Combogesic 32 mg/ml + 9.6 mg/ml suspensie orală

Prospect Combogesic 32 mg/ml + 9.6 mg/ml suspensie orală

Producator: Medochemie Ltd.

Clasa ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15017/2023/01-02 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Combogesic 32 mg/ml + 9.6 mg/ml suspensie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare 1 ml conţine paracetamol 32 mg și ibuprofen 9,6 mg.

Excipienți cu efect cunoscut:

Maltitol lichid (E965) 250 mg/ml

Propilenglicol (E1520) 9,6 mg/ml

Benzoat de sodiu (E211) 1 mg/ml

Sodiu 1,23 mg/ml

Glicerol (E422) 150 mg/ml

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie orală

Suspensie vâscoasă de culoare roz, fără corpi străini şi cu aromă specifică de căpșuni.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Combogesic este indicat pentru tratamentul pe termen scurt al durerii acute ușoară până la moderată care

nu este ameliorată numai de paracetamol sau numai de ibuprofen la copii cu vârstă între 2 şi 12 ani cu

greutate corporală de 12 kg şi peste.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Numai pentru administrare orală pe termen scurt (a nu se depăși 3 zile).

Utilizați cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă durată de timp necesară pentru ameliorarea

simptomelor (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Combogesic este pentru utilizare la copii cu vârstă între 2 şi 12 ani.

Combogeisc nu este pentru utilizare la copii cu vârstă sub 2 ani și greutate corporală sub 12 kg.

Doza recomandată trebuie administrată la fiecare 6 ore după cum este necesar, fără a depăşi 4 doze în

interval de 24 de ore.

La copii cu vârsta până în 10 ani este esenţial să respectaţi dozele calculate în funcţie de greutatea

corporală (dozele în funcţie de vârstă fiind aproximate și prezentate doar în scop informativ).

.

Greutate corporală Vârstă (aproximativ) Doză (ml) Doză maximă zilnică (ml)

12 –<14 kg 2 ani 4,5 18

14 –<16 kg 3 ani 5,5 22

16 –<18 kg 4 ani 6 24

18 –<20 kg 5 ani 7 28

20 –<22 kg 6 ani 7,5 30

22 –<25 kg 7 ani 8,5 34

25 –<28 kg 8 ani 9,5 38

28 –<31 kg 9 ani 10,5 42

31 –<33 kg 10 ani 11,5 46

33 –<40 kg* 11-12 ani 12,5 50

*la copii cu vârsta peste 10 ani, relaţia dintre greutatea corporală şi vârstă nu mai este relevantă datorită dezvoltării pubertare, cu

impact diferit asupra greutăţii corporale în funcţie de sex şi caracteristici individuale.

Pacienţi cu insuficienţă renală/ hepatică

Insuficienţă renală

Se recomandă prudență la pacienți cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Doza trebuie evaluată

individual. Doza trebuie menţinută cât mai scăzută posibil şi funcţia renală trebuie monitorizată (vezi pct.

4.4) la această grupă de pacienţi. Tratamentul trebuie întrerupt la acei pacienți care dezvoltă insuficiență

renală severă. Acest medicament este contraindicat pacienților cu insuficiență renală severă (vezi pct.4.3).

Insuficienţă hepatică

Se recomandă prudență la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată sau cu sindrom

Gilbert. La pacienţi cu funcţie hepatică redusă, dozele trebuie evaluate individual, cu scăderea dozei sau

prelungirea intervalului între administrări (vezi pct. 4.4). Acest medicament este contraindicat pacienților

cu insuficiență hepatică severă (vezi pct.4.3).

Mod de administrare

Administrare orală.

Agitaţi bine flaconul înainte de utilizare. Utilizaţi seringa gradată pentru a doza corect volumul în ml

(vezi pct. 6.5).

Cum să utilizaţi seringa dozatoare:

1. Agitaţi flaconul pentru cel puţin 10 secunde înainte de utilizare.

2. Ȋmpingeţi seringa ferm în deschizătura din gâtul flaconului.

3. Pentru a umple seringa, întoarceţi flaconul cu gâtul în jos. Ȋn timp ce ţineţi seringa în flacon,

trageţi încet de piston pentru ca medicamentul să curgă până la dozajul de pe seringă.

4. Ȋntoarceţi flaconul cu gâtul în sus şi răsuciţi uşor seringa pentru a o elibera din flacon.

5. Ȋntroduceţi capătul seringii în gura copilului, în mod normal pe partea laterală a gurii între gingie

și obraz. Apăsaţi pistonul seringii în jos încet pentru a elibera cantitatea de medicament.

6. Dacă (conform tabelului de mai sus) trebuie să îi administraţi copilului mai mult de 5 ml de

medicament, repetaţi paşii de la punctul 2 până la 5, pentru a-i administra doza corectă de

medicament.

7. După utilizare, puneţi capacul flaconul la loc şi închideţi-l bine. Păstraţi medicamentul departe

de vederea şi îndemâna copiilor.

8. Spălaţi seringa cu apă caldă şi lăsaţi să se usuce.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1.
• Pacienți care au prezentat astm bronșic, urticarie sau reacții de tip alergic după administrarea de

acid acetilsalicilic sau alte AINS.

• Ulcer activ sau antecedente de ulcer recurent / hemoragie recurentă (două sau mai multe episoade

diferite de ulcer sau sângerare diagnosticate).

• Antecedente de sângerare sau perforaţie gastro-intestinală asociate cu terapia anterioară cu AINS.
• Pacienți cu insuficiență cardiacă severă (clasa IV clasificare NYHA), insuficienţă hepatică sau

insuficiență renală (vezi pct. 4.4).

• Pacienţi cu sângerare cerebrovasculară sau altă sângerare activă.
• Tulburări de formare a sângelui și de coagulare, şi afecțiuni cu tendință crescută la sângerare.
• Ȋn ultimul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).
• Deshidratare severă (determinată de vărsături, diaree sau aport insuficient de lichide);
• Utilizare în asociere cu alte medicamente care conțin AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai

ciclooxigenazei-2 (COX-2) și doze de acid acetilsalicilic mai mari de 75 mg zilnic (vezi pct. 4.5).

• Utilizarea în asociere cu alte medicamente care conţin paracetamol (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum utilizând cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă

durată de timp necesară pentru a controla simptomele. Acest medicament este pentru utilizare pe termen

scurt și nu este recomandat mai mult de 3 zile.

Utilizarea Combogesic concomitent cu AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi de 2-ciclooxigenază, trebuie

evitată.

Pentru a evita riscul de supradozaj nu trebuie utilizat în același timp cu:

• alte medicamente care conţin paracetamol

• alte medicamente care conţin ibuprofen

• Nu depășiți doza zilnică recomandată sub nicio formă.

Insuficienţă hepatică

Utilizarea paracetamolului în doze mai mari decât cele recomandate poate duce la hepatotoxicitate, și

chiar la insuficiență hepatică și deces.

Se recomandă scăderea dozei la pacienți cu semne de afectare a funcției hepatice. Tratamentul trebuie

întrerupt la acei pacienţi care dezvoltă insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).

De asemenea, la pacienți cu afectarea funcției hepatice sau antecedente de boală hepatică, sau care

urmează tratament de lungă durată cu ibuprofen sau paracetamol, funcția hepatică trebuie monitorizată

periodic, deoarece a fost raportat faptul că ibuprofen prezintă un efect minor și tranzitoriu asupra

enzimelor hepatice. În cazul administrării de ibuprofen, similar cu alte AINS, au fost raportate reacții

hepatice severe, inclusiv icter și cazuri rare de hepatită fulminantă. Dacă testele hepatice modificate

persistă sau se agravează, sau apar semne și simptome de boală hepatică sau manifestări sistemice (cu

eozinofilie și erupție cutanată), opriți administrarea ibuprofen. Ambele medicamente au fost raportate cu

hepatotoxicitate și insuficiență hepatică, în special paracetamol.

Utilizarea mai multor doze la o singură administrare produce afectare hepatică severă; în acest caz nu

apare întotdeauna pierderea stării de conștiență. Cu toate acestea, trebuie solicitate de urgență îngrijiri

medicale din cauza riscului de leziuni hepatice ireversibile (vezi pct. 4.9).

Se recomandă prudență în cazul următorilor factori de risc care pot scădea pragul de toxicitate hepatică a

paracetamolului. În aceste cazuri, doza trebuie adaptată, iar doza zilnică maximă nu trebuie depășită sub

nicio formă la pacienți (vezi pct. 4.2) cu:

• insuficiență renală moderată (poate duce la o acumulare de compuși conjugați)
• insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (inclusiv sindrom Gilbert)
• hepatită acută
• tratament concomitent cu medicamente care afectează funcţia hepatică
• deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază
• anemie hemolitică
• deshidratare, hipovolemie
• malnutriţie cronică, anorexie, bulimie sau cașexie (rezerve scăzute de glutation hepatic)
• pacienţi care utilizează medicamente și produse cu efect inductor enzimatic (barbiturice,

anticonvulsivante, alcool); în aceste cazuri acumularea de metaboliţi toxici ai paracetamolului

poate exacerba sau induce apariția leziunilor hepatice (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală

Paracetamol poate fi utilizat la pacienți cu boală renală cronică fără ajustarea dozei. Există un risc minim

de toxicitate la paracetamol la pacienți cu insuficiență renală moderată până la severă.

Tratamentul trebuie oprit la pacienţi care dezvoltă insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3).

Cu toate acestea, datorită prezenței componentei ibuprofen în acest medicament se recomandă prudență la

inițierea tratamentului la pacienți cu deshidratare. Cei doi metaboliți majori ai ibuprofenului sunt excretați

în principal prin urină și afectarea funcției renale poate duce la acumularea lor. Semnificația acestui

aspect nu este cunoscută. Se cunoaște că AINS provoacă nefrotoxicitate sub diferite forme: nefrită

interstițială, sindrom nefritic și insuficiență renală. Insuficiența renală datorată ibuprofen este, de obicei,

reversibilă. La pacienți cu insuficiență renală, insuficiență cardiacă sau insuficiență hepatică și la cei care

utilizează diuretice și inhibitori ECA este necesară prudență, deoarece utilizarea medicamentelor

antiinflamatoare nesteroidiene poate duce la deteriorarea funcției renale. Doza trebuie menţinută cât mai

redusă posibil iar funcţia renală trebuie monitorizată la aceşti pacienţi.

Utilizarea combinată de inhibitori ai ECA sau antagoniști ai receptorilor de angiotensină, medicamente

antiinflamatoare și diuretice tiazidice

Utilizarea unui medicament care inhibă ECA (inhibitor ECA sau antagonist al receptorului angiotensinei),

a unui medicament antiinflamator (AINS sau inhibitor COX-2) și a diureticului tiazidic în același timp

crește riscul de insuficiență renală. Aceasta include utilizarea în medicamente cu combinație fixă care

conțin mai mult de o clasă de medicamente. Utilizarea combinată a acestor medicamente ar trebui să fie

însoțită de monitorizarea repetată a creatininei serice, în special la instituirea combinației. Combinația de

medicamente din aceste trei clase trebuie utilizată cu prudență, în special la pacienți cu insuficiență renală

preexistentă.

Efecte hematologice

Rar, au fost raportate discrazii sanguine. La pacienții tratați pe termen lung cu ibuprofen este necesară

monitorizarea periodică a parametrilor hematologici.

Tulburări de coagulare

Similar altor AINS, ibuprofenul poate inhiba agregarea plachetară. A fost demonstrat faptul că

ibuprofenul prelungește timpul de sângerare (fără a depăși limitele normale) în cazul pacienților sănătoși.

Deoarece efectul de sângerare prelungită poate fi exagerat la pacienții care au tulburări hemostatice pre-

existente, medicamentele care conțin ibuprofen trebuie utilizate cu precauție la persoanele cu tulburări de

coagulare intrinseci și la cei care urmează o terapie anticoagulantă.

Sângerare gastro-intestinlă, ulcere şi perforaţii

Sângerări gastro-intestinale, ulcere sau perforații, care pot fi fatale, au fost raportate pentru toate AINS în

orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare anterioare sau antecedente de

evenimente gastro-intestinale grave.

Riscul de hemoragie, ulceraţie sau perforaţie gastro-intestinală este mai mare la creşterea dozelor de

AINS, la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă a fost complicat cu hemoragie sau perforaţie

(vezi pct. 4.3). La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu cea mai mică doză disponibilă.

La aceşti pacienţi şi, de asemenea, la pacienţii care necesită administrarea concomitentă de doze mici de

acid acetilsalicilic sau alte medicamente care pot creşte riscul de afecţiuni gastro-intestinale (vezi pct.

4.5), trebuie luată în considerare terapia asociată cu protectoare gastrice (de exemplu, misoprostol sau

inhibitori de pompă de protoni) (vezi mai jos şi pct. 4.5).

Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastrointestinală trebuie să raporteze orice simptome abdominale

neobişnuite (în special hemoragia gastrointestinală), mai ales în stadiile iniţiale ale tratamentului.

Se recomandă precauţie la pacienţi cărora li se administrează tratament concomitent cu medicamente care

pot creşte riscul de ulceraţie sau hemoragie, cum sunt corticosteroizii orali, anticoagulantele de tipul

warfarinei, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sau antiagregantele plachetare, cum este acidul

acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).

Tratamentul trebuie întrerupt dacă apar sângerări gastro-intestinale sau ulcere la pacienţi care utilizează

ibuprofen.

AINS trebuie utilizate cu precauţie la pacienți cu antecedente de afecțiuni gastro-intestinale (colită

ulcerativă, boală Crohn), deoarece aceaste afecţiuni se pot agrava (vezi pct. 4.8). Din cauza substanței

active ibuprofen, medicamentul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu porfirie și varicelă.

Evenimente cardiovasculare trombotice

Studiile clinice sugerează faptul că administrarea ibuprofenului, mai ales la o doză mare (2400 mg/zi),

poate fi asociată cu un risc ușor crescut de apariție a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu,

infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Per total, studiile epidemiologice nu sugerează că

ibuprofenul administrat în doză mică (de exemplu mai puțin de 1200 mg/zi) este asociat cu un risc crescut

de apariție a evenimentelor trombotice arteriale.

Pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficiență cardiacă congestivă (clasele NYHA II-III),

boală cardiacă ischemică stabilă terapeutic, boală arterială periferică și/sau boală cerebrovasculară trebuie

tratați cu ibuprofen cu precauţie, numai după o evaluare atentă, iar dozele mari (2400 mg/zi) trebuie

evitate.

De asemenea, trebuie luate măsuri de precauție înainte de inițierea tratamentului pe termen lung la

pacienții cu factori de risc pentru apariția evenimentelor cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune

arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat), mai ales când este necesară administrarea unor doze mari

de ibuprofen (2400 mg/zi).

Hipertensiune arterială

AINS pot duce la apariția de novo a hipertensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale pre-

existente, iar pacienții care utilizează medicamente antihipertensive concomitent cu AINS pot avea un

răspuns antihipertensiv modificat. Se recomandă prudență în cazul prescrierii AINS la pacienții cu

hipertensiune arterială. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata inițierii

tratamentului cu AINS și apoi la intervale regulate.

Reacţii cutanate severe

Reacții cutanate severe, unele dintre ele fatale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson și

necroliza epidermică toxică au fost raportate rar în asociere cu utilizarea AINS (vezi pct. 4.8). Pacienții

par să aibă cel mai mare risc de apariție a acestor reacții la începutul tratamentului, în majoritatea

cazurilor, în prima lună de tratament. Pustuloza exantematoasă generalizată acută (PEGA) a fost raportată

la medicamente care conțin ibuprofen. Ibuprofen trebuie întrerupt de la prima apariție a semnelor și

simptomelor de reacții cutanate severe, cu erupții cutanate, leziuni ale mucoasei sau orice alt semn de

hipersensibilitate.

Astm bronșic preexistent

Medicamentele care conțin ibuprofen nu trebuie administrate pacienților cu astm bronșic indus de acid

acetilsalicilic și trebuie utilizate cu precauție la pacienți cu astm bronșic preexistent.

Efecte oftalmologice

Au fost observate reacții oftalmologice adverse la tratamentul cu AINS; în consecință, la pacienți care

prezintă tulburări de vedere în timpul tratamentului cu medicamente care conțin ibuprofen trebuie

solicitată efectuarea unui examen oftalmologic care include determinarea vederii centrale.

Meningită aseptică

În cazul utilizării medicamentelor care conțin ibuprofen, meningita aseptică a fost raportată de obicei mai

rar; în cazul pacienților cu lupus eritematos sistemic (LES) sau alte boli ale țesutului conjunctiv meningita

aseptică apare inconstant.

Interferențe posibile cu analizele de laborator

În cazul utilizării analizoarelor actuale, paracetamol nu interferă cu analizele de laborator. Cu toate

acestea, există unele metode de laborator în care paracetamol interferă cu teste de laborator, așa cum este

descris mai jos:

Teste de urină:

Paracetamol, în doze terapeutice, poate interfera cu determinarea acidului 5-hidroxiindolacetic (5HIAA),

provocând rezultate fals pozitive. Determinările false pot fi eliminate prin evitarea administrării de

paracetamol cu câteva ore înainte și în timpul recoltării sumarului de urină.

Mascarea semnelor de infecție subiacentă

Combogesic poate masca simptomele infecției, cu inițierea întârziată a tratamentului adecvat și , în

consecință, agravarea infecției. Acest aspect a fost observat în pneumonia comunitară dobândită de

etiologie bacteriană și în complicațiile bacteriene ale varicelei. Când Combogesic este administrat pentru

ameliorarea durerii datorată infecției, se recomandă monitorizarea infecției. În cazul administrării în

ambulator, pacientul trebuie să ceară sfatul unui medic dacă simptomele persistă sau se agravează.

La utilizarea prelungită de analgezice poate apărea cefaleea care nu trebuie tratată prin creșterea dozei de

medicament.

Febra

Nu au fost efectuate studii clinice care să evalueze în mod specific siguranța sau eficacitatea utilizării

acestei combinații cu doze fixe pentru scăderea febrei ridicate. Acest medicament nu este indicat pentru

utilizare ca tratament în scăderea febrei ridicate.

Flucloxacilină

Se recomandă prudenţă dacă paracetamol este administrat concomitent cu flucloxacilină din cauza

riscului crescut de acidoză metabolică cu decalaj anionic ridicat (HAGMA), în special la pacienţi cu

insuficienţă renală severă, septicemie, malnutriţie şi alte cauze de deficit de glutation (de exemplu,

alcoolism cronic), precum şi la pacienţi care folosesc doze maxime zilnice de paracetamol. Se recomandă

monitorizarea atentă, care include determinarea nivelului de 5-oxoprolină urinară.

Precauții speciale

Pentru a evita exacerbarea afecțiunii sau insuficiența suprarenală, la pacienți aflați în tratament prelungit

cu corticosteroizi se va reduce treptat doza fără a întrerupe brusc tratamentul, când schema de tratament

include suplimentar medicamente care conțin ibuprofen.

Există unele dovezi că medicamentele care inhibă sinteza ciclooxigenazei / prostaglandinelor pot afecta

fertilitatea feminină prin efect asupra ovulației. Acest aspect este reversibil la oprirea administrării

medicamentului (vezi pct. 4.6).

Excipienţi

Acest medicament conţine 250 mg/ml maltitol lichid. Pacienţii cu probleme rare de intoleranţă ereditară

la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol (23 mg) de sodiu pe ml, adică este practic „lipsit de

sodiu”.

Acest medicament conţine 9,6 mg propilenglicol în fiecare ml, echivalent a 16 mg/kg greutate

corporală/zi.

Acest medicament conţine 1 mg benzoat de sodiu pentru fiecare 1 ml soluție.

4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase şi alte forme de interacţiune

Acest medicament este contraindicat în utilizare concomitentă cu alte medicamente care conțin AINS,

care includ inhibitorii selectivi de ciclooxigenază-2 (COX-2) și dozele de acid acetilsalicilic mai mari de

75 mg pe zi, și cu alte medicamente care conțin paracetamol (vezi pct. 4.3).

Au fost observate următoarele interacțiuni ale paracetamol cu alte medicamente:

• anticoagulante (warfarină) – poate fi necesară reducerea dozei dacă paracetamol și anticoagulantul

sunt utilizate concomitent o perioadă mai lungă de timp, cu determinarea periodică a INR

• absorbția paracetamol este crescută de medicamente care cresc evacuarea gastrică, de exemplu,

metoclopramid sau domperidonă

• absorbția de paracetamol este scăzută de medicamente care scad evacuarea gastrică, de exemplu,

propantelină, antidepresive cu proprietăți anticolinergice și analgezice narcotice

• paracetamol poate crește concentrațiile plasmatice de cloramfenicol
• riscul de toxicitate indusă de paracetamol poate fi crescut la pacienți care primesc concomitent alte

medicamente cu potențial hepatotoxic sau medicamente care induc enzimele hepatice microzomale,

cum sunt alcoolul și medicamentele anticonvulsivante (barbiturice, carbamazepină, fenitoină,

primidonă)

• poate fi afectată excreția paracetamol cu modificarea concentrațiilor plasmatice în administrare

concomitentă cu probenecid. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de paracetamol dacă este

administrat concomitent cu probenecid

• colestiramina reduce absorbția paracetamol şi din acest motiv nu trebuie administrat în decurs de o

oră după administrarea paracetamol.

• a fost raportată hepatotoxicitate severă la doze terapeutice sau supradozaj moderat cu paracetamol

la pacienți tratați concomitent numai cu izoniazidă sau și cu alte medicamente antituberculoase

precum rifampicină.

• a apărut hepatotoxicitate severă după utilizarea paracetamol la un pacient în tratament cu

zidovudină și cotrimoxazol. Administrarea concomitentă de paracetamol și zidovudină poate

induce neutropenie și hepatotoxicitate. Trebuie evitată utilizarea frecventă a paracetamol la pacienți

tratați cu zidovudină.

• datorită posibilității de inducere a metabolizării hepatice, paracetamol poate scădea

biodisponibilitatea lamotriginei cu reducerea efectului terapeutic.

• este necesară prudenţă în utilizarea paracetamol concomitent cu flucloxacilină, deoarece

administrarea concomitentă a fost asociată cu acidoză metabolică cu decalaj anionic ridicat, în

special la pacienţi cu factori de risc (vezi pct. 4.4).

Au fost observate următoarele interacțiuni ale ibuprofen cu alte medicamente:

• antiagregante plachetare și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) – risc crescut de

sângerare gastrointestinală (vezi pct. 4.4)

• anticoagulante, includ warfarina – ibuprofen interferă cu stabilitatea INR și poate crește riscul de

sângerare severă și uneori de hemoragie cu evoluție letală, mai ales la nivelul tractului gastro-

intestinal. Ibuprofen trebuie administrat pacienților care utilizează warfarină numai dacă este

absolut necesar și sub monitorizare atentă.

• ibuprofen poate reduce clearance-ul renal și crește concentrația plasmatică a litiului
• medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene pot reduce efectul diureticelor și antihipertensivelor.

Diureticele pot crește, de asemenea, riscul de nefrotoxicitate a AINS. La pacienți cu insuficiență

renală (de exemplu, pacienți deshidratați sau pacienți vârstnici cu insuficiență renală),

administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA, blocant al receptorilor beta sau antagonist al

angiotensinei II cu un inhibitor al ciclooxigenazei poate duce la o deteriorare suplimentară a

funcției renale, și chiar insuficiență renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, o

astfel de combinație trebuie utilizată numai cu prudență, în special la pacienți vârstnici. Pacienții

trebuie instruiți să mențină un aport adecvat de lichide, cu monitorizarea periodică a funcției renale

după inițierea terapiei combinate.

Administrarea concomitentă de ibuprofen și diuretice care economisesc potasiu poate duce la

hiperkaliemie.

• ibuprofen reduce clearance-ul metotrexat
• ibuprofen poate crește nivelurile plasmatice ale glicozidelor cardiace
• ibuprofen poate crește riscul de sângerare gastrointestinală, în special în cazul administrării

concomitente cu corticosteroizi

• riscul unui efect nefrotoxic al ciclosporinei este crescut prin administrarea concomitentă a anumitor

medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. În mod similar, acest efect nu poate fi exclus pentru

combinațiile de ciclosporină cu ibuprofen.

• AINS pot crește efectele sulfonilureelor. Au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie la pacienţi

care au primit concomitent sulfoniluree şi ibuprofen. Monitorizarea glicemiei este recomandată ca

măsură de precauție în timpul utilizării concomitente de ibuprofen și sulfoniluree.

• AINS pot reduce eliminarea aminoglicozidelor.
• utilizarea concomitentă a ibuprofenului cu fenitoină poate crește nivelul seric al fenitoinei.
• riscul de nefrotoxicitate este crescut când tacrolimus este administrat concomitent cu ibuprofen.
• risc crescut de toxicitate hematologică când se administrează AINS cu zidovudină. Există dovezi

care sugerează un risc mai mare de hemartroză și hematoame la pacienți hemofilici seropozitivi

care iau zidovudină concomitent cu ibuprofen.

• medicamente care conțin probenecid sau sulfinpirazonă pot întârzia excreția ibuprofen.
• date experimentale (provenind din studii efectuate la animale) indică faptul că AINS pot crește

riscul apariției convulsiilor în asocierea cu antibiotice chinolone. Pacienții care iau concomitent

AINS și chinolone pot prezenta un risc crescut de apariție a convulsiilor.

• utilizarea concomitentă a ibuprofen cu inhibitori ai CYP2C9 poate crește expunerea la ibuprofen

(un substrat CYP2C9). Într-un studiu cu voriconazol și fluconazol (inhibitori CYP2C9), a fost

demonstrată o expunere cu 80-100% mai mare la ibuprofen S(+). O reducere a dozei de ibuprofen

trebuie luată în considerare atunci când sunt administrați concomitent inhibitori puternici ai

CYP2C9, în special la doze mari de ibuprofen administrate împreună cu voriconazol sau

fluconazol.

• Ginkgo biloba poate crește riscul de sângerare cu AINS.
• când AINS sunt utilizate în decurs de 8-12 zile după administrarea mifepristonă, pot reduce efectul

mifepristonă.

• utilizarea concomitentă cu ritonavir poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale AINS.
• alcoolul, bisfosfonații și oxpentifilina (pentoxifilină) pot potența reacțiile adverse gastrointestinale

și riscul de sângerare și ulcerație.

Acid acetilsalicilic

În general, administrarea concomitentă a ibuprofen și acid acetilsalicilic nu este recomandată, din cauza

potențialului crescut de apariție a reacțiilor adverse.

Datele experimentale sugerează că ibuprofen poate inhiba competitiv efectul acid acetilsalicilic

administrat în doze mici asupra agregării plachetare, în utilizare concomitentă. Deși există incertitudini

privind extrapolarea acestor date la situația clinică, nu poate fi exclusă posibilitatea ca administrarea

regulată pe termen lung a ibuprofen să reducă efectul cardioprotector al acid acetilsalicilic în doze mici.

Se consideră că apariția unor efecte semnificative clinic la administrarea ocazională de ibuprofen (vezi

pct. 5.1) este puțin probabilă.

Efecte asupra testelor de laborator

Paracetamol poate interfera cu teste de laborator cum sunt determinarea acidului uric seric prin metoda cu

acid fosfotungstic și determinarea glicemiei prin metoda glucozo-oxidoreductazei cu reactivi de culoare.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea acestui medicament la femeie în timpul sarcinii.

Pentru ibuprofen

Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate influenţa negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embriofetală.

Datele provenite din studii epidemiologice sugerează un risc crescut de avort, malformaţii cardiace şi

gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor la începutul sarcinii. Riscul

absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Se

consideră că riscul creşte cu doza şi durata tratamentului. La animale, s-a demonstrat că administrarea

inhibitorilor sintezei de prostaglandine determină creşterea avorturilor pre- şi post-implantare şi

mortalitate embriofetală. În plus, la animalele la care s-a administrat un inhibitor al sintezei

prostaglandinelor în timpul perioadei de organogeneză, s-a observat o incidenţă crescută a diverselor

malformaţii, inclusiv malformaţii cardiovasculare.

Începând cu săptămâna a 20-a de sarcină, utilizarea Combogesic suspensie orală poate provoca

oligohidramnios ca o consecință a disfuncției renale fetale. Aceasta poate surveni la scurt timp după

inițierea tratamentului, fiind de obicei reversibilă la întreruperea administrării. În plus, a fost raportată

constricția canalului arterial după tratamentul efectuat în al doilea trimestru de sarcină, care este

reversibilăîn cea mai mare parte la oprirea tratamentului. Prin urmare, ibuprofen nu trebuie administrat în

primul şi al doilea trimestru sarcină decât dacă este absolut necesar. Dacă ibuprofen este utilizat de către o

femeie care încearcă să rămână gravidă sau în primul şi al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie

cât mai mică posibil pentru o durată a tratamentului cât mai scurtă posibil. Trebuie instituită

monitorizarea prenatală pentru oligohidramnios și constricție a canalului arterial după expunere la

Combogesic suspensie orală timp de mai multe zile începând cu săptămâna a 20-a de sarcină.

Administrarea Combogesic suspensie orală trebuie întreruptă dacă se descoperă oligohidramnios și

constricția canalului arterial.

În al treilea trimestru de sarcină toţi inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune fătul la următoarele

riscuri:

• toxicitate cardiopulmonară (cu constricţia / închiderea prematură a canalului arterial şi

hipertensiune pulmonară);

• afectarea funcţiei renale (a se vedea mai sus);

mama şi nou-născutul la sfârşitul sarcinii la:

• posibilitatea prelungirii timpului de sângerare, ca efect antiagregant care poate apărea chiar şi la

doze foarte mici.

• inhibarea contracţiilor uterine, determinând întârzierea nașterii sau prelungirea travaliului.

Ca urmare, ibuprofen este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină (vezi punctele 4.3 şi 5.3).

Pentru paracetamol

Un volum amplu de date provenind de la femei gravide care au utilizat paracetamol nu indică nici apariția

malformațiilor și nici toxicitatea fetală/neonatală. Studiile epidemiologice privind dezvoltarea neurologică

a copiilor expuși la paracetamol in utero nu sunt concludente. Dacă situația clinică o impune, paracetamol

poate fi utilizat în timpul sarcinii, în cea mai mică doză eficace pentru cel mai scurt interval de timp

posibil cu cea mai scăzută frecvență de administrare.

Alăptarea

Paracetamol este excretat în laptele matern într-o cantitate nesemnificativă clinic, iar datele disponibile

publicate nu contraindică alăptarea.

Ibuprofen și metaboliții săi pot trece în cantități foarte mici în laptele matern. Nu se cunosc efecte nocive

la sugari.

Având în vedere dovezile menționate anterior, nu este necesară întreruperea alăptării în cazul

tratamentului pe termen scurt cu acest medicament în doza recomandată.

Fertilitatea

Utilizarea ibuprofen poate afecta fertilitatea la femeie și nu este recomandat în cazul femeilor care

încearcă să rămână gravide. Femeile care nu reușesc să rămână gravide sau care efectuează investigații

privind infertilitatea trebuie să ia în considerare întreruperea administrării medicamentului.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Reacţiile adverse precum amețeală, somnolență, oboseală și tulburări de vedere sunt posibile după

utilizarea AINS. Dacă se simt afectați, pacienții nu trebuie să conducă vehicule și nu trebuie să

manipuleze utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Studii clinice cu paracetamol 500 mg/ibuprofen 150 mg comprimate filmate la adulţi şi paracetamol 32

mg/ml și ibuprofen 9,6 mg/ml suspensie orală (Combogesic) administrată la copii nu au indicat oricare

alte reacţii adverse decât cele cunoscute numai la paracetamol sau numai la ibuprofen utilizat în

monoterapie.

Reacțiile adverse au fost clasificate în funcție de frecvență, folosind următoarea convenție:

1. Foarte frecvente (≥ 1/10);

2. Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10);

3. Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100);

4. Rare (≥ 1/10000 și < 1/1000);

5. Foarte rare (< 1/10000);

6. Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecții și infestări Foarte rare: exacerbarea inflamațiilor datorate infecțiilor (de exemplu,

apariția fasceitei necrozante)

Tulburări hematologice Mai puțin frecvente: scăderea hemoglobinei și hematocritului.

și limfatice Episoade de sângerare (de exemplu, epistaxis, menoragie)

Foarte rare: tulburări hematopoietice (agranulocitoză, anemie, anemie

aplastică, anemie hemolitică, leucopenie, neutropenie, pancitopenie și

trombocitopenie cu sau fără purpură)

Tulburări ale Mai puțin frecvente: boala serului, lupus eritematos sistemic, vasculită

sistemului imunitar Henoch-Schönlein.

Foarte rare: reacții de hipersensibilitate, care includ erupții cutanate și

sensibilitate încrucișată la simpatomimetice.

Tulburari metabolice și Mai puțin frecvente: ginecomastie, hipoglicemie.

de nutriție Foarte rare: hipokaliemie, acidoză metabolică1

Tulburări ale Frecvente: amețeală, cefalee, nervozitate

sistemului nervos Mai puțin frecvente: depresie, insomnie, confuzie, labilitate

emoțională, somnolență, meningită aseptică cu febră și comă

Rare: parestezii, halucinații, vise anormale

Foarte rare: excitație paradoxală, nevrită optică, deficiențe

psihomotorii, efecte extrapiramidale, tremor și convulsii.

Tulburări oculare Mai puțin frecvente: ambliopie2

Tulburări acustice și Frecvente: tinitus

vestibulare Foarte rare: vertij

Tulburări cardiace Frecvente: edeme, retenție de lichide

Foarte rare: palpitații; tahicardie; aritmie și alte tulburări de ritm

cardiace, hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă

Tulburări respiratorii, Mai puțin frecvente: secreții mucovâscoase ale tractului respirator. În

toracice și mediastinale tonsilectomia la copii fost raportat stridor. Hipoxemie.

Foarte rare: astm bronșic, exacerbarea astmului bronșic, bronhospasm

și dispnee.

Tulburări gastro- Frecvente: dureri abdominale, diaree, dispepsie, greață, disconfort

intestinale gastric și vărsături, flatulenţă, constipație, uşoare pierderi de sânge la

nivel gastro-intestinal, care pot provoca anemie în cazuri excepţionale

Mai puţin frecvente: ulcer gastro-intestinal, perforaţie sau hemoragie

gastro-intestinală, cu simptome de hematemeză / melenă3 Stomatită

ulcerativă și exacerbări ale colitei ulceroase și bolii Crohn. Gastrită.

Pancreatită şi boală de reflux gastroesofagian.

Foarte rare: esofagită, formarea de stricturi intestinale circulare

asemănătoare unei diafragme.

Tulburări hepatobiliare Foarte rare: afectare hepatică, în special în tratamentul de lungă

durată, insuficienţă hepatică. Funcție anormală a ficatului, hepatită și

icter4.

Afecțiuni cutanate și ale Frecvente: erupții cutanate tranzitorii (includ prezența de

țesutului subcutanat maculopapule), prurit.

Mai puţin frecvente: angioedem

Rare: urticarie

Foarte rare: alopecie. Hiperhidroză, purpură şi fotosensibilitate.

Dermatită exfoliativă. Dermatită buloasă, care include eritem polimorf,

sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică. Reacții cutanate

grave. Infecţii cutanate severe și complicații ale țesuturilor moi în

infecția cu varicelă.

Cu frecvență necunoscută: reacție la medicament cu eozinofilie și

simptome sistemice (sindrom DRESS), pustuloză exantematoasă

generalizată acută (PEGA)

Tulburări renale și ale Mai puțin frecvente: retenție de urină

căilor urinare Rare: leziuni tisulare renale (necroză papilară)5

Foarte rare: piurie sterilă (urină tulbure). Nefrotoxicitate în diferite

forme care includ nefrită interstițială, sindrom nefrotic, insuficiență

renală acută și cronică6.

Creșterea riscului de carcinom cu celule renale.

Risc crescut de boală renală terminală la pacienți care au utilizat mai

mult de 1000 mg pe zi de paracetamol.

Tulburări generale și la Mai puțin frecvente: pirexie

nivelul locului de Foarte rare: fatigabilitate și stare generală de rău.

administrare

Investigaţii diagnostice Frecvente: valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute

ale gama-glutamil transferazei şi teste ale funcției hepatice anormale cu

paracetamol.

Creşterea creatininei serice şi creşterea ureei serice.

Mai puţin frecvente: valori crescute ale aspartat aminotransferazei,

fosfatazei alcaline din sânge și creatinei fosfokinazice, valori scăzute ale

hemoglobinei și valori crescute ale numărului de trombocite.

Rare: hiperuricemie

Leziuni, intoxicaţii şi Mai puţin frecvente: hemoragie postoperatorie după amigdalectomie.

complicaţii legate de

procedurile utilizate

1 Acidoza metabolică a fost raportată în urma unei supradoze masive de paracetamol.

2 Au fost raportate vedere încețoșată și/ sau scăderea vederii, scotoame și/ sau modificarea vederii în

culori, de obicei reversibilă la oprirea tratamentului.

3 Ulcer, perforație sau hemoragie gastrointestinală, cu melenă și/sau hematemeză sunt uneori letale, în

special la vârstnici.

4 Supradozajul cu paracetamolul poate provoca insuficiență hepatică acută, insuficiență hepatică, necroză

hepatică și afectare hepatică.

5 Afectare renală (necroză papilară), în special în terapia pe termen lung.

6 Reacţii adverse renale sunt cel mai frecvent observate după supradozaj, abuz cronic (adesea în utilizarea

mai multor analgezice), sau în asociere cu hepatotoxicitate indusă de paracetamol.

Studiile clinice sugerează că utilizarea ibuprofen, în special în doze mari (2400 mg/zi la adulți) poate fi

asociată cu o uşoară creştere a riscului de apariţie a unor evenimente trombotice arteriale (de exemplu

infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Ștefan Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Paracetamol

Pot să apară afectare hepatică și chiar insuficiență hepatică în caz de supradozaj cu paracetamol, în special

la copii mici în caz de insuficiență hepatică sau insuficiență renală, malnutriție cronică sau utilizare de

inductori enzimatici. Simptomele de supradozaj cu paracetamol în primele 24 ore sunt paloare, greață,

vărsături, anorexie și dureri abdominale. Afectarea hepatică poate deveni evidentă la 12-48 ore de la

ingestie. Pot să apară modificări ale metabolismului glucozei și acidoză metabolică. În intoxicațiile grave,

insuficiența hepatică poate evolua la encefalopatie, comă și deces. Se poate dezvolta insuficiența renală

acută cu necroză tubulară acută în lipsa unor leziuni hepatice severe. Au fost raportate aritmii cardiace.

Afectarea hepatică este posibilă la adulți care au luat 10 g sau mai mult de paracetamol și la copii care au

luat 150 mg/kg greutate corporală de paracetamol, din cauza cantităților excesive de metabolit toxic.

Au fost observate, de asemenea, creșteri ale transaminazelor (ALT, AST), lactat dehidrogenazei și

bilirubinei, cu prelungirea timpului de protrombină (în interval de 12 până la 48 ore după ingestie).

Pragul de toxicitate hepatică poate fi scăzut în prezența unuia dintre factorii de risc enumerați mai sus.

Ibuprofen

Simptomele includ greață, dureri abdominale și vărsături, amețeală, convulsii și mai rar, pierderea stării

de conștiență. Manifestările clinice de supradozaj cu ibuprofen sunt deprimarea sistemului nervos central

și deprimarea sistemului respirator.

În caz de intoxicaţie gravă poate apărea acidoză metabolică.

Tratament

Paracetamol

Tratamentul prompt este esențial în abordarea terapeutică a supradozajului cu paracetamol chiar și atunci

când nu există simptome evidente, din cauza riscului de afectare hepatică care apare la câteva ore sau

chiar cu o întârziere de câteva zile. Tratamentul medical este recomandat fără întârziere oricărui pacient

care, cu 4 ore mai devreme, a ingerat 7,5 g de paracetamol sau mai mult.

Procedura de urgenţă:

• spitalizare imediată
• recoltarea unei probe de sânge pentru determinarea concentraţiei inițiale de paracetamol din

plasmă

• trebuie luat în considerare lavajul gastric
• administrare de cărbune activat, dacă este posibil într- o oră de la ingerare
• administrare de acetilcisteină (intravenos) ca antidot, cât mai repede posibil, dacă se poate în

primele 8 ore de la ingerarea supradozei, deoarece efectul acetilcisteină diminuă progresiv în

următoarele 8 – 16 ore de la ingestie. Se considera înainte că tratamentul aplicat după mai mult

de 15 ore de la supradozaj nu are beneficiu și ar putea crește riscul de encefalopatie hepatică. Cu

toate acestea, administrarea întârziată s-a dovedit sigură, iar studiile la pacienții tratați în

următoarele 36 ore de la ingestie sugerează rezultate benefice și după 15 ore. Mai mult chiar,

administrarea acetilcisteină intravenos a redus morbiditatea și mortalitatea la pacienții care au

dezvoltat insuficiență hepatică fulminantă după ingestie.

Se începe cu o doză inițială de 150 mg/kg greutate corporală de acetilcisteină în 200 ml glucoză

5 % intravenos timp de 15 minute, urmată de o perfuzie intravenoasă cu 50 mg/ kg greutate

corporală în 500 ml glucoză 5% timp de 4 ore și apoi cu 100 mg/kg greutate corporală în 1 litru

glucoză 5% timp de 16 ore. Necesarul de lichide pentru administrare intravenoasă la copii trebuie

stabilit în mod adecvat.

Ibuprofen

În supradozajul acut, stomacul trebuie golit prin vărsătură sau lavaj, dar cantitatea de medicament

eliminată va fi scăzută dacă a trecut mai mult de o oră de la ingestie. Datorită faptului că medicamentul

este acid și se excretă în urină, există un beneficiu teoretic pentru administrarea de compuși alcalini și

forțarea diurezei. În completarea măsurilor suportive, cărbunele activat utilizat oral poate reduce absorbția

și reabsorbția comprimatelor de ibuprofen.

Simptomele de gravitate pot deveni manifeste la 4 sau 5 zile de la supradozaj, iar pacienții trebuie

monitorizați cu atenție o perioadă de timp mai îndelungată.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Cod ATC: N02BE51 – alte analgezice şi antipiretice; paracetamol, combinații cu excepția psiholepticelor.

Mecanism de acţiune

Deși locul exact și mecanismul efectului analgezic al paracetamolului nu este bine determinat, s-ar părea

că acesta induce analgezie prin creșterea pragului la durere. Mecanismul posibil ar putea implica

inhibarea căii oxidului nitric mediată de o varietate de receptori pentru neurotransmițători, inclusiv N-

metil-D-aspartat și substanța P.

Ibuprofen este un derivat al acidului propionic cu acțiune analgezică, antiinflamatoare și antipiretică.

Efectele terapeutice ale medicamentului ca AINS rezultă din efectul său inhibitor asupra ciclooxigenazei,

cu scăderea sintezei de prostaglandine.

Datele experimentale sugerează că ibuprofen poate inhiba competitiv efectul acid acetilsalicilic în doze

mici asupra agregării plachetare în administrare concomitentă. Unele studii de farmacodinamie arată că,

doze unice de ibuprofen 400 mg luate cu 8 ore înainte sau în timp de 30 de minute din momentul

administrării de acid acetilsalicilic cu eliberare imediată (81mg), au scăzut efectul acid acetilsalicilic

asupra formării tromboxan sau agregării trombocitare. Deși aceste date nu pot fi utilizate cu certitudine

într-o situație clinică nu poate fi exclusă posibilitatea ca administrarea regulată pe termen lung a

ibuprofen să reducă efectul cardioprotector al acid acetilsalicilic în doze mici. Efectele clinice relevante în

utilizarea ocazională a ibuprofen (vezi pct. 4.5) sunt puțin probabile.

Studii clinice

Un studiu încrucișat cu doză unică, deschis, a fost efectuat la adulți sănătoși pentru a compara

farmacocinetica Combogesic cu un produs similar formulat pentru adulti, paracetamol/ibuprofen 500

mg/150 mg comprimate filmate. Ȋn urma acestui studiu s-a constatat că:

• expunerea totală la paracetamol şi ibuprofen (aria de sub curbă, AUC) a fost aceeaşi la

Combogesic suspensie orală şi la Paracetamol/ Ibuprofen 500 mg/ 150 mg comprimate filmate

• concentraţia plasmatică maximă a fost ușor crescută la Combogesic suspensie orală, în timp ce

perioada de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost identică.

• alimentele scad concentraţia plasmatică maximă şi întârzie atingerea concentrației maxime, în

special pentru paracetamol.

Au fost efectuate studii randomizate, dublu-orb, cu o combinație fixă pentru adult folosind modelul de

durere dentară acută al durerii postoperatorii. Studiile au arătat că:

• De-a lungul celor 48 de ore, Paracetamol/ Ibuprofen 500 mg/ 150 mg comprimate filmate a avut un

debut mai rapid al acțiunii comparativ cu oricare dintre cele două componente active și un efect

analgezic superior comparativ cu aceeași doză zilnică de paracetamol (p = 0,007 în repaus, p =

0,006 la activitate) și ibuprofen (p = 0,003 în repaus, p = 0,007 la activitate)

• Toate cele trei doze evaluate (jumătate de comprimat sau un comprimat sau două comprimate) au

fost eficace în comparație cu placebo (p = 0,004 până la 0,002), iar cea mai mare doză (două

comprimate) a avut cea mai mare rată de răspuns (50%), cele mai mici scoruri maxime de durere

VAS, cel mai mare timp pentru necesitatea utilizării medicației de urgență și cel mai mic % din

pacienții care necesită medicație de urgență. Toți acești parametrii de evaluare au fost semnificativ

diferiți față de placebo (p <0,05).

Un studiu randomizat, single-orb, cu grupuri paralele a comparat profilurile farmacocinetice, răspunsul la

doză, eficacitatea analgezică și siguranța unei doze mari și mici a acestui produs (paracetamol 32 mg/ml

şi ibuprofen 9,6 mg/ml suspensie orală) la 251 de copii supuși amigdalectomiei cu sau fără

adenoidectomie (doze mari: 15 mg/kg paracetamol + 4,5 mg/kg ibuprofen, doze reduse: 12 mg/kg

paracetamol + 3,6 mg/kg ibuprofen). În ziua intervenției chirurgicale, pacienților li s-a administrat o doză

de încărcare (echivalentă cu dublarea dozei de întreținere) cu 30 de minute înainte de operație. După

intervenție chirurgicală, medicamentul de studiu a fost administrat la fiecare 4-6 ore până la 4 doze în 24

de ore. Acest studiu a constatat că:

• Administrarea dozei mai mari a dus la o creștere proporțională cu doza a expunerii la paracetamol

și ibuprofen în comparație cu doza mai mică, cu un paracetamol mediu C de 22,7 µg/mL și o

max

C medie de ibuprofen de 29,2 µg/mL în grupul cu doză mare. ASC medie în grupul cu doză

max 0-6h

mare a fost de 69,0 µg.h/mL pentru paracetamol și 79,4 µg.h/mL pentru ibuprofen. Concentrațiile

plasmatice maxime au fost atinse în același timp în ambele grupuri (aproximativ 1,4 ore pentru

ambele componente).

• Câtiva pacienţi trataţi cu dozele mai mari de Combogesic au avut nevoie de medicaţie pentru

durere în ziua intervenţiei chirurgicale faţă de pacianţi trataţi cu dozele mai mici de Combogesic

(31,4% vs 47,7%, p= 0,019).

• Ambele regimuri de dozare au furnizat analgezie echivalentă în prima zi după intervenție

chirurgicală.

• Siguranța Combogesic suspensie orală a fost evaluată până la 10 zile după intervenție chirurgicală

și s-a dovedit a fi echivalentă în ambele grupuri de tratament.

5.2. Proprietăţi farmacocinetice

Absorpţia

Atât paracetamol cât și ibuprofen sunt rapid absorbite din tractul gastro-intestinal, concentrația plasmatică

maximă apărând la aproximativ 10 până la 60 minute după administrarea orală.

Într-un studiu asupra copiilor supuși unei intervenții chirurgicale de amigdalectomie, administrarea orală

de Combogesic înainte de intervenția chirurgicală a dus la concentrații plasmatice maxime de paracetamol

și ibuprofen după aproximativ 80 de minute.

Rata de absorbție atât a paracetamol cât și a ibuprofen din combinația fixă este ușor întârziată ca urmare a

administrării după masă.

Distribuţia

Ca orice produs care conține paracetamol, acesta este distribuit în majoritatea țesuturilor corpului.

Ibuprofen se leagă puternic (90-99%) de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Paracetamolul este metabolizat intens în ficat și excretat în urină, în principal în principal ca

glucuronoconjugat inactiv și sulfat-conjugați. Mai puțin de 5% este excretat sub formă nemodificată. Între

metaboliții paracetamolului apare un hidroxilat intermediar minor cu activitate hepatotoxică. Acest

intermediar activ este detoxifiat prin conjugare cu glutation, cu toate acestea, se poate acumula în

supradozajul cu paracetamol și, în absența tratamentului, are potențialul de a provoca leziuni hepatice

severe și chiar ireversibile.

Paracetamol este metabolizat diferit la prematuri, nou-născuți și copii mici comparativ cu adulții,

conjugatul sulfat fiind prevalent.

Ibuprofen este metabolizat majoritar hepatic în compuși inactivi, în principal prin glucuronoconjugare.

Căile metabolice ale paracetamol și ibuprofen sunt distincte fără posibilitatea apariției interacțiunilor

medicamentoase, prin care metabolizarea unuia interferă cu metabolizarea celuilalt. Un studiu de

amploare utilizând enzime hepatice umane destinat a investiga o astfel de posibilitate nu a reușit să

identifice nicio posibilă interacțiune medicamentoasă între căile metabolice.

Într-un alt studiu, efectul ibuprofenului asupra metabolizării oxidative a paracetamolului a fost evaluat la

voluntari sănătoși, în condiții de repaus alimentar complet. Rezultatele studiului au indicat că ibuprofen

nu a modificat cantitatea de paracetamol ce suferă metabolizare oxidativă, deoarece cantitatea de

paracetamol împreună cu metaboliții acestuia (glutation-, mercapturat-, cistein-, glucuronid- și sulfat-

paracetamol) a fost similară și în administrarea în monoterapie, ca paracetamol, și în administrarea în

asociere cu ibuprofen (în combinație fixă – Maxigesic®). Acest studiu elimină posibilitatea oricăror riscuri

hepatice suplimentare datorate metabolitului hepatotoxic, NAPQI, când paracetamol este administrat în

combinație cu ibuprofen.

Eliminare

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare variază aproximativ între 1 oră până la 3 ore.

Atât metaboliții inactivi cât și o cantitate mică de ibuprofen nemodificat sunt excretați rapid și complet

prin rinichi, cu 95% din doza administrată eliminată în urină în decurs de patru ore de la ingestie. Timpul

de înjumătățire plasmatică al ibuprofenului este de aproximativ 2 ore.

Interacțiuni farmacocinetice

Un studiu specific realizat pentru investigarea posibilelor efecte ale paracetamol asupra clearance-ului

plasmatic al ibuprofen și vice-versa nu a identificat niciun fel de interacțiuni medicamentoase.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Ibuprofen

În studiile la animale, toxicitatea subcronică şi cronică a ibuprofen a fost observată în principal sub formă

de leziuni şi ulceraţii la nivelul tractului gastro-intestinal. Studiile in vitro și in vivo nu au furnizat dovezi

clinice relevante care să susțină potențialul mutagen al ibuprofen. În studiile efectuate la şobolan şi

şoarece nu au fost găsite dovezi ale unor efecte carcinogene ale ibuprofen. Ibuprofenul a determinat

inhibarea ovulaţiei la iepure, precum şi anomalii de implantare a oului la diferite specii de animale

(iepure, şobolan, şoarece). Studiile experimentale au demonstrat faptul că ibuprofen traversează placenta.

După administrarea unor doze toxice pentru mamă a fost observată o incidență crescută a malformațiilor

cardiace (defecte septale ventriculare).

Studiile de evaluare a riscurilor de mediu au arătat că ibuprofen poate prezenta un risc pentru

compartimentul acvatic, în special pentru pești.

Paracetamol

În doze hepatotoxice, paracetamolul prezintă potențial de genotoxicitate și carcinogenitate (tumori

hepatice și tumori ale vezicii urinare) la șoarece și șobolan. Cu toate acestea, se consideră că această

activitate genotoxică și cancerigenă se corelează cu modificări care apar în metabolismul paracetamol la

doze/concentrații crescute și care nu reprezintă un risc pentru utilizarea clinică.

Nu sunt disponibile studii curente care să utilizeze standardele acceptate în prezent pentru evaluarea

toxicității asupra funcției de reproducere și asupra dezvoltării.

În studiile de toxicitate cu doză unică și cu doză repetată efectuate la șobolan, co-administrarea de

paracetamol și ibuprofen într-un raport similar cu cel din Combogesic (și anume raportul paracetamol-

ibuprofen de 3,3-la-1) și la niveluri de doză aproximativ egale cu cele pe care le-ar primi pacienții când

utilizează Combogesic la doză maximă recomandată, nu a crescut riscul de apariție a toxicității GI sau a

toxicității renale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid citric monohidrat (E330)

Glicerol (E422),

Maltitol lichid (E965)

Polisorbat 80 (E433)

Benzoat de sodiu (E211)

Citrat de sodiu dihidrat (E331)

Sucraloză (E955)

Vivapur MCG 591P (celuloză microcristalină [E460] şi croscarmeloză sodică [E466])

Gumă xanthan (E415)

Aromă de corectare a gustului*

Aromă de căpşuni*

Aromă dulce*

Aromă de vanilie*

Carmin (E120)

Apă purificată

*conţin propilenglicol (E1520)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

3 luni de la prima deschidere a flaconului, dacă este păstrat la temperaturi sub 25 ºC.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25 ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Combogesic este disponibil în flacoane PET de culoare brună, care conțin 100 ml sau 200 ml suspensie,

prevăzute cu capac din polietilenă prevăzut cu filet și cu închidere securizată pentru copii. Fiecare

ambalaj este prevăzut cu seringă din polietilenă / polipropilenă de 5 ml (gradată crescător la fiecare 0,5 ml

cu marcaj la fiecare 1 ml); seringa dozatoare este pentru administrarea orală.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Acest medicament poate prezenta un risc potențial pentru mediul înconjurător (vezi pct. 5.3).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medochemie Ltd.

1-10 Constantinoupoleos Str., 3011 Limassol,

Cipru

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15017/2023/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Mai 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2023