Prospect Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate
Producator: Gedeon Richter România S.A.
Clasa ATC: Medicamente active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai ECA și
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 7395/2015/01-02-03-04 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate conţin perindopril terţ-butilamină 4 mg şi indapamidă 1,25 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 60 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate sunt rotunde, plate, cu diametrul de 6 mm, de culoare albă, cu
margini teşite, gravate pe una dintre feţe cu „C64”, cealaltă faţă fiind negravată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Perindopril-indapamidă 4 mg/1,25 mg comprimate
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la
adulți, la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat numai prin administrarea
perindoprilului.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Un comprimat Danurit pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de masă.
Când este posibil, se recomandă stabilirea treptată a dozei pentru componentele active.
Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate trebuie utilizat atunci când tensiunea arterială nu este controlată
adecvat cu Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate (când este posibil).
Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la
monoterapia cu perindopril la Danurit comprimate.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (vezi pct. 4.4)
Tratamentul trebuie iniţiat după luarea în considerare a răspunsului la tratament al tensiunii arteriale şi
al funcţiei renale.
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30
ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30-60
ml/min), se recomandă iniţierea tratamentului cu doze adecvate ale medicamentelor administrate
individual concomitent.
La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea
dozei.
Urmărirea medicală de rutină include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi a kaliemiei.
Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)
Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Danurit la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt
date disponibile.
Danurit nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Legate de perindopril:
• Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA;
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA
(vezi pct. 4.4);
• Angioedem ereditar/idiopatic;
• Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);
• Administrare concomitentă a Danurit cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet
zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2), (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1);
• Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Danurit nu trebuie inițiat mai
devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5);
• Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi
pct. 4.5);
• Stenoză bilaterală semnificativă a arterei renale sau stenoză a arterei unui rinichi unic funcțional
(vezi pct. 4.4).
Legate de indapamidă:
• Hipersensibilitate la indapamidă sau la oricare altă sulfonamidă;
• Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min);
• Encefalopatie hepatică;
• Insuficienţă hepatică severă;
• Hipokaliemie;
Legate de Danurit:
• Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Danurit nu trebuie utilizat la:
• pacienţii care efectuează şedinţe de dializă;
• pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Comune perindoprilului şi indapamidei
Litiu
Asocierea între litiu şi combinaţia în doză fixă dintre perindopril şi indapamidă nu este, de obicei,
recomandată (vezi pct. 4.5).
Legate de perindopril
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care conţin
potasiu
De obicei, nu este recomandată administrarea perindoprilului concomitent cu diuretice care
economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţii cu colagenoză
vasculară, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau în cazul unei combinaţii
a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti
pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu
antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a
numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu:
dureri de gât, febră), (vezi pct. 4.5 și 4.8).
Hipertensiune renovasculară
Dacă pacienţii cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei unui rinichi unic funcțional
sunt tratați cu inhibitori ai ECA există un risc crescut de apariție a hipotensiunii arteriale și
insuficienței renale (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice ar putea fi un factor contribuitor. Pierderea
funcției renale poate apare cu modificări minore ale concentrației serice a creatininei chiar și la
pacienții cu stenoză a arterei unui rinichi unic funcțional.
Hipersensibilitate/angioedem
Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui au fost raportate
rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând perindopril (vezi
pct. 4.8). Aceasta poate să apară în orice moment în cursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie
întreruptă imediat administrarea perindoprilului şi înainte de externarea pacientului, trebuie instituită
monitorizare adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În general, în cazurile în care
edemul s-a limitat la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis fără tratament, cu toate că
antihistaminicele s-au dovedit utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. La pacienţii cu implicare a limbii, glotei sau
laringelui, care poate duce la apariţia obstrucţiei căilor respiratorii, trebuie administrată cu
promptitudine, subcutanat, epinefrină soluţie 1:1000 (0,3-0,5 ml) şi/sau luate măsuri pentru a asigura
permeabilitatea căilor respiratorii.
La pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a raportat o incidenţă mai mare a
angioedemului, comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, nedeterminat de terapia cu inhibitor al ECA, pot prezenta un
risc crescut de angioedem, în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi punctul 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior
angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C erau în limita valorilor normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau
intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA, care prezintă dureri abdominale.
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului
crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme
de 36 de ore după ultima doză de Danurit. Tratamentul cu Danurit nu trebuie inițiat mai devreme de 36
de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu alți inhibitori ai NEP (de exemplu racecadotril),
gliptine (de exemplu linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) și inhibitori ai mTOR (de
exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) poate determina un risc crescut de angioedem (de
exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii), (vezi pct. 4.5). Se
recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR și gliptinelor la un pacient care
deja ia un inhibitor ECA.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care
urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată administrarea acestora la pacienţii la care se
administrează imunoterapia cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu
inhibitor al ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea
temporară a administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de
desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL
Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL) cu
dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare afereză.
Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare
(de exemplu AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii
anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de
dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Aldosteronism primarÎn general, pacienții cu hiperaldosteronism nu vor răspunde la medicamente
antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu se
recomandă utilizarea acestui produs.
Sarcină
Terapia cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiată în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, tratament care trebuie să aibă un profil de
siguranţă dovedit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai
ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi punctele
4.3 şi 4.6).
Legate de indapamidă
Encefalopatie hepatică
Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor pot determina, în special în caz de dezechilibru electrolitic,
encefalopatie hepatică care poate evolua spre comă hepatică. Dacă apar aceste reacţii, administrarea
diureticului trebuie întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare
tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi punctul 4.8). Dacă în timpul
tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea terapiei. Dacă se consideră
necesară reluarea administrării diureticelor, se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la
radiaţiile ultraviolete artificiale UVA.
Precauţii pentru utilizare
Comune perindoprilului şi indapamidei
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
La anumiţi pacienţi hipertensivi fără leziuni renale pre-existente diagnosticate şi la care investigaţiile
diagnostice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale arată insuficienţă renală funcţională, tratamentul
trebuie întrerupt şi poate fi reiniţiat fie cu doze mai mici, fie cu o singură substanţă activă.
La aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a kaliemiei şi
creatininemiei, după două săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de două luni, în timpul
perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală.
Medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de rinichi unic
funcţional.
Hipotensiune arterială şi depleţie hidro-electrolitică
În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală), există
risc de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice
de depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree sau
vărsături.
La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice ale
electroliţilor.
Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie
salină izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.
După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reiniţiat,
fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.
Kaliemie
Combinaţia în doză fixă perindopril cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la
pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente
antihipertensive care conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.
Excipienţi
Danurit comprimate conţine lactoză monohidrat 60 mg. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Legate de perindopril
Tuse
Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui
simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Cu toate acestea, dacă este preferată
administrarea de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare
continuarea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în
monoterapie sau în asociere.
Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie
de apă şi electroliţi, etc.)
La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă
cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită a fost observată stimularea în exces a sistemului
renină-angiotensină-aldosteron, în special în decursul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (dietă
strictă fără sodiu sau tratament diuretic prelungit).
Ca urmare, blocarea acestui sistem cu inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate
determina, în special la prima administrare şi în decursul primelor două săptămâni de tratament, o
scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, arătând
o insuficienţă renală funcţională.
Uneori, aceasta poate avea un debut acut, cu toate că apare rareori şi se poate instala după o perioadă
de timp variabilă.
În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.
Vârstnici
Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza este ajustată ulterior
în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie de apă şi electroliţi, pentru
a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.
Ateroscleroză
Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită
pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va
fi iniţiat cu doze mici.
Hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, administrarea de
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate fi benefică la pacienţii cu hipertensiune
arterială renovasculară, la care urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau atunci
când această intervenţie chirurgicală nu este posibilă. Dacă Danurit este prescris la pacienţi cu stenoză
de arteră renală diagnosticată sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mici şi cu
monitorizare a funcţiei renale şi a potasemiei, anumiţi pacienţi dezvoltând o insuficienţă renală
funcţională, reversibilă după întreruperea tratamentului.
Insuficiență cardiacă/ insuficiență cardiacă severă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV) tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere
medicală, cu o doză inițială redusă. Tratamentul cu beta-blocante la pacienții hipertensivi cu
insuficiență coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent (cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), tratamentul
trebuie iniţiat sub supraveghere medicală şi cu doze iniţiale mici
Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu medicamente
antidiabetice orale sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al
ECA (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul poate fi mai puţin eficace
în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil
din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de
anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale.
Ca urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu durată
lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de
intervenţia chirurgicală.
Stenoză de valvă aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al
ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie
supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi punctul 4.8).
Hiperkaliemie
Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este
de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu funcție
renală deteriorată, vârstnici (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare,
decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi/sau la pacienţi care utilizează suplimente de
potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă,
eplerenonă, triamteren sau amilorid) sau trataţi cu alte medicamente asociate cu creşterea potasemiei
(de exemplu, heparină, trimetoprim sau cotrimoxazol, cunoscute și sub denumirea de
trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocante ale receptorilor de
angiotensină, alți inhibitori ECA, acid acetilsalicilic >3 g/zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselective,
medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus) poate apărea hiperkaliemie.
Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiu și
blocantele receptorilor de angiotensină trebuie utilizate cu precauţie la pacienții la care se
administrează inhibitori ai ECA, iar potasemia și funcția renală trebuie monitorizate (vezi punctul 4.5).
Legate de indapamidă
Echilibrul hidroelectrolitic
Natriemie
Echilibrul hidroelectrolitic şi natriemia trebuie determinate înaintea iniţierii tratamentului şi apoi la
intervale regulate. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi asimptomatică iniţial şi, ca
urmare, este esenţială determinarea periodică a acesteia. Testele trebuie efectuate mai frecvent la
pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Orice tratament diuretic poate determina hiponatremie, uneori cu consecinţe foarte grave.
Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială
ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate determina alcaloză metabolică
compensatorie secundară: incidența și gradul acestui efect sunt reduse.
Kaliemie
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al
diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor.
Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în principal
în contextul unei hipokaliemii severe. Riscul apariţiei valorilor mici ale concentraţiilor plasmatice ale
potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau
pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme
şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de
ritm.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia
este congenitală sau iatrogenă.
Hipokaliemia, ca şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru apariţia tulburărilor de ritm
severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.
În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei
trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea
acestora. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu
excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată.
Magneziemie
S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția
urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).
Calcemie
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot reduce
excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea
marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste
cazuri, tratamentul trebuie întrerupt, înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special în cazul în care
concentraţia plasmatică a potasiului este mică.
Acid uric
Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.
Funcţia renală şi diureticele
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor sunt pe deplin
eficace numai în cazurile în care funcţia renală este normală sau doar uşor modificată (valorile
creatininemiei mai mici de aproximativ 25 mg/l, adică 220 micromol/l pentru un adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, conform
formulei Cockroft:
Clcr = (140 – vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei
unde: vârsta este exprimată în ani
greutatea este exprimată în kg
valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei este exprimată în micromol/l
Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei, înmulţind
rezultatul cu 0,85.
Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu la începutul tratamentului cu diuretice,
determină o reducere a filtrării glomerulare. Aceasta poate să determine o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale ureei şi creatininei.
Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la pacienţii cu funcţie
renală normală, dar poate agrava, cu toate acestea, o afecţiune renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina
pozitivarea testelor antidoping.
Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis
Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincrazică ce duce la efuziune
coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele
includ apariția bruscă a scăderii acuității vizuale sau a durerii oculare și apar, de obicei, în decurs de
câteva ore până la câteva săptămâni de la inițierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis
netratat poate cauza pierdere permanentă a vederii. Principalul tratament constă în întreruperea
administrării indapamidei cât mai curând posibil. Dacă tensiunea intraoculară rămâne incontrolabilă
este posibil să fie necesară luarea în considerare a unor tratamente prompte medicale sau chirurgicale.
Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie la
sulfonamide sau peniciline.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Comune perindoprilulul şi indapamidei
Asocieri nerecomandate
• Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au observat creşteri
reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Nu se recomandă
utilizarea combinaţiei în doză fixă de perindopril cu indapamidă concomitent cu litiu, dar dacă
administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile
plasmatice ale litiului (vezi punctul 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
• Baclofen: creștere a efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizați tensiunea arterială şi,
dacă este necesar, ajustați doza medicamentului antihipertensiv.
• Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), (inclusiv acid acetilsalicilic≥3 g/zi): atunci
când inhibitorii ECA sunt administraţi simultan cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene
(de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS
neselectivi) poate apare reducerea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de
inhibitori ECA şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare ulterioară a funcţiei
renale, inclusiv de insuficienţă renală acută posibilă, şi o creştere a potasemiei, în special la
pacienţii cu funcţia renală compromisă. Combinaţia în doză fixă trebuie administrată cu
precauţie, în special la vârstnici. După iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, periodic,
pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea funcţiei renale.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
• Antidepresive similare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creştere a efectului antihipertensiv
şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
Determinate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente care cresc riscul de angioedem
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece crește
riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat decât după 36 de ore de
la administrarea ultimei doze de perindoprilterapie. Terapia cu perindopril nu trebuie începută până la
36 de ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (d.e. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) și gliptine (d.e. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate duce
la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
Medicamente care induc hiperkaliemia
Anumite medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența apariției hiperkaliemiei: aliskiren,
săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (d.e. spironolactonă, triamteren sau amilorid),
inhibitori ai ECA, blocanți ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente
imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea dintre aceste
medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, nu se recomandă asocierea Danurit cu
medicamentele menționate mai sus. În cazul în care este indicată utilizarea concomitentă, acestea
trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric.
Administrare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3)
• Aliskiren: la pacienții cu diabet zaharat sau cu afectare renală cresc riscul de hiperkaliemie, de
agravare a funcției renale, precum și morbiditate și mortalitatea cardiovasculară.
• Tratamente extracorporale: tratamentele extracorporale care determină contactul sângelui cu
suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux
crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate joasă
cu dextran sulfat, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă
este necesar un astfel de tratament, trebuie luată în considerare utilizarea unui tip diferit de
membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.
• Sacubitril/valsartan: administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este
contraindicată deoarece inhibarea concomitentă a neprilisinei și a ECA poate crește riscul de
angioedem. Sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de
perindopril. Perindoprilul nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de
sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Asocieri nerecomandate
• Aliskiren: la alți pacienți, în afara celor cu diabet zaharat sau cu afectare renală, cresc riscul de
hiperkaliemie, de agravare a funcției renale, precum și morbiditate și mortalitatea
cardiovasculară (vezi pct. 4.4).
• Tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA și blocant al receptorilor angiotensinei: au fost
raportări în literatură că, la pacienții cu boală aterosclerotică stabilită, insuficiență cardiacă sau
cu diabet zaharat cu leziune de organe, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA și blocant al
receptorilor angiotensinei este asociat cu o frecvență mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei,
hiperkaliemiei, și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu
utilizarea în monoterapie a unui medicament care acționează pe sistemul renină-angiotensină-
aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un blocant al
receptorilor angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri individuale, cu monitorizarea atentă a
funcției renale, a concentrațiilor de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
• Estramustină: risc de creștere a reacțiilor adverse, cum este edemul angioneurotic
(angioedemul).
• Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): pacienții trataţi concomitent cotrimoxazol
(trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie deoarece
trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi
amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea perindoprilului cu medicamentele
menționate mai sus. Dacă utilizarea concomitentă este indicată din cauza hipokaliemiei
diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a concentraţiei
plasmatice a potasiului şi a ECG.
• Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu: triamteren, amilorid), potasiu (săruri):
hiperkaliemie (cu potențial letal), în special în legătură cu insuficiența renală (efecte
hiperkaliemice aditive). Nu se recomandă asocierea perindoprilului cu medicamentele
menționate mai sus (vezi pct. 4.4). Dacă, cu toate acestea, utilizarea concomitentă este indicată,
acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a concentraţiei plasmatice a
potasiului. Referitor la utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi secțiunea
Asocieri care necesită prudenţă deosebită.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
• Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante): studiile epidemiologice au
sugerat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente antidiabetice
(insuline, medicamente hipoglicemiante orale) poate cauza un efect crescut de scădere a
glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Se pare că probabilitatea ca acest fenomen să apară este mai
mare în primele săptămâni de tratament combinat și la pacienții cu insuficiență renală.
• Diuretice care nu economisesc potasiul: pacienții care utilizează diuretice, și în special cei care
au depleție volemică și/sau de sare, pot prezenta reducere excesivă a tensiunii arteriale după
inițierea tratamentului cu inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă prin
întreruperea administrării diureticului, prin creșterea volemiei sau a aportului de sare înaintea
inițierii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.
În cazul hipertensiunii arteriale, când este posibil ca administrarea anterioară a tratamentului diuretic
să fi cauzat depleția de sare/ volemică, fie trebuie întreruptă administrarea diureticului înaintea inițierii
inhibitorului ECA, caz în care poate fi reintrodus ulterior un diuretic care nu economisește potasiul, fie
inhibitorul ECA trebuie inițiat cu doză mică, crescută progresiv.
În insuficiența cardiacă congestivă tratată cu diuretic, inhibitorul ECA trebuie inițiat cu doză foarte
mică, posibil după reducerea dozei diureticului asociat care nu economisește potasiul.
În toate cazurile trebuie monitorizată funcția renală (concentrațiile creatininei) în primele săptămâni
ale tratamentului cu inhibitor ECA.
• Diuretice care economisesc potasiul (epleronă, spironolactonă): cu epleronă sau spironolactonă
în doze cuprinse între 12,5 mg și 50 mg pe zi și cu doze reduse de inhibitor ECA:
În tratamentul insuficienței cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fracție a ejecției <40%, și cu tratament
anterior cu inhibitor ECA și diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, cu potențial letal, mai ales în
cazul în care nu se consultă recomandările de prescriere privind această combinație.
Înaintea inițierii combinației verificați absența hiperkaliemiei și a insuficienței renale.
Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și creatininemiei în prima lună de tratament, la început
săptămânal și ulterior o dată pe lună.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
• Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: utilizarea concomitentă a acestor medicamente
poate creşte efectele hipotensoare ale perindoprilului. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină
şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult valorile tensionale.
• Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare
sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina
creşterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4).
• Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor medicamente
anestezice (vezi pct. 4.4).
• Simpatomimetice: simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
• Aur: reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii la care se administrează injectabil aur
(aurotiomalat de sodiu) care utilizează concomitent inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
Determinate de indapamidă
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
• Medicamente care determină torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida
trebuie administrată cu precauţie atunci când este asociată cu medicamente care induc torsada
vârfurilor, cum ar fi, dar fără a se limita la:
• medicamentele antiaritmice din clasa IA (d.e. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă);
• medicamentele antiaritmice din clasa III (d.e. amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu,
sotalol);
• unele neuroleptice, fenotiazin (d.e. clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină,
tioridazină, trifluoperazină); benzamide (d.e. amisulpridă, sulpiridă, sultapridă, tiapridă),
butirofenone (d.e. droperidol, haloperidol), alte antipsihotice (d.e. pimozidă);
• alte substanţe (d.e. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos,
halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină administrată
intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină).
• Se recomandă prevenirea valorilor mici de potasiu şi corectarea acestora, dacă este necesar,
precum şi monitorizarea intervalului QT.
• Medicamente cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului: amfotericină B
(administrare intravenoasă), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică),
tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă
monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar;
prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-
stimulante.
• Preparate digitalice: Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale
digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG şi, dacă este
necesar, ajustarea tratamentului.
• Alopurinol: tratamentul concomitent cu indapamidă poate cauza creșterea incidenței de apariție
a reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
• Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren): chiar dacă asocierile
raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie (în
special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG trebuie
monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat.
• Metformin: acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală
funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. A nu se utiliza
metformin atunci când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l)
la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.
• Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc
crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de
contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast
iodate.
• Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a calciului.
• Ciclosporină, tacrolimus: risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără
modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.
• Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică): scădere a efectului antihipertensiv
(retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării, Danurit
nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea Danurit este contraindicată în
timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină.
Utilizarea Danurit nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de
întrerupere a tratamentului cu Danurit trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament pentru
mamă.
Sarcina
Legate de perindopril
Utilizarea de inhibitori ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea de inhibitori ECA este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
creştere mică a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai
ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
necesar, se iniţiază terapia alternativă.
La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducere a funcţiei renale, oligohidramnios,
întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie), (vezi punctul 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune
arterială (vezi punctul 4.3 şi 4.4).
Legate de indapamidă
Datele privind utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300
de rezultate privind sarcina). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea
de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce
poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii.
Studiile efectuate la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea
asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauție, este preferabil să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii.
Alăptarea
Danurit nu este recomandat în timpul alăptării.
Legate de perindopril
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea perindoprilului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau
prematur.
Legate de indapamidă
Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman.
Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide și hipokaliemie.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.
Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în cazul administrării în
timpul alăptării, cu reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei.
Indapamida nu este recomandat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Comune pentru perindopril și indapamidă
Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra
fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra
fertilității la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Determinate de perindopril, indapamidă şi combinaţia în doză fixă perindopril-indapamidă
Niciuna dintre cele două substanţe active nu influenţează vigilenţa, dar la unii pacienţi pot să apară
reacţii adverse individuale legate de tensiunea arterială mică, în special la începutul tratamentului sau
în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt:
− La perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus,
hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață,
vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, crampe musculare și astenie.
− La indapamidă: hipokaliemia, reacții de hipersensibilitate, în special dermatologice, la pacienți
cu predispoziție la reacții alergice și astmatice, și erupții maculo-papulare.
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice și/sau după punerea pe piață şi
au fost clasificate după frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificarea Reacţii adverse Frecvență
MedDRA pe Perindopril Indapamidă
aparate, sisteme şi
organe
Infecții și infestări Rinită Foarte rare –
Tulburări Eozinofilie Mai puţin –
hematologice şi frecvente*
limfatice Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Anemie aplastică – Foarte rare
Pancitopenie Foarte rare –
Leucopenie Foarte rare Foarte rare
Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare –
Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare
Trombocitopenie (vezi 4.4) Foarte rare Foarte rare
Tulburări ale Reacții de hipersensibilitate (în – Frecvente
sistemului imunitar special dermatologice, la pacienții cu
predispoziție la reacții alergice și
astmatice)
Tulburări endocrine Sindromul secreţiei inadecvate de Rare –
hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburări Hipokaliemie (vezi punctul 4.4) – Frecvente
metabolice și de Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) Mai puţin –
nutriție frecvente*
Hiperkaliemie, reversibilă după Mai puţin –
întreruperea tratamentului (vezi pct. frecvente*
4.4)
Hiponatriemie (vezi pct. 4.4) Mai puţin Mai puțin
frecvente* frecvente
Hipocloremie – Rare
Hipomagneziemie – Rare
Hipercalcemie – Foarte rare
Tulburări psihice Tulburări ale dispoziţiei Mai puţin –
frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin –
frecvente
Depresie Mai puţin –
frecvente
Confuzie Foarte rare –
Amețeli Frecvente –
Clasificarea Reacţii adverse Frecvență
MedDRA pe Perindopril Indapamidă
aparate, sisteme şi
organe
Tulburări ale Cefalee Frecvente Rare
sistemului nervos Parestezii Frecvente Rare
Disgeuzie Frecvente –
Somnolență Mai puţin –
frecvente*
Sincope Mai puţin Cu frecvență
frecvente* necunoscută
Accident vascular cerebral, posibil Foarte rare –
secundar hipotensiunii arteriale
excesive la pacienții cu risc crescut
(vezi pct. 4.4)
În caz de insuficienţă hepatică există – Cu frecvență
posibilitatea instalării encefalopatiei necunoscută
hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente Cu frecvență
necunoscută
Miopie (vezi pct. 4.4) – Cu frecvență
necunoscută
Glaucom acut cu unghi închis – Cu frecvență
necunoscută
Vedere încețoșată – Cu frecvență
necunoscută
Efuziune coroidiană – Cu frecvență
necunoscută
Tulburări acustice şi Vertij Frecvente Rare
vestibulare Tinitus Frecvente –
Tulburări cardiace Palpitații Mai puţin –
frecvente*
Tahicardie Mai puţin –
frecvente*
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare –
Aritmii (inclusiv bradicardie, Foarte rare Foarte rare
tahicardie ventriculară, fibrilație
atrială)
Infarct miocardic, posibil secundar Foarte rare –
hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Torsada vârfurilor (potențial letală) – Cu frecvență
(vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi reacţii Frecvente Foarte rare
datorate hipotensiunii arteriale) (vezi
pct. 4.4)
Vasculită Mai puţin –
frecvente*
Hiperemie tranzitorie a feței și gâtului Rare –
Fenomen Raynaud Cu frecvență –
necunoscută:
Tulburări Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente –
respiratorii, toracice Dispnee Frecvente –
şi mediastinale Bronhospasm Mai puţin –
frecvente
Pneumonie eozinofilică Foarte rare –
Clasificarea Reacţii adverse Frecvență
MedDRA pe Perindopril Indapamidă
aparate, sisteme şi
organe
Tulburări gastro- Dureri abdominale Frecvente –
intestinale Constipație Frecvente Rare
Diaree Frecvente –
Dispepsie Frecvente –
Greață Frecvente Rare
Vărsături Frecvente Mai puţin
frecvente
Xerostomie Mai puţin Rare
frecvente
Pancreatită Foarte rare Foarte rare
Tulburări Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Cu frecvență
hepatobiliare necunoscută
Afectare a funcției hepatice – Foarte rare
Afecțiuni cutanate și Prurit Frecvente –
ale țesutului Erupţii cutanate tranzitorii Frecvente –
subcutanat Erupţii cutanate maculo-papulare – Frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin Foarte rare
frecvente
Angioedem (vezi pct. 4.4) Mai puţin Foarte rare
frecvente
Purpură – Mai puţin
frecvente
Hiperhidroză Mai puţin –
frecvente
Reacții de fotosensibilitate Mai puţin Cu frecvență
frecvente* necunoscută
Pemfigus Mai puţin –
frecvente*
Agravare a psoriazisului Rare* –
Eritem polimorf Foarte rare –
Necroliză epidermică toxică – Foarte rare
Sindrom Stevens-Johnson – Foarte rare
Tulburări Crampe musculare Frecvente Cu frecvență
musculoscheletice şi necunoscută
ale ţesutului Posibilitatea agravării lupusului – Cu frecvență
conjunctiv eritematos acut diseminat preexistent necunoscută
Artralgii Mai puţin –
frecvente*
Mialgii Mai puţin Cu frecvență
frecvente* necunoscută
Slăbiciune musculară Cu frecvență
necunoscută
Rabdomioliză – Cu frecvență
necunoscută
Tulburări renale și Insuficiență renală Mai puţin Foarte rare
ale căilor urinare frecvente
Anurie/oligurie Rare –
Insuficienţă renală acută Rare* –
Tulburări ale Disfuncție erectilă Mai puţin Mai puţin
aparatului genital şi frecvente frecvente
sânului
Astenie Frecvente –
Clasificarea Reacţii adverse Frecvență
MedDRA pe Perindopril Indapamidă
aparate, sisteme şi
organe
Tulburări generale Dureri toracice Mai puţin –
şi la nivelul locului frecvente*
de administrare Stare general de rău Mai puţin –
frecvente*
Edem periferic Mai puţin –
frecvente*
Pirexie Mai puţin –
frecvente*
Fatigabilitate – Rare
Investigaţii Creştere a uremiei Mai puţin –
diagnostice frecvente*
Creştere a creatininemiei Mai puţin –
frecvente*
Creştere a bilirubinei serice Rare –
Creștere a enzimelor hepatice Rare Cu frecvență
necunoscută
Scădere a hemoglobinei și scădere a Foarte rare –
hematocritului (vezi pct. 4.4)
Creștere a glicemiei – Cu frecvență
necunoscută
Creștere a uricemiei – Cu frecvență
necunoscută
Interval QT prelungit pe – Cu frecvență
electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și necunoscută
4.5)
Leziuni, intoxicaţii şi Căderi Mai puţin –
complicaţii legate de frecvente*
procedurile utilizate
*Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor
spontane.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza potasiului
plasmatic a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:
- Indapamida 1,5 mg: Potasiul plasmatic <3,4 mmol/L a fost observat la 10 % dintre pacienți și < 3,2
mmol/L la 4 % dintre pacienți după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de
tratament, scăderea medie a potasiului plasmatic a fost de 0,23 mmol/Ll.
- Indapamidă 2,5 mg: Potasiul plasmatic < 3,4 mmol/L a fost observat la 25 % dintre pacienți și < 3,2
mmol/L la 10 % dintre pacienți după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de
tratament, scăderea medie a potasiului plasmatic a fost de 0,41 mmol/L.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate
progresa spre anurie (din cauza hipovolemiei). Poate să apară dezechilibru hidroelectrolitic
(hiponatriemie, hipokaliemie).
Abordare terapeutică
Primele măsuri terapeutice constă în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerat
(ingerate) prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului
hidroelectrolitic, într-o unitate medicală specializată, până la revenirea la normal.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în
supinaţie, având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă
în perfuzie intravenoasă sau pot fi utilizate oricare alte metode de expansiune volemică.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi punctul 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai ECA și
diuretice, perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04.
Danurit este o combinaţie în doză fixă de perindopril terţ-butilamină, un inhibitor al enzimei de
conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale farmacologice
derivă din cele ale fiecărei componente luată separat, alături de cele datorate acţiunii sinergice aditive
a celor două substanţe active atunci când sunt combinate.
Mecanism de acţiune
Cu privire la Danurit
Danurit produce o sinergie aditivă a efectelor antihipertensive a celor două substanţe active.
Cu privire la perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care
transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează
secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradikininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Consecinţele sunt:
• Reducere a secreţiei de aldosteron,
• Creştere a activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back
negativ,
• Scădere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel
muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul
tratamentului cronic.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau normale
ale reninemiei.
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt
inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac:
• prin efect vasodilatator asupra venelor (determinat probabil de modificări ale metabolismului
prostaglandinelor): scădere a presarcinii,
• prin scădere a rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
• scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept,
• scădere a rezistenţei periferice totale,
• creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac,
• creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.
Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.
Cu privire la indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia
urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând
astfel diureza şi având un efect antihipertensiv.
Efecte farmacodinamice
Cu privire la Danurit
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia în doză fixă perindopril şi indapamidă
exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi
diastolice, în ortostatism sau clinostatism.
Efectul antihipertensiv durează 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de
o lună şi fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice,
administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a produs efect antihipertensiv cu caracter
sinergic, în relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie
efectul combinaţiei în doză fixă perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul,
administrat în monoterapie.
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng
(IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu
perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg, fie
în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost
ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ-
butilamină 8 mg (echivalent cu 10 mg perindopril arginină) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg,
o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţ-
butilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu
20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu
perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi
pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-
11,5;-5,0), p < 0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu dozele mai mari de perindopril/indapamidă,
comparativ cu dozele de perindopril/indapamidă 2,5 mg/0,625 mg şi perindopril/indapamidă
5 mg/1,25 mg.
În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost
de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2,3 mmHg
(95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament
cu perindopril/indapamidă.
Cu privire la perindopril
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.
Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în
ortostatism.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine
peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de
aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este
menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor
principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o
reducere a hipertrofiei ventriculare stângi.
Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul
de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.
Cu privire la indapamidă
Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect
apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea
rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp
ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute
dozele.
Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen
scurt, mediu şi lung:
• nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol
• nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi
hipertensiune arterială.
Date provenite din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia.
Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea,
pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii și adolescenți
Nu există date disponibile privind administrarea asocierii perindopril și indapamidă la copii și
adolescenți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Cu privire la Danurit
Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor
farmacocinetice, comparativ cu administrarea în monoterapie.
Cu privire la perindopril
Absorbție și biodisponibilitate
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este egal cu 1 oră.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea,
perindopril terţ-butilamina trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar
este dependentă de concentraţia plasmatică.
Metabolizare
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a
fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau
renală.
Linearitate/non-linearitate
S-a demonstrat o relație liniară între doza de perindopril și expunerea sa plasmatică.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă cardiacă sau
renală.
Insuficiență renală
Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul afectării
(clearance-ul creatininei).
Dializă
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Ciroză hepatică
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este
redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi punctele 4.2 şi 4.4).
Cu privire la indapamidă
Absorbție
Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.
La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului.
Distribuție
Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.
Metabolizare și eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).
Administrarea de doze repetate nu determină acumulare. Eliminarea se realizează, în principal, prin
urină (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia în doză fixă de perindopril şi indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de fiecare
substanţă activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Cu toate acestea,
combinaţia în doză fixă determină toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectele toxice
asupra mamei par să fie crescute (comparativ cu perindoprilul).
Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de
siguranţă foarte mari comparativ cu dozele terapeutice utilizate.
Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui
potenţial genotoxic sau carcinogen. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au
arătat embriotoxicitate sau teratogenitate, iar fertilitatea nu a fost afectată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal hidrofobic
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
A se păstra la temperaturi sub 25 °C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în cutii cu blistere din PA-Al-PVC/Al însoţite de prospect.
Mărimea ambalajului: 30, 50, 90, 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7395/2015/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2024