Concor AM 5 mg/5 mg comprimate

Prospect Concor AM 5 mg/5 mg comprimate

Producator: Merck Romania SRL

Clasa ATC: beta-blocante selective şi alte antihipertensive

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8773/2016/01-02-03-04 Anexa 2

8774/2016/01-02-03-04

8775/2016/01-02-03-04

8776/2016/01-02-03-04

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Concor AM 5 mg/5 mg comprimate

Concor AM 5 mg/10 mg comprimate

Concor AM 10 mg/5 mg comprimate

Concor AM 10 mg/10 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Concor AM 5 mg/5 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg şi

amlodipină 5 mg (sub formă de besilat).

Concor AM 5 mg/10 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg şi

amlodipină 10 mg (sub formă de besilat).

Concor AM 10 mg/5 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg şi

amlodipină 5 mg (sub formă de besilat).

Concor AM 10 mg/10 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg şi

amlodipină 10 mg (sub formă de besilat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Concor AM 5 mg/5 mg: comprimate albe sau aproape albe, fără miros, având forma alungită, uşor

convexe cu lungimea de 9,5 mm şi lățimea de 4,5 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu

MS pe cealaltă faţă.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare

în doze egale.

Concor AM 5 mg/10 mg: comprimate albe sau aproape albe, fără miros, rotunde, aplatizate, cu margini

teşite, cu diametrul de 10 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare

în doze egale.

Concor AM 10 mg/5 mg: comprimate albe sau aproape albe, fără miros, având forma ovală, uşor

convexe, cu lungimea de 13 mm și lățimea de 7 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu

MS pe cealaltă faţă.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare

în doze egale.

Concor AM 10 mg/10 mg: comprimate albe sau aproape albe, fără miros, rotunde uşor convexe, cu

diametrul de 10 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare

în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Concor AM este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale ca tratament de substituţie pentru

pacienţii la care s-au administrat separat medicamentele individuale în aceleaşi doze ca şi în

combinaţia în doză fixă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Concor AM este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială este adecvat controlată prin administrarea

separată a componentelor medicamentului în aceleaşi doze ca şi combinaţia

în doză fixă recomandată.

Doze

Doza zilnică recomandată este de un comprimat corespunzător fiecărei concentraţii. Tratamentul nu

trebuie întrerupt brusc deoarece acest lucru poate duce la agravarea stării clinice. Tratamentul nu

trebuie întrerupt brusc mai ales în cazurile în care pacienţii prezintă şi cardiopatie ischemică. Se

recomandă reducerea treptată a dozelor.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică:

În cazul insuficienţei hepatice metabolizarea amlodipinei poate fi întârziată. La pacienţii cu

insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu a fost stabilită doza recomandată în ceea ce priveşte

amlodipina. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în insuficienţă hepatică severă.

Medicamentul trebuie administrat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.

4.4).

În cazul insuficienţei hepatice severe doza zilnică maximă de bisoprolol nu trebuie să depăşească 10

mg.

Pacienţi cu insuficienţă renală:

Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul unei insuficienţe renale uşoare până la moderată.

Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale.

Amlodipina nu este dializabilă (vezi pct. 4.4).

În cazul insuficienţei renale severe (clearance-ul creatininei <20 ml/min) doza zilnică de bisoprolol nu

trebuie să depăşească 10 mg.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici pot fi administrate dozele uzuale; cu toate acestea este recomandată precauţie la

creşterea dozelor (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa si eficacitatea Concor AM la copii şi la adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost

stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Concor AM trebuie administrat dimineaţa, cu sau fără alimente, fără a fi mestecat.

4.3 Contraindicaţii

Legate de amlodipină

• hipotensiune arterială severă,
• şoc (inclusiv şoc cardiogen),
• obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică cu grad mare),
• insuficienţă cardiacă hemodinamic instabilă după infarct miocardic acut.

Legate de bisoprolol:

• insuficienţă cardiacă acută sau în timpul episoadelor de decompensare a insuficienţei cardiace ce

necesită tratament inotrop pozitiv administrat i.v.,

• şoc cardiogen,
• bloc atrio-ventricular (BAV) de gradul II sau III (fără pacemaker),
• sindromul sinusului bolnav,
• bloc sino-atrial,
• bradicardie simptomatică,
• hipotensiune arterială simptomatică,
• astm bronşic sever,
• forme severe ale arteriopatiei obliterante periferice sau forme severe ale sindromului Raynaud,
• feocromocitom netratat (vezi pct. 4.4),
• acidoză metabolică.

Legate de Concor AM:

• hipersensibilitate la amlodipină, derivaţi de dihidropiridină, bisoprolol şi/sau oricare dintre

excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Legate de amlodipină:

Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în crizele hipertensive nu a fost stabilită.

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată care a

inclus pacienţi suferind de insuficienţă cardiacă severă (grad NYHA III şi IV), incidenţa cazurilor de

edem pulmonar raportată a fost mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină decât la grupul

tratat cu placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate

cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, deoarece acestea pot crește riscul

evenimentelor cardiovasculare viitoare și mortalitatea.

Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt

mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Prin

urmare, amlodipina trebuie administrată cu precauţie la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă

hepatică severă poate fi necesară monitorizarea atentă.

Utilizarea la pacienţii vârstnici

La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 5.2).

Utilizarea în insuficienţă renală

Amlodipina poate fi administrată în doze normale la aceşti pacienţi. Schimbările concentraţiilor

plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. Amlodipina nu este

dializabilă.

Legate de bisoprolol

Cu excepţia cazurilor în care este neapărat necesară, întreruperea tratamentului cu bisoprolol nu trebuie

făcută brusc, mai ales la pacienţii cu cardiopatie ischemică, deoarece aceasta poate determina agravarea

tranzitorie a afecţiunii (vezi pct. 4.2).

Bisoprololul trebuie utilizat cu atenţie deosebită la pacienţii cu hipertensiune arterială sau angină

pectorală şi insuficienţă cardiacă asociată.

Bisoprololul trebuie utilizat cu precauţie:

• la pacienţii cu diabet zaharat ce prezintă fluctuaţii mari ale valorilor glicemiei deoarece pot fi mascate

simptomele hipoglicemiei (de exemplu: tahicardie, palpitaţii sau diaforeză),

• la pacienţii cu regim alimentar strict,
• la pacienţii cărora li se efectuează tratament de desensibilizare. Ca şi în cazul celorlalte β-blocante,

bisoprololul poate potenţa atât sensibilitatea faţă de alergeni cât şi severitatea reacţiilor anafilactice.

Tratamentul cu adrenalină poate să nu aibă în toate cazurile efectul terapeutic aşteptat.

• la pacienţii cu BAV de gradul I,
• la pacienţii cu angină Prinzmetal; Au fost observate cazuri de vasospasm coronarian. Deși este înalt

beta 1- selectiv, atacurile de angina nu pot fi complet excluse atunci când bisoprololul este administrat

la pacienții cu angină Prinzmetal.

• la pacienţii cu arteriopatie obliterantă periferică (mai ales la începutul tratamentului, poate să apară

agravarea simptomelor),

• la pacienţii cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis β-blocantele (de exemplu: bisoprolol) pot fi

administrate doar după evaluarea atentă a raportului dintre beneficiile terapeutice şi riscurile posibile,

• Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate în timpul tratamentului cu bisoprolol.
• Bisoprololul nu trebuie administrat la pacienţii cu feocromocitom înainte de realizarea blocadei

receptorilor alfa.

• La pacienţii aflaţi sub anestezie generală blocada receptorilor β reduce incidenţa aritmiilor şi ischemiei

miocardice în timpul inducţiei şi intubaţiei şi în perioada postoperatorie. Se recomandă în mod curent

ca blocada receptorilor β să fie menţinută şi perioperator. Medicul anestezist trebuie să ştie despre

existenţa blocadei receptorilor β datorită potenţialelor interacţiuni cu alte medicamente, ce pot determina

bradiaritmie, diminuarea tahicardiei reflexe şi diminuarea capacităţii de compensare reflexă a pierderii

de sânge.

Dacă se consideră necesară întreruperea tratamentului cu β-blocant înaintea intervenţiei chirurgicale,

aceasta trebuie făcută treptat şi terminată cu 48 ore înaintea anesteziei.

• Cu toate că β –blocantele selective (beta 1) pot avea un efect mai mic asupra funcţiei pulmonare

decât β –blocantele neselective, la fel ca toate β-blocantele, acestea ar trebui evitate la pacienţii cu

afecţiuni obstructive ale căilor respiratorii, cu excepţia cazului în care există motive clinice întemeiate

pentru utilizarea lor. În cazul în care astfel de motive există, Concor AM poate fi folosit, cu precauţie.

În cazul existenţei astmului bronşic sau a bronhopneumopatiei obstructive cronice, ce pot determina

simptome, se recomandă asocierea tratamentului bronhodilatator. Ocazional, la pacienţii cu astm

bronşic poate să apară creşterea rezistenţei căilor aeriene, de aceea poate fi necesară creşterea dozei de

β2 stimulante.

În legătură cu excipienții:

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu

conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legate de amlodipină

Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei

• Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă cu amlodipină a unui inhibitor CYP3A4 puternic

sau moderat (de exemplu inhibitori de protează ca indinavir, saquinavir sau ritonavir, antifungice

azolice cum sunt fluconazol şi itraconazol, macrolide cum sunt eritromicina şi claritromicina,

verapamil sau diltiazem), poate determina creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină, rezultând

un risc crescut de hipotensiune arterială. Semnificația clinică a acestor variații de farmacocinetică

poate fi mai pronunțată la pacienții vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică și ajustarea

dozei.

• Inductori ai CYP3A4: Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea

administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară

monitorizarea tensiunii arteriale și avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după

administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de

exemplu, rifampicina, hypericum perforatum).

Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut deoarece

biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, ceea ce determină amplificarea efectelor de

scădere a tensiunii arteriale.

Dantrolen (perfuzie)

La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, s-au observat

cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperkaliemie. Din cauza

riscului de hiperkaliemie, la pacienţi susceptibili de hipertermie malignă şi la cei trataţi pentru

hipertermie malignă, este recomandată evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor

de calciu, cum este amlodipina.

Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente

Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei potenţează efectul de scădere a tensiunii arteriale

al altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.

Tacrolimus

În cazul administrării concomitente cu amlodipină, există un risc de creştere a concentrațiilor sanguine

de tacrolimus, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a

evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită

monitorizarea nivelurilor sanguine de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus atunci când este

cazul.

Ciclosporină

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase dintre ciclosporină și amlodipină pe

voluntari sănătoși sau alte populații, cu excepția pacienților cu transplant renal, unde au fost observate

creșteri variabile ale concentrației (medie 0% – 40%) de ciclosporină. La pacienții cu transplant renal

tratați cu amlodipină, trebuie luată în considerare monitorizarea nivelurilor de ciclosporină și, dacă

este necesar, doza de ciclosporină ar trebui să fie redusă.

Simvastatină

Administrarea concomitentă a unor doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a

determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în

monoterapie. La pacienţii în tratament concomitent cu amlodipină, trebuie limitatặ doza de

simvastatină la 20 mg pe zi.

În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, a

digoxinei, sau a warfarinei.

Legate de bisoprolol

Asocieri nerecomandate:

• Antagonişti ai calciului din grupa verapamilului şi, în mai mică măsură, din grupa diltiazemului: Efect

inhibitor asupra contractilităţii, conducerii atrio-ventriculare şi tensiunii arteriale. Administrarea

intravenoasă de verapamil la pacienţii aflaţi sub tratament cu β-blocante poate determina hipotensiune

arterială marcată şi bloc atrio-ventricular.

• Medicamente antihipertensive cu acţiune centrală cum sunt clonidina, metildopa, moxonidina,

rilmenidina: Utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu acţiune centrală poate

determina scăderea frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac şi vasodilataţie. Întreruperea bruscă a

administrării acestora poate determina creşterea riscului de apariţie a “hipertensiunii arteriale de

rebound”.

Asocieri ce trebuie utilizate cu precauţie:

-Antagonişti ai calciului din grupa dihidropiridinelor cum este nifedipina: Utilizarea concomitentă

poate creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale şi nu poate fi exclusă creşterea riscului deteriorării

suplimentare a funcţiei pompei ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

• Medicamente antiaritmice din clasa I (de exemplu: disopiramidă, chinidină, lidocaină, fenitoină,

flecainidă, propafenonă): Pot fi potenţate efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară şi

efectul inotrop negativ.

• Medicamente antiaritmice din clasa III (de exemplu: amiodaronă): Poate fi potenţat efectul asupra

timpului de conducere atrio-ventriculară.

• Medicamente parasimpatomimetice: Utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrio-

ventriculară şi riscul de apariţie a bradicardiei.

• Medicamente β-blocante cu administrare locală (de exemplu: picături oftalmice pentru tratamentul

glaucomului): Pot potenţa efectele sistemice ale bisoprololului.

-Insulină şi antidiabetice orale: Potenţarea efectului de scădere a glicemiei. Blocada receptorilor β

adrenergici poate masca simptomele hipoglicemiei.

• Medicamente anestezice: Diminuarea tahicardiei reflexe şi creşterea riscului de apariţie a hipotensiunii

arteriale (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4).

• Glicozide digitalice: reducerea frecvenţei cardiace, creşterea timpului de conducere atrio-ventriculară.
• Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): AINS pot diminua efectul hipotensor al

bisoprololului.

• Medicamente β-simpatomimetice (de exemplu: isoprenalină, dobutamină): Asocierea cu bisoprolol

poate diminua efectele ambelor medicamente.

• Simpatomimetice ce activează atât receptorii α cât şi β-adrenergici (de exemplu: norepinefrină,

epinefrină): Asocierea cu bisoprolol poate evidenţia efectele vasoconstrictoare ale acestor medicamente,

mediate de către receptorii α-adrenergici, ce determină creşterea tensiunii arteriale. Astfel de interacţiuni

sunt considerate a fi mult mai probabile în cazul utilizării β-blocantelor neselective.

• Alte medicamente antihipertensive sau medicamente cu potenţial hipotensor (de exemplu:

antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine): Utilizarea concomitentă poate creşte riscul apariţiei

hipotensiunii arteriale.

Asocieri ce trebuie avute în vedere:

• Mefloquină: creşterea riscului de apariţie a bradicardiei.
• Inhibitori ai monoaminooxidazei (cu excepţia IMAO-B): Potenţarea efectului hipotensor al β-

blocantului dar şi creşterea riscului de producere a crizei hipertensive.

4.6 Fertlitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Bisoprololul are efecte farmacologice care pot determina efecte dăunătoare asupra sarcinii şi/sau

fătului/nou-născutului. În general, blocantele receptorilor β-adrenergici reduc perfuzia placentară, care

a fost asociată cu întârziere a creşterii, moarte intrauterină, avort spontan sau travaliu precoce. Reacţiile

adverse (de exemplu: bradicardie, hipoglicemie) pot să apară şi la făt sau la nou-născut. Dacă este

necesar tratamentul cu blocante ale receptorilor β-adrenergici, este de preferat utilizarea blocantelor

selective ale receptorilor β1-adrenergici.

Siguranţa administrării amlodipinei la femeile însărcinate nu a fost stabilită.

În studiile pe animale au fost observate la doze mari efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi

pct. 5.3).

Administrarea Concor AM nu este recomandată în perioada de sarcină, decât dacă este neapărat

necesară. Dacă tratamentul cu Concor AM este considerat necesar, se recomandă monitorizarea fluxului

sanguin utero-placentar şi a creşterii fetale. În cazul în care apar efecte dăunătoare asupra sarcinii sau

fătului trebuie avută în vedere utilizarea unui alt tip de tratament. Nou-născutul trebuie monitorizat cu

atenţie. Simptomele hipoglicemiei şi bradicardia sunt de aşteptat să devină manifeste în decursul

primelor 3 zile de viaţă extrauterină.

Alăptarea

La om nu există date referitoare la excreţia bisoprololului în lapte. Amlodipina este excretată în laptele

uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilic de

3 – 7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Prin

urmare, alăptarea nu este recomandată în timpul administrării Concor AM.

Fertilitatea

Nu există date privind fertilitatea la om pentru medicamentul sub formă de combinaţie în doză fixă.

Modificări biochimice reversibile la nivelul spermatozoizilor au fost raportate la unii pacienţi trataţi cu

blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte efectul potenţial al

amlodipinei asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la şobolan au fost observate efecte adverse asupra

fertilității masculine (vezi pct. 5.3).

Bisoprolol nu a avut nici o influenţă asupra fertilităţii sau asupra performanţei generale de reproducere

în studiile pe animale.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Amlodipina are o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi

utilaje. Dacă pacienţii care iau amlodipină suferă de ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă,

capacitatea de a reacţiona le poate fi afectată. Într-un studiu efectuat la pacienţii cu boală coronariană,

bisoprololul nu a afectat capacitatea de a conduce vehicule. Cu toate acestea, din cauza variaţiilor

individuale ale reacţiilor la administrarea medicamentului, un efect asupra capacităţii de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje nu poate fi exclus.

Aceasta trebuie avută în vedere mai ales la începutul tratamentului sau atunci când este schimbat

medicamentul administrat precum şi în cazul consumului de alcool etilic.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse observate în cursul utilizării separate a celor două componente sunt prezentate

utilizând următoarea convenţie privind frecvenţa:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 şi <1>

Mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1>

Rare (≥1/10000 şi <1>

Foarte rare (<1>

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Legate de amlodipină

Cele mai frecvente reacţii adeverse raportate în timpul tratamentului sunt: somnolenţă, ameţeli,

cefalee, palpitaţii, înroșirea feței, durere abdominală, greaţă, umflarea gleznelor, edem şi oboseală.

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte rare: leucopenie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: reacţii alergice

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte rare: hiperglicemie

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: depresie, schimbări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), insomnie

Rare: confuzie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: somnolenţă, ameţeli, cefalee (mai ales la iniţierea tratamentului)

Mai puţin frecvente: tremor, disgeuzie sincopă, hipoestezie, parestezie

Foarte rare: hipertonie, neuropatie periferică

Tulburări oculare

Frecvente: tulburări vizuale (inclusiv diplopie)

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente: tinitus

Tulburări cardiace

Frecvente: palpitaţii

Mai puţin frecvente: aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie

atrială)

Foarte rare: infarct miocardic, aritmie

Tulburări vasculare

Frecvente: înroșirea feței

Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială

Foarte rare: vasculită

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: dispnee

Mai puţin frecvente: tuse, rinită

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: dureri abdominale, greaţă, dispepsie, alterări intestinale (inclusiv

diaree şi constipaţie)

Mai puţin frecvente: vărsături, xerostomie

Foarte rare: pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare: hepatită*, icter*, enzime hepatice crescute*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: alopecie, purpură, depigmentare a pielii, hiperhidroză, prurit, iritaţie

trecătoare a pielii, exantem, urticarie

Foarte rare: angioedem, eritem multiform, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-

Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate

Cu frecvenţă necunoscută: Necroliză epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: umflarea gleznelor, crampe musculare

Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie, dorsalgii

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: tulburări de micţiune, nicturie, frecvenţă urinară crescută

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvente: disfuncție erectilă, ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: edeme

Frecvente: fatigabilitate, astenie

Mai puţin frecvente: dureri toracice, durere, stare generală proastă

Investigaţii diagnostice

Mai puţin frecvente: creştere în greutate, scădere în greutate

*În cele mai multe cazuri cu colestază

Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom piramidal.

Legate de bisoprolol

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Rare: creşterea valorilor serice de trigliceride

Tulburări psihice:

Mai puţin frecvente: depresie, tulburare de somn

Rare: coşmar, halucinaţie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: ameţeli**, cefalee**

Rare: sincopă

Tulburări oculare

Rare: scăderea secreţiei lacrimale (trebuie avut în vedere dacă pacientul

poartă lentile de contact)

Foarte rare: conjunctivită

Tulburări acustice şi vestibulare

Rare: deficienţe de auz

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente: tulburări de conducere AV, deteriorare a insuficienţei cardiace pre-

existente, bradicardie

Tulburări vasculare

Frecvente: senzaţie de rece sau amorţeală la nivelul extremităţilor

Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente: bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau cu afecţiuni obstructive

ale căilor pulmonare în antecedente

Rare: rinite alergice

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree,

constipaţie

Tulburări hepatobiliare

Rare: hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare: reacţii de hipersensibilitate cum sunt prurit, eritem facial tranzitor,

erupţie cutanată tranzitorie.

Foarte rare alopecie, beta-blocantele pot provoca sau agrava psoriazisul sau pot

provoca reacţii cutanate asemănătoare psoriazisului.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente: slăbiciune musculară şi crampe musculare

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Rare: disfuncție erectilă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: oboseală**

Mai puţin frecvente: astenie**

Investigaţii diagnostice

Rare: creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT)

**Aceste simptome apar mai ales la începutul tratamentului. Sunt în general uşoare şi adesea dispar

după 1-2 săptămâni.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected].

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Legat de amlodipină:

Experienţa supradozajului intenţionat la om este limitată.

Simptome

Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă

şi posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică prelungită puternică

până la şoc cu sfârşit letal.

Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină,

care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator.

Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a meține perfuzia și

debitul cardiac pot fi factori precipitanți.

Tratament

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită măsuri de

susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii,

menţinerea membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului

urinar.

Un vasoconstrictor poate fi util în restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia să

nu existe nici o contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de calciu intravenos poate fi

benefic în reversibilitatea efectelor blocării canalelor de calciu. Lavajul gastric poate fi util în unele

cazuri. La voluntarii sănătoşi utilizarea cărbunelui activat până la 2 ore după administrarea

amlodipinei 10 mg a arătat că reduce viteza de absorbţie a amlodipinei.

Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa

să fie eficientă.

Legat de bisoprolol:

Simptome

Cele mai frecvente semne ale supradozajului cu β-blocante sunt bradicardia, hipotensiunea arterială,

bronhospasmul, insuficienţa cardiacă acută şi hipoglicemia. Până în prezent au fost raportate câteva

cazuri de supradozaj cu bisoprolol la pacienţi cu hipertensiune arterială şi/sau boală ischemică

cardiacă: au fost semnalate bradicardia şi/sau hipotensiunea arterială. Toţi pacienţii au fost recuperaţi.

Există o largă variabilitate interindividuală a sensibilităţii la administrarea unei doze unice mari de

bisoprolol şi este probabil ca pacienţii cu insuficienţă cardiacă să fie foarte sensibili la acesta.

Tratament

În general, dacă se produce supradozajul, se recomandă întreruperea tratamentului cu bisoprolol şi

efectuarea tratamentului de susţinere şi simptomatic. Datele limitate sugerează că bisoprololul este greu

dializabil.

Pe baza acţiunilor farmacologice aşteptate şi recomandărilor făcute pentru alte β-blocante, următoarele

măsuri de ordin general pot fi considerate corecte din punct de vedere clinic.

Bradicardie: Se recomandă administrarea intravenoasă de atropină. Dacă răspunsul terapeutic este

inadecvat, poate fi administrată, cu precauţie, isoprenalină sau alt medicament cu proprietăţi cronotrop

pozitive. În unele cazuri poate fi necesară inserarea transvenoasă a unui pacemaker.

Hipotensiune arterială: Trebuie administrate intravenos fluide şi medicamente vasopresoare. Poate fi

utilă administrarea intravenoasă de glucagon.

Bloc AV (de gradul II sau III): Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze

isoprenalină în perfuzie sau trebuie să li se insereze transvenos un pacemaker.

Agravarea acută a insuficienţei cardiace: Se recomandă administrarea intravenoasă de diuretice,

medicamente inotrop pozitive, medicamente vasodilatatoare.

Bronhospasm: Administrarea de medicamente bronhodilatatoare precum: isoprenalina, medicamentele

β2-simpatomimetice şi/sau aminofilina.

Hipoglicemie: Administrarea intravenoasă de glucoză.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante selective şi alte antihipertensive

Codul ATC: C07 FB07

Mecanismul de acţiune al amlodipinei

Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu din grupul dihidropiridinei (blocant al

canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar de ioni

de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.

Mecanismul acţiunii antihipertensive al amlodipinei se datorează unui efect relaxant direct asupra

musculaturii vasculare netede.

Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar amlodipina

reduce riscul ischemic prin următoarele două acţiuni:

1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, prin urmare, reduce rezistenţa periferică totală (post

sarcină) crescând performanţa inimii. Deoarece ritmul cardiac rămâne constant, această îmbunătățire a

activităţii cardiace reduce consumul de energie al miocardului şi necesarul de oxigen.

2. De asemenea, mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor şi

arteriolelor coronare, atât în zonele normale cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte aportul de

oxigen în muşchiul cardiac la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină Prinzmetal sau angină).

Efecte farmacodinamice

La pacienţii cu hipertensiune arterială, o singură doză pe zi determină reduceri semnificative clinic ale

tensiunii arteriale, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism timp de 24 ore. Datorită instalării lente a

acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială bruscă.

La pacienţii cu angină, administrarea unei singure doze de amlodipină zilnic măreşte timpul de efort

total, întârzie apariţia crizelor de angină şi a subdenivelării la 1 mm a segmentului ST, şi scade, atât

frecvenţa crizelor de angină, cât şi numărul de comprimate de nitroglicerină.

Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu efecte adverse de tip metabolic, sau modificări ale

concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi poate fi utilizată la pacienţii cu astm bronşic, diabet zaharat

şi gută..

Mecanismul de acţiune al bisoprololului

Bisoprololul este un blocant selectiv al receptorilor β1-adrenergici, lipsit de activitate

simpatomimetică intrinsecă (ASI) şi fără activitate importantă de stabilizare membranară. Are

afinitate foarte scăzută pentru receptorii β2-adrenergici din muşchiul neted de la nivelul bronhiilor şi al

vaselor precum şi pentru receptorii β2-adrenergici implicaţi în reglarea metabolismului. Prin urmare,

nu este de aşteptat ca bisoprololul să influenţeze rezistenţa căilor respiratorii şi efectele metabolice β2

mediate. β1 selectivitatea se extinde şi în cazul dozelor ce depăşesc intervalul dozelor terapeutice.

Bisoprololul nu are efect inotrop negativ pronunţat.

Bisoprololul îşi manifestă efectul terapeutic maxim după 3-4 ore de la administrare.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 10-12 ore asigură eficacitatea terapeutică pentru

intervalul de 24 ore în cazul administrării unice zilnice.

Efectul antihipertensiv maxim al bisoprololului este atins, în general, după 2 săptămâni.

În cazul administrării acute la pacienţii cu boală coronariană fără insuficienţă cronică, bisoprololul

reduce frecvenţa cardiacă şi volumul bătaie, reducând astfel debitul cardiac şi consumul de oxigen. În

cazul administrării cronice scade rezistenţa periferică crescută iniţial.

Printre altele, inhibarea activităţii reninei plasmatice este luată în discuţie ca mecanism responsabil

pentru efectul antihipertensiv al β-blocantelor.

Efectul farmacodinamic al medicamentului sub formă de combinaţie în doză fixă

Această combinaţie în doză fixă permite creşterea eficacităţii antihipertensive şi a efectului anti-anginos

printr-un mecanism de acţiune complementar al celor două componente: efect vasoselectiv al blocării

canalelor de calciu dat de amlodipină (scade rezistenţa periferică) şi bisoprololul care este beta-blocant

selectiv (scade sarcina cardiacă).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Amlodipina:

Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice:

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu un maxim al

concentraţiei plasmatice cuprins între 6-12 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a

substanţei active netransformate este estimată la 64-80%.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din

amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de consumul de alimente.

Biotransformare/eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu

administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este intens metabolizată pe cale hepatică la

metaboliţi inactivi, prin urină fiind excretaţi 10% din compusul iniţial şi 60% sub formă de metaboliţi.

Insuficienţă hepatică

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.

Pacienţi vârstnici

Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai

tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşteri ale „ariei de sub curba

concentraţiei plasmatice în funcţie de timp” (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare la pacienţii vârstnici. La pacienţii vârstnici cu insuficienţă cardiacă congestivă este de

aşteptat o creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.

Bisoprolol:

Absorbţie:

După administrare orală, bisoprololul este absorbit aproape complet (> 90%) din tractul gastro-

intestinal. Din cauza metabolizării sale reduse la primul pasaj hepatic (aproximativ 10%), are o

biodisponibilitate absolută de aproximativ 90% după administrare orală.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie este de 3,5 l/kg. Procentul de legare de proteinele plasmatice este de

aproximativ 30%.

Metabolizare şi eliminare

Bisoprololul este eliminat din organism pe 2 căi cu eficacitate egală: 50% este transformat la nivel

hepatic în metaboliţi inactivi, care sunt eliminaţi pe cale renală. Restul de 50% este excretată sub formă

nemodificată pe cale renală. De aceea, nu este, de regulă, necesară ajustarea dozei de bisoprolol la

pacienţii cu tulburări uşoare sau moderate ale funcţiei hepatice sau renale. Clearance-ul total al

medicamentului este de aproximativ 15 l/oră.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 10-12 ore.

Bisoprololul are o cinetică lineară, independentă de vârstă.

Medicamentul sub formă de combinaţie în doză fixă

Un studiu de interacțiune farmacocinetică a demonstrat că nu există nici o interacțiune între cei doi

compuşi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Legate de amlodipină:

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat

întârzierea momentului naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a

puilor, în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă

recomandată la om, exprimată în mg/kg.

Influenţă asupra fertilităţii

La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul

femelelor, înainte de împerechere) în doze de până la 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă

recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu

efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp

de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat

concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi ale testosteronului şi, de asemenea,

scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatozoizi maturi şi celule Sertoli.

Carcinogenitate, Mutagenitate:

Studiile la şobolani şi şoareci trataţi cu amlodipină pe o perioadă de 2 ani la concentraţii calculate la

nivelul dozei zilnice de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg/kg/zi nu au pus în evidenţă carcinogenitate. Cea mai mare

doză (pentru şoareci, doză similară cu doza maximă clinic recomandată de 10 mg, şi la şobolani o

doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2), a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru

şoareci, dar nu şi pentru şobolani..

Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale medicamentului atât la nivelul genelor cât şi

al cromozomilor.

*Raportat la pacienţi cu greutate de 50 kg.

Legate de bisoprolol:

Datele preclinice nu indică vreun risc special pentru om, pe baza studiilor obişnuite de toxicitate a

dozei unice sau a dozelor repetate, genotoxicitate, carcinogenitate, toxicitate asupra funcţiei de

reproducere. Testele privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că bisoprololul nu a

influenţat fertilitatea sau abilitatea de reproducere.

Ca şi alte β-blocante, bisoprololul a determinat toxicitate maternă (diminuarea aportului alimentar şi a

creşterii în greutate) şi embrio/fetală (creşterea incidenţei resorbţiilor, greutate scăzută a puilor la

naştere, întârzierea dezvoltării fizice), dar nu a avut efect teratogen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Celuloză microcristalină

Amidon glicolat de sodiu tip A

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul

original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie de carton cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând 28, 30, 56 sau 90 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Romania SRL

Str. Gara Herăstrău, nr. 4D, Clădirea C, etaj 6, 020334, București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8773/2016/01-04

8774/2016/01-04

8775/2016/01-04

8776/2016/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data reînnoirii – Martie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2023