Prospect Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie
Producator: Allergan Pharmaceuticals Ireland
Clasa ATC: Oftalmologice – preparate pentru terapia glaucomului şi miotice – agenţi
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11340/2019/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie conţine:
- tartrat de brimonidină 2,0 mg, echivalent cu brimonidină 1,3 mg
- timolol 5,0 mg, sub formă de maleat de timolol 6,8 mg
Excipienţi cu efect cunoscut:
Conţine clorură de benzalconiu 0,05 mg/ml.
Conține fosfați 10,58 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie.
Soluţie limpede, de culoare galben-verzuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Reducerea tensiunii intraoculare (TIO) la pacienţii cu glaucom cronic cu unghi deschis sau cu
hipertensiune oculară care nu răspund suficient la beta-blocante cu administrare topică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Recomandări de scheme terapeutice la adulţi (inclusiv la vârstnici)
Doza recomandată este de o picătură de Combigan în ochiul afectat (ochii afectaţi) de două ori pe zi,
la interval de aproximativ 12 ore.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Combigan este contraindicat la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta sub 2 ani) (vezi pct. 4.3
Contraindicaţii, pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, pct. 4.8 Reacţii adverse şi pct.
4.9 Supradozaj).
Siguranţa şi eficacitatea Combigan la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani) nu au
fost stabilite şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la copii sau adolescenţi (vezi şi pct. 4.4, pct.
4.8 şi pct 4.9).
Utilizarea în caz de insuficienţă renală şi insuficiență hepatică
Nu s-a studiat utilizarea Combigan la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. De aceea, trebuie
luate măsuri de precauție în cazul administrării tratamentului la acești pacienţi.
Mod de administrare
Similar altor picături oftalmice, pentru a reduce posibila absorbţie sistemică, se recomandă ca sacul
lacrimal să fie comprimat la nivelul unghiului palpebral (ocluzia canalului nazo-lacrimal) sau ca
pleoapele să fie închise timp de două minute. Această manevră trebuie efectuată imediat după
administrarea fiecărei picături. Acest lucru poate conduce la o scădere a reacţiilor adverse sistemice şi
la o creştere a activităţii locale.
Pentru a preveni contaminarea ochiului sau a picăturilor oftalmice, nu atingeţi nicio suprafaţă cu vârful
picurător.
Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare oftalmică topică, diferitele
medicamente trebuie instilate la intervale de cel puţin 5 minute.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hiperreactivitate bronşică, inclusiv astm bronşic sau antecedente de astm bronşic, afecţiuni
pulmonare obstructive cronice severe.
- Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de gradul
doi sau trei, în absenţa unui stimulator cardiac, insuficienţă cardiacă simptomatică, şoc
cardiogen.
- Utilizarea la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta sub 2 ani) (vezi pct. 4.8)
- Pacienţi cărora li se administrează tratament antidepresiv cu inhibitori de monoaminooxidază
(MAO).
- Pacienţi cu tratament antidepresiv care afectează transmisia noradrenergică (de exemplu,
antidepresive triciclice şi mianserină)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Copii şi adolescenţi
Copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, în special cei cu vârsta cuprinsă între 2 şi 7 ani şi/sau cu greutate
corporală ≤20 kg, trebuie trataţi cu precauţie şi trebuie monitorizaţi cu atenţie din cauza incidenţei
mari şi a severităţii somnolenţei. Siguranţa şi eficacitatea Combigan la copii şi adolescenţi (cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 17 ani) nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).
Tulburări oculare
În studiile clinice, unii pacienţi au prezentat o reacţie oculară de tip alergic (conjunctivită alergică şi
blefarită alergică) la Combigan. Conjunctivita alergică a fost constatată la 5,2% din pacienţi. Debutul a
avut loc, de obicei, într-un interval de timp între 3 şi 9 luni, conducând la o rată globală a întreruperii
participării de 3,1%. Blefarita alergică a fost raportată mai puţin frecvent (<1%). Dacă sunt observate
reacţii alergice, tratamentul cu Combigan trebuie întrerupt.
În cazul tartratului de brimonidină 0,2% soluţie oftalmică, au fost raportate reacţii întârziate de
hipersensibilitate oculară, în privinţa unora considerându-se că sunt asociate cu o creştere a TIO.
Nu s-a studiat utilizarea Combigan la pacienţii cu glaucom cu unghi închis.
Efecte sistemice
Similar altor medicamente oftalmice administrate topic, Combigan se poate absorbi sistemic. Nu s-a
observat nicio intensificare a absorbţiei sistemice a substanţelor active individuale. Din cauza
componentei cu activitate beta-adrenergică, timololul, pot să apară aceleaşi tipuri de reacţii adverse
cardiovasculare, pulmonare, precum şi alte reacţii adverse observate în cazul beta-blocantelor
adrenergice administrate sistemic. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice
oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a scădea absorbţia sistemică,
vezi pct. 4.2.
Tulburări cardiace
Au fost raportate reacţii adverse de natură cardiacă asociate tratamentului cu timolol, inclusiv rare
rapoarte de deces datorate insuficienţei cardiace. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (de exemplu,
coronaropatii, angină Prinzmetal şi insuficienţă cardiacă) şi tratament hipotensor cu beta-blocante
trebuie evaluaţi atent şi trebuie luat în considerare tratamentul cu alte substanţe active. Pacienţii cu
afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru evidenţierea semnelor de agravare a acestor
afecţiuni şi de apariţie a reacţiilor adverse.
Din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu
bloc cardiac de gradul întâi.
Similar beta-blocantelor, în cazul în care se impune întreruperea tratamentului la pacienţii cu
coronaropatii, medicamentaţia trebuie retrasă treptat pentru a evita tulburări ale ritmului cardiac,
infarctul miocardic sau decesul subit.
Tulburări vasculare
Pacienţii cu dereglare/tulburări severe ale circulaţiei periferice (şi anume forme severe ale bolii
Raynaud sau ale sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu precauţie.
Tulburări respiratorii
În urma administrării anumitor beta-blocante de uz oftalmic s-au raportat reacţii adverse respiratorii,
inclusiv reacţii adverse letale, provocate de bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic.
Combigan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni pulmonare obstructive cronice
(APOC) uşoare/moderate şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.
Hipoglicemie/diabet zaharat
Beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii predispuşi la episoade spontane de
hipoglicemie sau la pacienţii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele şi
simptomele hipoglicemiei acute.
Hipertiroidism
Beta-blocantele pot masca şi semnele hipertiroidismului.
Combigan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu acidoză metabolică şi feocromocitom
netratat.
Afecţiuni ale corneei
Beta-blocantele de uz oftalmic pot determina xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni ale corneei trebuie
trataţi cu precauţie.
Alţi agenţi beta-blocanţi
Efectul asupra tensiunii intraoculare sau reacţiile cunoscute de blocare sistemică a receptorilor beta-
adrenergici pot fi accentuate când timololul este administrat pacienţilor care primesc deja un agent
beta-blocant administrat sistemic. Răspunsul acestor pacienţi trebuie urmărit cu atenţie. Nu este
recomandată administrarea topică a două blocante ale receptorilor beta-adrenergici (vezi pct. 4.5).
Reacţii anafilactice
Este posibil ca în timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau de
reacţii anafilactice severe la o varietate de alergeni să reacţioneze mai rapid la contactul repetat cu
aceşti alergeni şi să nu răspundă la doza uzuală de adrenalină utilizată în tratamentul reacţiilor
anafilactice.
Dezlipire de coroidă
Dezlipirea coroidei a fost raportată odată cu administrarea tratamentului de diminuare a umorii apoase
(de exemplu, timolol, acetazolamidă) în urma procedurilor de filtrare.
Anestezie în cadrul intervenţiilor chirurgicale
Preparatele oftalmologice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale beta-agoniştilor, de exemplu
ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientului i se
administrează timolol.
Clorură de benzalconiu
Conservantul din compoziția Combigan, clorură de benzalconiu, poate provoca iritaţie oculară,
simptome de xeroftalmie, iar utilizarea îndelungată poate afecta filmul lacrimal și suprafața corneei.
Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de administrare şi pot fi reaplicate după minim 15
minute. Se cunoaşte despre clorura de benzalconiu că modifică culoarea lentilelor de contact moi.
Contactul cu lentilele de contact moi trebuie evitat.
Combigan trebuie utilizat cu precauție în cazul pacienților cu simptome de xeroftalmie sau la pacienții
cu afecțiuni ale corneei. Pacienții trebuie monitorizați în cazul unei utilizări îndelungate.
Conținut de fosfati
Combigan conține fosfați care, în cazuri rare, pot să determine opacifieri la nivelul corneei, din cauza
formării de depozite de calciu în timpul tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile folosind o combinaţie fixă brimonidină/timolol.
Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu Combigan, trebuie luată în considerare
posibilitatea unui efect aditiv sau de potenţare în cazul utilizării concomitente cu deprimantele SNC
(alcool, barbiturice, opiacee, sedative sau anestezice).
Când se administrează soluţii oftalmice beta-blocante concomitent cu blocante ale canalelor de calciu,
blocante ale receptorilor beta-adrenergici, antiaritmice (inclusiv amiodaronă), glicozide digitalice,
parasimpatomimetice sau guanetidină, administrate oral, există posibilitatea apariţiei de efecte adverse
aditive având ca rezultat hipotensiune arterială şi/sau bradicardie accentuată. De asemenea, după
administrarea de brimonidină, s-au raportat cazuri foarte rare (<1 din 10000) de hipotensiune arterială.
Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu Combigan a
antihipertensivelor sistemice.
În urma utilizării concomitente a beta-blocantelor oftalmice şi a adrenalinei (epinefrină), ocazional, a
fost raportată midriază. Beta-blocantele pot creşte efectul hipoglicemic al agenţilor antidiabetici. Beta-
blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare).
Efectul hipertensiv rezultat în urma întreruperii bruşte a tratamentului cu clonidină poate fi potenţat în
cazul administrării de beta-blocante.
În timpul tratamentului combinat cu inhibitori CYP2D6 (de exemplu, chinidină, fluoxetină,
paroxetină) şi timolol, a fost raportată blocarea sistemică accentuată a receptorilor beta-adrenergici (de
exemplu, scăderea frecvenţei cardiace, depresie).
Utilizarea concomitentă a unui beta-blocant şi a anestezicelor poate atenua tahicardia compensatorie şi
creşte riscul de hipotensiune (vezi pct. 4.4) şi, de aceea, medicul anestezist trebuie să fie informat în
cazul în care pacientului i se administrează Combigan.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu Combigan a substanţelor de contrast ce
conţin iod sau a lidocainei administrată intravenos.
Cimetidina, hidralazina şi alcoolul etilic pot creşte concentraţiile plasmatice de timolol.
Nu există date cu privire la concentraţia plasmatică a catecolaminelor circulante după administrarea de
Combigan. Totuşi, se recomandă precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente care pot influenţa
metabolizarea şi recaptarea aminelor circulante, de exemplu, clorpromazină, metilfenidat, rezerpină.
Se recomandă prudenţă atunci când se începe tratamentul (sau se modifică doza) medicamentelor
sistemice (indiferent de forma farmaceutică) care pot interacţiona cu agoniştii ɑ-adrenergici sau care
interferă cu activitatea lor, de exemplu, agoniştii sau antagoniştii receptorilor adrenergici, de exemplu,
(izoprenalină, prazosin).
Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu Combigan, trebuie luată în considerare
posibilitatea unui efect aditiv sau de potenţare a TIO în cazul utilizării concomitente cu prostamide,
prostaglandine, inhibitori ai anihidrazei carbonice şi pilocarpină.
Brimonidina este contraindicată la pacienţii cărora li se administrează tratament cu inhibitori de
monoaminooxidază (MAO) şi la pacienţii cu tratament antidepresiv care afectează transmisia
noradrenergică (de exemplu, antidepresive triciclice şi mianserină), (vezi pct. 4.3).Pacienţii care au
urmat tratament cu Inhibitori de MAO trebuie să aştepte 14 zile după întreruperea acestui tratament
înainte de a începe administrarea tratamentului cu Combigan.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea combinaţiei fixe brimonidină/timolol la gravide.
Combigan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Pentru
a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.
Tartratul de brimonidină
Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind expunerea la tartratul de brimonidină în timpul
sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze materno-
toxice mari (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Riscul potenţial la oameni nu este cunoscut.
Timolol
Studiile cu timolol la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze
semnificativ mai mari decât cele care se folosesc în practica clinică (vezi pct. 5.3).
Studiile epidemiologice nu au evidenţiat niciun efect teratogen, dar au pus în evidenţă un risc de
întârziere a creşterii intrauterine când beta-blocantele se administrează pe cale orală. În plus, atunci
când beta-blocantele s-au administrat până în momentul naşterii, la nou-născuţi s-au observat semne şi
simptome de blocare a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu bradicardie, hipotensiune arterială,
detresă respiratorie şi hipoglicemie). În cazul administrării de Combigan până în momentul naşterii,
nou-născuţii trebuie monitorizaţi atent în primele zile de viaţă.
Alăptarea
Tartratul de brimonidină
Nu se cunoaşte dacă brimonidina se excretă în laptele uman, dar se excretă în laptele femelelor de
şobolan.
Timolol
Beta-blocantele se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol din
picăturile oftalmice este puţin probabilă prezenţa în laptele uman a unei cantităţi suficiente care să
producă simptome clinice de blocare a receptorilor beta-adrenergici la sugari. Pentru a scădea
absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2
Combigan nu trebuie utilizat de femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Combigan are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Combigan poate provoca înceţoşarea tranzitorie a vederii, tulburări de vedere, oboseală şi/sau stare de
somnolenţă, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientul trebuie
să aştepte până când aceste simptome dispar înainte de a conduce sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pe baza datelor clinice colectate timp de 12 luni, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost
hiperemia conjunctivală (la aproximativ 15% dintre pacienţi) şi senzaţia de arsură în interiorul
ochiului (la aproximativ 11% dintre pacienţi). Majoritatea acestor reacţii au fost uşoare şi au condus la
rate ale întreruperii tratamentului de doar 3,4% şi, respectiv, 0,5%.
Următoarele reacţii adverse s-au raportat în timpul studiilor clinice cu Combigan:
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Au fost utilizați următorii termeni pentru a clasifica apariția reacțiilor adverse:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 și <1>
Mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1>
Rare (≥1/10000 și <1>
Foarte rare (<1>
Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile):
Tulburări oculare
Foarte frecvente : hiperemie conjunctivală, senzaţie de arsură
Frecvente : senzaţie de înţepătură la nivelul ochiului, conjunctivită alergică, eroziune corneeană,
cheratită punctiformă superficială, prurit ocular , foliculi conjunctivali, tulburări de vedere, blefarită,
epiforă, xeroftalmie, secreţii oculare, dureri oculare, iritaţie la nivel ocular, senzaţie de corp străin
Mai puţin frecvente : scăderea acuităţii vizuale, edem conjunctival, conjunctivită foliculară, blefarită
alergică, conjunctivită, flocoane vitroase, astenopie, fotofobie, hipertrofie papilară, durere la nivelul
pleoapei, albirea conjunctivei, edem cornean, infiltrări ale corneei, dezlipire vitroasă
Tulburări psihice
Frecvente : depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente : somnolenţă, cefalee
Mai puţin frecvente : ameţeli, sincopă
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente : insuficienţă cardiacă congestivă, palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente : hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente : rinită, uscăciune nazală
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente : xerostomie
Mai puţin frecvente : tulburări ale gustului, greaţă, diaree.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente : edem palpebral, prurit palpebral, eritem palpebral
Mai puţin frecvente : dermatită alergică de contact
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente : astenie
De la punerea pe piaţă a Combigan s-au raportat următoarele reacţii adverse la medicament:
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută: artimie, bradicardie, tahicardie
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: hipotensiune arterială
Afecţiuni cutanate:
Cu frecvenţă necunoscută: eritem facial
Reacţiile adverse suplimentare care s-au observat după administrarea uneia dintre componente şi care
pot să apară şi după administrarea de Combigan:
Brimonidină
Tulburări oculare: irită, iridociclită (uveită anterioară), mioză
Tulburări psihice: insomnie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: simptome respiratorii la nivelul tractului respirator
superior, dispnee
Tulburări gastro-intestinale: simptome gastro-intestinale
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: reacţii alergice sistemice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: reacţii la nivelul pielii, inclusiv eritem, edem facial,
prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi vasodilataţie
În cazurile în care brimonidina a fost utilizată ca parte a tratamentului medical al glaucomului
congenital, simptome de supradozaj, cum ar fi pierderea conştienţei, letargie, somnolenţă,
hipotensiune arterială, hipotonie, bradicardie, hipotermie, cianoză, paloare, detresă respiratorie şi
apnee au fost raportate la nou-născuţii şi sugarii (cu vârsta sub 2 ani) cărora li s-a administrat
brimonidină (vezi pct. 4.3).
La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, în mod special la aceia cu vârsta între 2 şi 7 ani şi/sau cu greutatea
≤ 20 kg, a fost raportată o severitate şi incidenţă mare a somnolenţei (vezi pct. 4.4).
Timolol
Similar altor medicamente oftalmice administrate topic Combigan (tartrat de brimonidină/ timolol) se
absoarbe în circulaţia sistemică. Absorbţia timololului poate provoca reacţii adverse similare observate
în cazul agenţilor beta-blocanţi administraţi sistemic.
Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât în
cazul administrării sistemice. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.
Mai jos sunt prezentate reacţii adverse suplimentare care au fost observate în cazul beta-blocanţilor
oftalmici şi care pot apărea şi în cazul Combigan:
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice sistemice, inclusiv angioedem, urticarie, erupţii
cutanate localizate şi generalizate, prurit, reacţii anafilactice
Tulburări metabolice: hipoglicemie
Tulburări psihice: insomnie, coşmaruri, amnezie, halucinații
Tulburări ale sistemului nervos: accident vascular cerebral, ischemie cerebrală, accentuarea semnelor
şi simptomelor de miastenia gravis, parestezii
Tulburări oculare: cheratită, dezlipirea coroidei în urma unei intervenţii chirurgicale de filtrare (vezi
pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare), sensibilitate scăzută a corneei, eroziune
corneeană, ptoză, diplopie
Tulburări cardiace: dureri toracice, edeme, bloc atrio-ventricular, stop cardiac, insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare: sindrom Raynaud, mâini şi picioare reci.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: bronhospasm (predominant la pacienţii cu afecţiuni
bronhospastice preexistente), dispnee, tuse.
Tulburări gastro-intestinale: dispepsie, dureri abdominale, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: alopecie, erupţii cutanate psoriaziforme sau exacerbarea
psoriazisului, erupţii cutanate tranzitorii.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mialgie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: disfuncţii sexuale, scăderea libidoului
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate
Reacţii adverse raportate la picăturile oftalmice care conţin fosfat:
Cazurile de calcifiere a corneei au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea picăturilor
oftalmice care conţin fosfat, la unii pacienţi cu cornee deteriorată semnificativ.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Raportările rare privind supradozajul cu COMBIGAN la oameni nu au prezentat reacţii adverse. În caz
de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere; trebuie să se acorde atenţie căilor
respiratorii ale pacientului.
Brimonidină
Supradozajul oftalmic (adulţi)
În cazurile comunicate, evenimentele raportate au fost, în general, cele deja enumerate drept reacţii
adverse.
Supradozajul sistemic ca rezultat al ingestiei accidentale (adulţi)
Există foarte puţine informaţii privind ingestia accidentală de brimonidină la adulţi. Singura reacţie
adversă raportată până în prezent a fost hipotensiunea. S-a raportat faptul că episodul hipotensiv a fost
urmat de hipertensiune de rebound. S-a raportat că supradozajul pe cale orală al altor alfa2-agonişti
provoacă simptome, cum sunt hipotensiune arterială, astenie, vărsături, letargie, sedare, bradicardie,
aritmii, mioză, apnee, hipotonie, hipotermie, detresă respiratorie şi convulsii.
Copii şi adolescenţi
Raportările privind reacţiile adverse grave în urma ingestiei accidentale de brimonidină sub formă de
soluție oftalmică de către copii şi adolescenţi au fost publicate sau raportate către Allergan. Pacienţii
au prezentat simptome de deprimare a sistemului nervos central, de obicei comă temporară sau nivel
scăzut de conştienţă, letargie, somnolenţă, hipotonie, bradicardie, hipotermie, paloare, detresă
respiratorie şi apnee şi au necesitat tratament în secţia de terapie intensivă, cu intubare, dacă a fost
cazul. Toate cazurile raportate au avut o recuperare completă, de obicei, în decurs de 6-24 ore.
Timolol
Simptomele supradozajului sistemic cu timolol includ: bradicardie, hipotensiune arterială,
bronhospasm, cefalee, ameţeală şi stop cardiac. Un studiu efectuat la pacienţi a demonstrat că
timololul nu dializează rapid.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Oftalmologice – preparate pentru terapia glaucomului şi miotice – agenţi
beta-blocanţi – timolol, combinaţii, codul ATC: S01ED51
Mecanism de acţiune
Combigan conţine două substanţe active: tartrat de brimonidină şi maleat de timolol. Aceste două
componente scad tensiunea intraoculară crescută (TIO) prin mecanisme de acţiune complementare şi
efectele asociate determină reducerea suplimentară a TIO, în comparaţie cu cele ale oricărei substanțe
administrate individual. Combigan are debut rapid de acţiune.
Brimonidina este un agonist al receptorilor alfa adrenergici, de 1000 de ori mai selectiv pentru
receptorii alfa -adrenergici comparativ cu receptorii alfa -adrenergici. În xenogrefele retiniene umane,
2 1
această selectivitate determină lipsa midriazei şi absenţa vasoconstricţiei în teritoriul microvascular.
Se crede că tartratul de brimonidină poate reduce TIO prin creşterea fluxului uveoscleral şi prin
reducerea formării umorii apoase.
Timololul este un agent blocant neselectiv al receptorilor adrenergici de tip beta şi beta care nu are
1 2
activitate simpatomimetică intrinsecă semnificativă, de deprimare miocardică directă sau anestezică
locală (stabilizare a membranei). Timololul scade TIO prin reducerea formării umorii apoase.
Mecanismul de acţiune exact nu este stabilit în mod clar, dar intervine probabil inhibarea sintezei
intense de AMP ciclic provocată de stimularea beta-adrenergică endogenă.
Efecte clinice
În trei studii clinice controlate, dublu-orb, Combigan (administrat de două ori pe zi) în monoterapie a
produs o scădere suplimentară semnificativă din punct de vedere clinic a TIO medie diurnă comparativ
cu timolol (administrat de două ori pe zi) şi brimonidină (administrată de două sau trei ori pe zi).
Într-un studiu la pacienţi a căror TIO era insuficient controlată în urma unei perioade de introducere de
3 săptămâni, pe parcursul căreia s-a urmat oricare monoterapie, s-au observat scăderi suplimentare a
TIO medie diurnă de 4,5, 3,3 şi 3,5 mmHg pe durata a 3 luni de tratament cu Combigan (administrat
de două ori pe zi), timolol (administrat de două ori pe zi) şi, respectiv, brimonidină (administrat de
două ori pe zi). În acest studiu, în punctul minim, scăderea semnificativă suplimentară a TIO a putut fi
demonstrată doar în cazul comparaţiei cu brimonidină, însă nu şi cu timolol; cu toate acestea, s-a
observat o tendinţă pozitivă, indicând superioritate, la toate celelalte momente din timp. Datele
cumulate ale celorlalte două studii clinice demonstrează obţinerea unei superiorităţi statistice
comparativ cu timolol pe tot parcursul studiilor.
În plus, scăderea TIO obţinută cu Combigan a fost constant non-inferioară celei obţinute în urma
tratamentului adjuvant cu brimonidină (administrat de două ori pe zi) şi timolol (administrat de două
ori pe zi).
În cadrul studiilor dublu-orb s-a demonstrat faptul că scăderea TIO obţinută cu Combigan este
menţinută până la 12 luni.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Combigan
Concentraţiile plasmatice de brimonidină şi timolol au fost determinate într-un studiu încrucişat la
subiecţi sănătoşi care a comparat administrarea acestora în monoterapie cu tratamentul cu Combigan.
Nu au existat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte ASC obţinută în cazul brimonidinei
sau timololului atunci când s-a comparat tratamentul cu Combigan şi respectivele monoterapii.
Valorile medii ale C plasmatice în cazul brimonidinei şi timololului, în urma administrării dozelor
max
de Combigan, au fost de 0,0327 şi, respectiv, 0,406 ng/ml.
Brimonidină
După administrarea oftalmică a soluţiei de 0,2% la oameni, concentraţiile plasmatice de brimonidină
au fost mici. La om, brimonidina nu este metabolizată în proporţie mare la nivelul ochiului şi
brimonidina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 29%. La om, după
administrare topică, timpul mediu aparent de înjumătăţire plasmatică în circulaţia sistemică a fost de
aproximativ 3 ore.
La om, după administrarea orală, brimonidina este absorbită bine şi eliminată rapid. Cea mai mare
parte din doză (aproximativ 74% din doză) a fost excretată în urină, sub formă de metaboliţi, în decurs
de cinci zile; în urină, nu a fost detectat medicament nemodificat. Studiile in vitro, în cadrul cărora s-a
utilizat ţesut hepatic uman şi animal, au indicat faptul că metabolizarea este efectuată în proporţie
mare prin intermediul aldehidoxidazei şi citocromului P450. Aşadar, eliminarea sistemică pare să fie
realizată în principal prin metabolizare hepatică.
Brimonidina se leagă în proporţie mare şi în mod reversibil de melanină în ţesuturile oculare, fără
evenimente adverse. Acumularea nu se produce în absenţa melaninei.
La om, brimonidina nu este metabolizată în proporţie mare la nivelul ochiului.
Timolol
După administrarea oftalmică de timolol sub formă de picături oftalmice, soluţie 0,5% la persoanele
supuse unei intervenţii chirurgicale pentru cataractă, concentraţia maximă de timolol a fost de 898
ng/ml în umoarea apoasă după o oră de la administrarea dozei. O parte din doză se absoarbe sistemic
fiind metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Timpul de înjumătăţire plasmatică al timololului
este de aproximativ 7 ore. Timololul este parţial metabolizat la nivel hepatic, fiind excretat renal
împreună cu metaboliţii săi. Timololul nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul de siguranţă oculară şi sistemică a componentelor sale individuale este bine stabilit. Datele
non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale ale
componentelor individuale privind evaluarea siguranţei farmacologice, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea şi potenţialul cancerigen. Studiile privind toxicitatea după administrare oftalmică de
doze repetate de Combigan nu au evidenţiat niciun risc special pentru om.
Brimonidină
Tartratul de brimonidină nu a avut efecte teratogene la animale, dar a provocat avorturi la iepuri şi
întârzierea creşterii postnatale la şobolani la expuneri sistemice care au fost de aproximativ 37 de ori
şi, respectiv, de 134 ori mai mari decât doza la om.
Timolol
În studiile la animale, s-a demonstrat că beta-blocantele produc scăderea fluxului sanguin prin artera
ombilicală, limitarea creşterii fătului, întârzierea osificării şi înmulţirea numărului de morţi
intrauterine şi postnatale, însă nu are efecte teratogene. La doze mari de timolol administrate mamei,
au fost observate embriotoxicitate (resorbţie) la iepuri şi fetotoxicitate (întârzierea osificării) la
şobolani. Studiile privind efectele teratogene la şoareci, şobolani şi iepuri, cu administrarea pe cale
orală a unor doze de timolol de până la 4200 de ori mai mari decât doza zilnică de Combigan la om, nu
au evidenţiat producerea de malformaţii la făt.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de benzalconiu
Fosfat monosodic monohidrat
Fosfat disodic heptahidrat
Acid clorhidric sau hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
21 luni.
După prima deschidere: A se utiliza în decurs de 28 de zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din polietilenă de joasă densitate, de culoare albă, cu capac cu filet din polistiren. Fiecare
flacon are un volum de umplere de 5 ml.
Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii care conţin 1 sau 3 flacoane a câte 5 ml. Este
posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road,
Westport,
Co. Mayo
Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
11340/2019/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2021