Eradicat” sau „Presupus eradicat”) sunt
clasificați ca succes terapeutic general.
Siguranța și eficacitatea daptomicinei a fost evaluată la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă
între 1 și 17 ani (Studiul DAP-PEDBAC-11-02) cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus.
Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 în următoarele grupe de vârstă și li s-au administrat doze
în funcție de vârstă, o dată pe zi, timp de până la 42 zile, după cum urmează:
• Grupa de vârstă 1 (n=21): 12 până la 17 ani, tratați cu daptomicină în doze de 7 mg/kg sau SOC;
• Grupa de vârstă 2 (n=28): 7 până la 11 ani, tratați cu daptomicină în doze de 9 mg/kg sau SOC;
• Grupa de vârstă 3 (n=32): 1 până la 6 ani, tratați cu daptomicină în doze de 12 mg/kg sau SOC;
Criteriul principal al Studiului DAP-PEDBAC-11-02 a fost evaluarea siguranței administrării
intravenoase cu daptomicină versus antibiotice SOC. Criteriile secundare au inclus: rezultatul clinic
bazat pe evaluarea răspunsului clinic, realizată de evaluator în „orb” (succes [tratament, ameliorat],
eșec, sau care nu poate fi evaluat) la vizita TOC; și răspuns microbiologic (succes, eșec; sau care nu
poate fi evaluat) bazat pe evaluarea agentului patogen la momentul inițial la TOC.
Un total de 81 subiecți au fost tratați în studiu, incluzând 55 subiecți cărora li s-a administrat
daptomicină și 26 subiecți care au primit îngrijire medicală standard. Niciun pacient cu vârsta cuprinsă
între 1 până la <2 ani nu a fost înrolat în studiu. La toate grupele de pacienți, ratele succesului clinic au
fost comparabile între brațele de tratament la care s-a administrat daptomicină și SOC.
Rezumatul rezultatului clinic definit de evaluator în „orb” la TOC
Succes clinic pentru SAB la copii și adolescenți
Daptomicină Comparator % diferență
n/N (%) n/N (%)
Intenție de tratare modificată
(ITM) 46/52 (88,5%) 19/24 (79,2%) 9,3%
Intenție de tratare modificată
microbiologic (ITMm) 45/51 (88,6%) 17/22 (77,3%) 11,0%
Evaluabil clinic 36/40 (90,0%) 9/12 (75,0%) 15,0%
Rezumatul microbiologic laTOC pentru brațele de tratament în care s-a administrat daptomicină sau
SOC pentru infecții cauzate de MRSA și MSSA sunt prezentate în tabelul de mai jos (populația
ITMm):
Rata succesului microbiologic pentru
Agent patogen SAB la copii și adolescenți a
n/N (%)
Daptomicină Comparator
Staphylococcus aureus sensibil la meticilină (MSSA) 43/44 (97,7%) 19/19 (100,0%)
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină 6/7 (85,7%) 3/3 (100,0%)
(MRSA)
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica daptomicinei este, în general, liniară şi independentă de timp la doze de 4 până la 12
mg/kg administrate ca doză zilnică unică prin perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 minute timp de
maxim 14 zile la voluntari adulți sănătoşi. Concentraţiile în starea de echilibru sunt obţinute la a treia
doză zilnică.
Daptomicina administrată sub formă de injecţie intravenoasă timp de 2 minute a prezentat, de
asemenea, o farmacocinetică proporţională cu doza în intervalul de doză terapeutic aprobat de 4 până
la 6 mg/kg. O expunere comparabilă (ASC şi C ) a fost demonstrată la subiecţi adulți sănătoşi în
max
urma administrării de daptomicină sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 minute sau sub
formă de injecţie intravenoasă timp de 2 minute.
Studiile la animale au arătat că daptomicina nu este absorbită într-o măsură semnificativă în urma
administrării orale.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al daptomicinei în starea de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi a fost de
aproximativ 0,1 l/kg şi independent de doză. Studiile privind distribuţia în ţesuturi la şobolan au arătat
că daptomicina pare să traverseze într-o proporție minimă bariera hemato-encefalică şi bariera
placentară în urma unor doze unice şi multiple.
Daptomicina se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane într-un mod independent de
concentraţie. La voluntarii adulți sănătoşi şi la pacienţii adulți trataţi cu daptomicină, legarea proteică a
fost, în medie, de aproximativ 90% incluzând subiecţii cu insuficienţă renală.
Metabolizare
În studiile in vitro, daptomicina nu a fost metabolizată de microzomii hepatici umani. Studiile in vitro
cu hepatocite umane indică faptul că daptomicina nu inhibă sau nu induce activitatea următoarelor
izoforme ale citocromului uman P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4. Este improbabil ca
daptomicina să inhibe sau să inducă metabolismul medicamentelor metabolizate de sistemul P450.
După perfuzarea 14C-daptomicinei la adulţi sănătoşi, radioactivitatea plasmatică a fost similară
concentraţiei determinate prin evaluare microbiologică. Metaboliţi inactivi au fost detectaţi în urină,
aşa cum s-a determinat prin diferenţa dintre concentraţiile radioactive totale şi concentraţiile
microbiologic active. Într-un studiu separat, nu au fost observaţi metaboliţi în plasmă şi au fost
detectate în urină cantităţi minore din trei metaboliţi obţinuţi prin oxidare şi un compus neidentificat.
Nu a fost identificat locul metabolizării.
Eliminare
Daptomicina este excretată, în principal, pe cale renală. Administrarea concomitentă de probenecid şi
daptomicină nu are nici un efect asupra farmacocineticii daptomicinei la om, sugerând o secreţie
tubulară a daptomicinei minimă spre inactivă.
În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic al daptomicinei este de aproximativ 7 până
la 9 ml/h/kg, iar clearance-ul renal este de 4 până la 7 ml/h/kg.
Într-un studiu de echilibru al maselor utilizând substanţe marcate radioactiv, 78% din doza
administrată a fost regăsită în urină pe baza radioactivităţii totale, în timp ce recuperarea urinară a
daptomicinei nemodificate a fost de aproximativ 50% din doză. Aproximativ 5% din substanţele
marcate radioactiv administrate s-au excretat în fecale.
Populaţii speciale
Vârstnici
În urma administrării intravenoase a unei doze unice de 4 mg/kg de daptomicină într-o perioadă de 30
de minute, clearance-ul mediu total al daptomicinei a fost mai mic cu aproximativ 35%, iar media
ASC a fost mai mare cu aproximativ 58% la pacienţi vârstnici (≥ 75 de ani) în comparaţie cu
0-∞
subiecții tineri, sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 30 de ani). Nu există diferenţe privind C .
max
Diferenţele observate sunt, cel mai probabil, determinate de scăderea normală a funcţiei renale
observate la populaţia geriatrică.
Nu este necesară ajustarea dozei doar pe baza vârstei. Cu toate acestea, funcţia renală trebuie evaluată,
iar doza trebuie redusă dacă există semne de insuficienţă renală severă.
Copii şi adolescenţi (vârstă cuprinsă între 1 până la 17 ani)
Farmacocinetica daptomicinei a fost evaluată la subiecți copii și adolescenți în 3 studii
farmacocinetice cu doze unice. După administrarea unei doze unice de 4 mg/kg de daptomicină,
clearance- ul total normalizat al daptomicinei în funcție de greutate și timpul de înjumătățire, la
adolescenți (vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) cu infecție cu germeni Gram pozitivi a fost similar cu
cel de la adulți. După o doză unică de 4 mg/kg de daptomicină, clearance-ul total al daptomicinei la
copii cu vârsta cuprinsă între 7 și 11 ani cu infecție cu germeni Gram pozitivi a fost mai mare decât cel
de la adolescenți, în timp ce timpul de înjumătațire a fost mai scurt. După o doză unică de 4, 8 sau 10
mg/kg de daptomicină, clearance-ul total și timpul de înjumătățire ale daptomicinei la copii cu vârsta
cuprinsă între 2 și 6 ani a fost similar la doze diferite; clearance-ul total a fost mai mare iar timpul de
înjumătățire a fost mai scurt decât la adolescenți. După administrarea unei doze unice de 6 mg/kg de
daptomicină, clearance-ul și timpul de înjumătățire ale daptomicinei la copii cu vârsta cuprinsă între
13 și 24 luni au fost similare cu cele de la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 6 ani cărora li s-a
administrat o doză unică de 4-10 mg/kg. Rezultatele acestor studii arată că expunerea (ASC) la
pacienții copii și adolescenți pe tot intervalul de doze sunt în general mai mici decât cele de la adulți la
doze comparabile.
Pacienți copii și adolescenți cu CSSTI
Un studiu clinic de fază 4 (DAP-PEDS-07-03) a fost efectuat pentru a evalua siguranța, eficacitatea și
proprietățile farmacocientice ale daptomicinei la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între
1 și 17 ani) cu cSSTI produs de germeni Gram pozitivi. Proprietățile farmacocinetice ale daptomicinei
la pacienții din acest studiu sunt sumarizate în Tabelul 2. După administrarea unor doze multiple,
expunerea la daptomicină a fost similară în rândul diferitelor grupe de vârste după ajustarea dozei în
funcție de greutatea corporală și vârstă. Expunerile plasmatice obținute cu aceste doze au fost conform
celor obținute în studiul la adulți cu cSSTI (după administrarea a 4 mg/kg o dată pe zi, la adulți).
Tabelul 2 Proprietăți farmacocinetice medii ale daptomicinei la pacienți copii și adolescenți
cu cSSTI (vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) din studiul DAP-PEDS-07-03
Interval de vârstă 12-17 ani (N=6) 7-11 ani (N=2)a 2-6 ani (N=7) 1 până la <2 ani
(N=30)b
Doză 5 mg/kg 7 mg/kg 9 mg/kg 10 mg/kg
Durata perfuziei 30 minute 30 minute 60 minute 60 minute
ASC0-24hr 387 (81) 438 439 (102) 466
( g×hr/ml)
C ( g/ml) 62,4 (10,4) 64,9, 74,4 81,9 (21,6) 79,2
max
t aparent (hr) 5,3 (1,6) 4,6 3,8 (0,3) 5,04
1/2
Cl/G (ml/hr/kg) 13,3 (2,9) 16 21,4 (5) 21,5
Valorile parametrilor farmacocinetici estimate printr-o analiză noncompartimentală
a
Valori individuale raportate întrucât doar doi pacienți din acest grup de vârste au furnizat
probe pentru a permite analiza farmacocinetică; ASC, t aparent și Cl/G au fost determinate
1/2
doar pentru unul din cei doi pacienți
b Analiza farmacocinetică efectuată ținând cont de profilul farmacocinetic obținut cu rezultate
cumulate pe baza concentrațiilor medii din rândul subiecților, la fiecare perioadă de timp
stabilită
Pacienți cu SAB
Un studiu de fază 4 (DAP-PEDBAC-11-02) a fost efectuat pentru a evalua siguranța, eficacitatea și
proprietățile farmacocinetice ale daptomicinei la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între
1 și 17 ani, inclusiv) cu SAB. Proprietățile farmacocinetice ale daptomicinei ale pacienților din acest
studiu sunt sumarizate în Tabelul 3. După administrarea unor doze multiple, expunerea la daptomicină
a fost similară în rândul diferitelor grupe de vârstă după ajustarea dozei în funcție de greutate
corporală și vârstă. Expunerile plasmatice obținute cu aceste doze au fost conform celor obținute în
studiul la adulți cu SAB (după administrarea a 6 mg/kg o dată pe zi la adulți).
Table 3 Proprietăți farmacocinetice medii ale daptomicinei la pacienți copii și
adolescenți cu cSSTI (vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) din studiul DAP-PEDBAC-11-02
Interval de vârstă 12-17 ani (N=13) 7-11 ani (N=19) 1 până la 6 ani (N=19)*
Doză Durata 7 mg/kg 9 mg/kg 12 mg/kg
perfuziei 30 minute 30 minute 60 minute
ASC 656 (334) 579 (116) 620 (109)
0-24hr
( g×hr/ml)
C ( g/ml) 104 (35,5) 104 (14,5) 106 (12,8)
max
t1/2 aparent (hr) 7,5 (2,3) 6 (0,8) 5,1 (0,6)
Cl/G (ml/hr/kg) 12,4 (3,9) 15,9 (2,8) 19,9 (3,4)
Valorile estimate ale parametrilor farmacocinetici folosind abordarea modelelor farmacocinetice cu
probe rar colectate de la pacienții din studiu.
* Valoarea medie (deviația standard) calculată pentru pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 până la
6 ani, deoarece niciun pacient cu vârsta cuprinsă între 1 până la <2 ani nu a fost înrolat în
studiu. Simularea efectuată utilizând un model de studiu farmacocinetic populațional a
demonstrat faptul că valorile ASC (aria de sub curba concentrație-timp la starea de echilibru)
pentru daptomicina administrată în doză de 12 mg/kg o dată pe zi, la pacienți cu vârsta
cuprinsă între 1 până la <2 ani, sunt comparabile cu cele obținute la pacienți adulți cărora li
s-a administrat 6 mg/kg o dată pe zi.
Obezitate
Comparativ cu subiecţii ne-obezi, expunerea sistemică la daptomicină măsurată prin determinarea
ASC a fost mai mare cu aproximativ 28% la subiecţii moderat obezi (Indice al masei corporale de 25-
40 kg/m2) şi cu 42% mai mare la subiecţii extrem de obezi (Indice al masei corporale de > 40 kg/m2).
Cu toate acestea, nu se consideră necesară o ajustare a dozei doar pe baza obezităţii.
Sex
Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic legate de sex în farmacocinetica daptomicinei.
Rasă
Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în farmacocinetica daptomicinei la subiecții de rasă
neagră sau subiecții japonezi comparativ cu subiecții de rasă caucaziană.
Insuficienţă renală
După administrarea unei doze unice de 4 mg/kg sau de 6 mg/kg daptomicină, administrată intravenos,
pe o perioadă de 30 de minute subiecţilor adulți cu diverse grade de insuficienţă renală, clearance-ul
(CL) total al daptomicinei a scăzut şi expunerea sistemică (ASC) a crescut pe măsură ce funcţia renală
(clearance-ul creatinienei) a scăzut.
Pe baza datelor şi modelului farmacocinetice, ASC a daptomicinei, pe durata primei zile de
administrare a unei doze de 6 mg/kg la pacienţi adulți cu HD sau DPAC, a fost de 2 ori mai mare
decât cea observată la pacienţi adulți cu funcţie renală normală cărora li s-a administrat aceeaşi doză.
În a doua zi de la administrarea unei doze de 6 mg/kg pacienţilor adulți cu HD şi DPAC, ASC a
daptomcinei a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare decât cea observată după a doua doză de 6 mg/kg
la pacienţi adulți cu funcţie renală normală. În acest context, se recomandă ca pacienţilor adulți cu HD
sau DPAC să li se administreze daptomicină o dată la 48 ore, la doza recomandată pentru tipul de
infecţie tratat (vezi pct. 4.2).
La pacienți copii și adolescenți, schema terapeutică de administrare a dozelor de daptomicină nu a fost
stabilită.
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica daptomicinei nu se modifică la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată
(clasificarea insuficienţei hepatice Child-Pugh B) în comparaţie cu voluntarii sănătoşi de sex, vârstă şi
greutate corespunzătoare în urma administrării unei doze unice de 4 mg/kg. Nu este necesară ajustarea
dozei la administrarea daptomicinei pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. Farmacocinetica
daptomicinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh C) nu a fost
evaluată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea daptomicinei a fost asociată cu modificări degenerative/regenerative minime până la
uşoare ale musculaturii scheletice la şobolan şi câine. Modificările microscopice la nivelul muşchiului
scheletic au fost minime (aproximativ 0,05% miofibre afectate) şi dozele mari au fost însoţite de
creşteri ale CPK. Nu s-a observat fibroză sau rabdomioliză. În funcţie de durata studiului, toate
efectele musculare, incluzând modificările microscopice, au fost complet reversibile în 1-3 luni după
întreruperea administrării. Nu s-au observat modificări funcţionale sau patologice ale musculaturii
netede sau cardiace.
Concentraţia cea mai mică cu efecte observabile (lowest observable effect level = LOEL) de miopatie
la şobolani şi câini a apărut la niveluri de expunere de 0,8 până la 2,3 ori concentraţiile terapeutice la
om, la pacienţii cu funcţie renală normală cărora li s-a administrat 6 mg/kg (perfuzie intravenoasă cu
durata de 30 minute). Deoarece farmacocinetica (vezi pct. 5.2) este comparabilă, marjele de siguranţă
pentru ambele moduri de administrare sunt foarte asemănătoare.
Un studiu efectuat la câini a demonstrat că miopatia scheletică a fost redusă prin administrarea o dată
pe zi comparativ cu administrarea fracţionată a aceleiaşi doze totale zilnice, sugerând că efectele
miopatice la animale au fost, în primul rând, asociate cu timpul dintre administrări.
S-au observat efecte asupra nervilor periferici la doze mai mari decât cele asociate cu efectele asupra
musculaturii scheletice la şobolani şi câini adulţi şi acestea au fost dependente, în primul rând, de C
max
plasmatică. Modificările nervilor periferici s-au caracterizat printr-o degenerare axonală minimă până
la uşoară şi au fost însoţite frecvent de modificări funcţionale. Reversibilitatea efectelor microscopice
şi a celor funcţionale a fost completă în 6 luni de la ultima doză. Marjele de siguranţă pentru reacţiile
asupra nervilor periferici la şobolani şi la câini sunt de 8 ori şi, respectiv 6 ori mai mari pe baza
comparaţiei valorilor C la concentraţia fără efecte observate (NOEL) cu C obţinută prin
max max
administrarea a 6 mg/kg prin perfuzie intravenoasă de 30 minute o dată pe zi la pacienţii cu funcţie
renală normală.
Datele obţinute din studiile in vitro şi din unele studii in vivo destinate investigării mecanismului
miotoxicităţii daptomicinei indică faptul că ţinta toxicităţii daptomicinei este membrana plasmatică a
celulelor musculare scheletice diferenţiate, cu contracţie spontană. Componenta celulară specifică de
suprafaţă direct afectată nu a fost identificată. S-a observat, de asemenea, pierderea/deteriorarea
mitocondrială; totuşi, sunt necunoscute rolul şi însemnătatea acestei concluzii în patologia generală.
Aceasta concluzie nu a fost asociată cu niciun efect asupra contracţiei musculare.
Spre deosebire de câinii adulţi, câinii tineri au părut să fie mai sensibili la leziunile nervilor periferici
comparativ cu miopatia scheletică. Câinii tineri au dezvoltat leziuni ale nervilor periferici şi ale
nervilor spinali la doze mai mici decât cele asociate cu toxicitatea musculară scheletică.
La puii nou-născuți de câine, daptomicina a determinat semne clinice accentuate de spasme
musculare, rigiditate musculară la nivelul membrelor și afectarea capacității funcționale a membrelor,
ceea ce a dus la scădere în greutate și scăderea condiției generale a organismului, la administrarea de
doze de ≥50 mg/kg și zi, și a necesitat o întrerupere prematură a tratamentului la aceste grupe de
dozare. La administrarea de doze mai mici (25 mg/kg și zi), au fost observate semne clinice ușoare și
reversibile de spasme musculare și un incident de rigiditate musculară, fără efecte asupra greutății
corporale. Nu a existat nicio corelare histopatologică la nivelul sistemului nervos periferic și central
sau la nivelul mușchilor scheletici, indiferent de doză, și, prin urmare, mecanismul și relevanța clinică
a semnelor clinice adverse sunt necunoscute.
Analize ale toxicităţii asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii,
dezvoltării embriofetale sau postnatale. Cu toate acestea, daptomicina poate traversa placenta la
femelele de şobolan gestante (vezi pct. 5.2). Nu a fost studiată excreţia daptomicinei în laptele
animalelor care alăptează.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate pe termen lung la rozătoare. Daptomicina nu a avut efecte
mutagene sau clastogene într-o serie de teste de genotoxicitate in vivo şi in vitro.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Daptomicină Dr. Reddy’s nu este compatibil din punct de vedere fizic sau chimic cu soluţiile care
conţin glucoză. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor
menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După reconstituire:
Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite din flacon a fost demonstrată până la 12 ore la
25°C şi până la 48 de ore la 2°C – 8°C. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei diluate în pungile de
perfuzie este stabilită la 12 ore la 25°C sau 24 de ore la 2°C – 8°C.
Pentru perfuzia intravenoasă cu durata de 30 minute, timpul de păstrare combinat (soluţia reconstituită
din flacon şi soluţia diluată din punga de perfuzie; vezi pct. 6.6) la 25°C nu trebuie să depăşească 12
ore (sau 24 ore la 2°C – 8°C).
Pentru injecţia intravenoasă cu durata de 2 minute, timpul de păstrare al soluţiei reconstituite din
flacon (vezi pct. 6.6) la 25°C nu trebuie să depăşească 12 ore (sau 48 la 2°C – 8°C).
Totuşi, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Acest medicament
nu conţine agenţi conservanţi sau bacteriostatici. Dacă nu este utilizat imediat, timpul de păstrare
înainte de utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să
depăşească 24 ore la 2°C – 8°C decât dacă reconstituirea/diluarea a avut loc în condiţii aseptice
controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C – 8°C).
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi după reconstituire şi diluare,
vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane pentru o singură utilizare din sticlă tip I, de 15 ml, cu dopuri din cauciuc bromobutil (tip I) şi
capsă detașabilă din aluminiu (20 mm) cu disc din polipropilenă, de culoare galbenă .
Flacoane pentru o singură utilizare din sticlă de tip I, de 15 ml, cu dopuri din cauciuc bromobutil (tip
I) şi capsă detașabilă din aluminiu (20 mm) cu disc din polipropilenă, de culoare albastră.
Mărimi de ambalaj:1 flacon sau 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
La adulți, daptomicina poate fi administrată intravenos sub formă de perfuzie în decurs de 30 minute
sau sub formă de injecţie în decurs de 2 minute. Daptomicina nu trebuie administrată sub formă de
injecție în decurs de 2 minute la pacienții copii și adolescenți. Pacienților copii și adolescenți cu vârsta
cuprinsă între 7 și 17 ani trebuie să li se administreze daptomicina sub formă de perfuzie în decurs de
30 minute. La pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 7 ani, cărora li se administrează o doză de
daptomicină de 9-12 mg/kg, aceasta trebuie administrată în decurs de 60 minute (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pentru prepararea soluţiei perfuzabile este necesar un pas de diluare suplimentar detaliat mai jos.
Daptomicină Dr. Reddy’s administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 sau 60
minute
O concentraţie de 50 mg/ml de Daptomicină Dr. Reddy’s 350 mg pulbere pentru soluţie
injectabilă/perfuzabilă se obţine prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 7 ml soluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
O concentrație de 50 mg/ml de Daptomicină Dr. Reddy’s 500 mg pulbere pentru soluţie
injectabilă/perfuzabilă se obține prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 10 ml soluție
perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Dizolvarea medicamentului liofilizat durează aproximativ 15 minute. Medicamentul complet
reconstituit va avea un aspect limpede şi poate avea unele mici bule sau spumă în jurul marginii
flaconului.
Daptomicină Dr. Reddy’s 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pentru a prepara Daptomicină Dr. Reddy’s pentru perfuzie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi
următoarele instrucţiuni:
Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea sau diluarea
liofilizatului Daptomicină Dr. Reddy’s.
Pentru reconstituire:
1. Capacul „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a
dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau
altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau
nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 7 ml soluţie perfuzabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu
diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin
centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului.
2. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi
apoi trebuie lăsat în repaus timp de 10 minute.
3. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar
pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu
putere a medicamentului pentru a evita spumarea.
4. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul a fost
reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea
utilizării. Soluţiile reconstituite de Daptomicină Dr. Reddy’s variază în colorit de la galben
deschis la maron deschis.
5. Soluţia reconstituită trebuie apoi diluată cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (volum
obişnuit 50 ml).
Pentru diluare:
1. Extrageți lent lichidul reconstituit corespunzător (50 mg daptomicină/ml) din flacon
utilizând un ac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic și răsturnaţi flaconul pentru a permite
soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă, introduceţi acul în flaconul răsturnat.
Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la
extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, retrageţi pistonul la maxim
până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în totalitate soluţia corespunzătoare din
flaconul răsturnat.
2. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită.
3. Transferați doza reconstituită corespunzătoare în 50 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%).
4. Soluţia reconstituită şi diluată trebuie apoi perfuzată intravenos timp de 30 sau 60
minute conform indicaţiilor de la pct. 4.2.
Daptomicină Dr. Reddy’s 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pentru a prepara Daptomicină Dr. Reddy’s pentru perfuzie intravenoasă, vă rugăm să
respectaţi următoarele instrucţiuni:
Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea sau diluarea
liofilizatului Daptomicină Dr. Reddy’s.
Pentru reconstituire:
1. Capacul „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a
dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau
altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau
nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 10 ml soluţie perfuzabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu
diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin
centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului.
2. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi
apoi trebuie lăsat în repaus timp de 10 minute.
3. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar
pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu
putere a medicamentului pentru a evita spumarea.
4. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul a fost
reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea
utilizării. Soluţiile reconstituite de Daptomicină Dr. Reddy’s variază în colorit de la galben
deschis la maron deschis.
5. Soluţia reconstituită trebuie apoi diluată cu clorură de sodiu sau 9 mg/ml (0,9%)
(volum obişnuit 50 ml)
Pentru diluare:
1. Extrageți lent lichidul reconstituit corespunzător (50 mg daptomicină/ml) din flacon
utilizând un ac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic și răsturnaţi flaconul pentru a permite
soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă, introduceţi acul în flaconul răsturnat.
Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la
extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon, retrageţi pistonul la maxim
până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în totalitate soluţia corespunzătoare din
flaconul răsturnat.
2. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită.
3. Transferați doza reconstituită corespunzătoare în 50 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%).
4. Soluţia reconstituită şi diluată trebuie apoi perfuzată intravenos timp de 30 sau 60 minute
conform indicaţiilor de la pct. 4.2.
Următoarele medicamente au fost demonstrate ca fiind compatibile atunci când sunt adăugate la
soluţiile perfuzabile care conţin daptomicină: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicină,
fluconazol, levofloxacin, dopamină, heparină şi lidocaină.
Daptomicină Dr. Reddy’s administrat sub formă de injecţie intravenoasă pe parcursul a 2 minute
(numai la pacienți adulți)
Nu trebuie să se utilizeze apă pentru reconstituirea Daptomicină Dr. Reddy’s pentru injecţie
intravenoasă. Daptomicină Dr. Reddy’s trebuie reconstituit doar cu clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%).
O concentraţie de 50 mg/ml de Daptomicină Dr. Reddy’s 350 mg pulbere pentru soluție
injectabilă/perfuzabilă se obţine prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 7 ml soluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
O concentraţie de 50 mg/ml de Daptomicină Dr. Reddy’s 500 mg pulbere pentru soluție
injectabilă/perfuzabilă se obţine prin reconstituirea medicamentului liofilizat cu 10 ml soluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Dizolvarea medicamentului liofilizat durează aproximativ 15 minute. Medicamentul complet
reconstituit va avea un aspect limpede şi poate avea unele mici bule sau spumă în jurul marginii
flaconului.
Daptomicină Dr. Reddy’s 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pentru a prepara Daptomicină Dr. Reddy’s pentru injecţie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi
următoarele instrucţiuni: Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru
reconstituirea liofilizatului Daptomicină Dr. Reddy’s.
1. Capacul „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a
dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau
altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau
nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 7 ml soluţie perfuzabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul
de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul
dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului.
2. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi
apoi trebuie lăsat în repaus timp de 10 minute.
3. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar
pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu
putere a medicamentului pentru a evita spumarea.
4. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul a fost
reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea
utilizării. Soluţiile reconstituite de Daptomicină Dr. Reddy’s variază în colorit de la galben
deschis la maron deschis.
5. Extrageți lent lichidul reconstituit (50 mg daptomicină/ml) din flacon, utilizând un ac steril,
cu diametrul de 21 sau mai mic.
6. Răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă nouă,
introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului
chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din
flacon, retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în
totalitate soluţia din flaconul răsturnat.
7. Înlocuiţi acul cu unul nou pentru administrarea injecţiei intravenoase.
8. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită.
9. Soluţia reconstituită trebuie apoi injectată intravenos lent timp de 2 minute conform
indicaţiilor de la pct. 4.2.
Daptomicină Dr. Reddy’s 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pentru a prepara Daptomicină Dr. Reddy’s pentru injecţie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi
următoarele instrucţiuni: Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru
reconstituirea liofilizatului Daptomicină Dr. Reddy’s.
1. Capacul „flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a
dopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau
altă soluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau
nu permiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 10 ml soluţie perfuzabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu
diametrul de 21 sau mai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin
centrul dopului de cauciuc, îndreptând acul spre peretele flaconului.
2. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi
apoi trebuie lăsat în repaus timp de 10 minute.
3. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar
pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu
putere a medicamentului pentru a evita spumarea.
4. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul fost
reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelor înaintea
utilizării. Soluţiile reconstituite de Daptomicină Dr. Reddy’s variază în colorit de la galben
deschis la maron deschis.
5. Extrageți lent lichidul reconstituit (50 mg daptomicină/ml) din flacon utilizând un ac steril
cu diametrul de 21 sau mai mic.
6. Răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă nouă,
introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului
chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din
flacon, retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în
totalitate soluţia din flaconul răsturnat.
7. Înlocuiţi acul cu unul nou pentru administrarea injecţiei intravenoase.
8. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită.
9. Soluţia reconstituită trebuie apoi injectată intravenos lent timp de 2 minute conform
indicaţiilor de la pct. 4.2.
Flacoanele de Daptomicină Dr. Reddy’s sunt destinate exclusiv pentru o singură utilizare.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire
(vezi pct. 6.3).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories Romania SRL
Str. Daniel Danielopolu, nr. 30-32, etaj 5, spațiul 1
Sector 1, București
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15484/2024/01-02
15485/2024/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2024