Prospect COLEATEZ 10 mg/10 mg comprimate filmate
Producator: Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Clasa ATC: medicamente hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei asociați cu
AUTORIZAȚIA DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 14336/2022/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2
14337/2022/01-02-03-04-05-06-07-08
14338/2022/01-02-03-04-05-06-07-08
14339/2022/01-02-03-04-05-06-07-08
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
COLEATEZ 10 mg/10 mg comprimate filmate
COLEATEZ 10 mg/20 mg comprimate filmate
COLEATEZ 10 mg/40 mg comprimate filmate
COLEATEZ 10 mg/80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
COLEATEZ 10 mg/ 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine ezetimib 10 mg şi atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină
calcică trihidrat).
COLEATEZ 10 mg/ 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține ezetimib 10 mg și atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică
trihidrat).
COLEATEZ 10 mg/ 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține ezetimib 10 mg și atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică
trihidrat).
COLEATEZ 10 mg/ 80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține ezetimib 10 mg și atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică
trihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat de COLEATEZ 10 mg/ 10 mg conține lactoză 2,74 mg.
Fiecare comprimat filmat de COLEATEZ 10 mg/ 20 mg conține lactoză 3,76 mg.
Fiecare comprimat filmat de COLEATEZ 10 mg/ 40 mg conține lactoză 5,81 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
COLEATEZ 10 mg/ 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 8,1 mm.
COLEATEZ 10 mg/ 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare albă, cu dimensiuni de aproximativ 11,6 x 7,1 mm.
COLEATEZ 10 mg/ 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, biconvexe, în formă de capsulă, de culoare albă, cu dimensiuni de aproximativ 16,1 x
6,1 mm.
COLEATEZ 10 mg/ 80 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, biconvexe, oblongi, de culoare galbenă, cu dimensiuni de aproximativ 19,1 x 7,6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Hipercolesterolemie
COLEATEZ, ca adjuvant al regimului alimentar, este indicat ca terapie de substituţie pentru tratamentul
adulţilor cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă sau homozigotă, familială şi non-familială) sau
hiperlipidemie mixtă deja controlată sub tratament cu atorvastatină şi ezetimib administrate concomitent
în aceleaşi doze, dar administrate separat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de COLEATEZ este de 1 comprimat pe zi.
Doza maximă recomandată de COLEATEZ este de 10 mg/80 mg pe zi.
Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar corespunzător de scădere a lipidelor și trebuie să continue
acest regim în timpul tratamentului cu COLEATEZ.
COLEATEZ nu este indicat pentru inițierea tratamentului. Iniţierea tratamentului sau ajustarea dozelor,
dacă este necesară, trebuie efectuate numai cu medicamentele individuale şi după stabilirea dozelor
adecvate este posibilă schimbarea la combinaţia cu doză fixă în concentraţia corespunzătoare.
Vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eficacitatea COLEATEZ la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt
disponibile date.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
COLEATEZ nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (Child Pugh ≥7,
vezi pct. 4.4 și 5.2). COLEATEZ este contraindicat la pacienții cu afecțiune hepatică activă (vezi pct.
4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Administrare concomitentă cu chelatori ai acizilor biliari
Administrarea COLEATEZ trebuie efectuată fie cu ≥2 ore înainte sau cu ≥4 ore după administrarea unui
medicament chelator de acizi biliari.
Administrarea concomitentă cu alte medicamente
La pacienții cărora li se administrează elbasvir/grazoprevir, medicamente antivirale pentru hepatita C, sau
letermovir pentru profilaxia infecței cu citomegalovirus, concomitent cu atorvastatină, doza de
atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții care administrează letermovir concomitent cu
ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Mod de administrare
COLEATEZ se administrează pe cale orală. Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de
lichid (de exemplu un pahar cu apă).
COLEATEZ poate fi administrat în doză unică în orice moment (dar de preferat mereu în același
moment) al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Tratamentul cu COLEATEZ este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării și la femeile cu potențial
fertil, care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
COLEATEZ este contraindicat la pacienții cu afecțiune hepatică activă sau creșteri persistente
inexplicabile ale transaminazelor serice de 3 ori peste limita superioară a valorilor normale (LSVN) şi la
pacienții tratați cu glecaprevir/pibrentasvir, medicamente antivirale utilizate pentru tratamentul hepatitei
C.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/Rabdomioliză
În cadrul experienţei acumulate după punerea pe piaţă a ezetimibului, au fost raportate cazuri de miopatie
și rabdomioliză. Majoritatea pacienților care au dezvoltat rabdomioliză, au luat o statină concomitent cu
ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar în monoterapia cu ezetimib și foarte rar
după adăugarea ezetimibului la alte medicamente cunoscute a fi asociate cu un risc ridicat de
rabdomioliză.
Atorvastatina, ca și alți inhibitori ai HMG-CoA reductazei, în cazuri rare, poate să afecteze musculatura
scheletică și să cauzeze mialgie, miozită și miopatie, care pot progresa către rabdomioliză, o afecțiune
care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creșterea semnificativă a valorii creatinfosfokinazei
(CPK) (>10 ori LSVN), mioglobinemie și mioglobinurie, care pot duce la insuficiență renală. Au fost
raportate foarte rar cazuri de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu
unele statine, inclusiv atorvastatina. MNMI se caracterizează clinic prin slăbiciune musculară proximală
persistentă și concentrații serice crescute de creatinkinază, care persistă și după întreruperea tratamentului
cu statină.
În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis preexistentă sau
miastenia oculară preexistentă (vezi punctul 4.8). Tratamentul cu COLEATEZ trebuie întrerupt în cazul
agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una
diferită.
Înainte de tratament
COLEATEZ trebuie prescris cu precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru rabdomioliză.
Valoarea CPK trebuie măsurată înainte de inițierea tratamentului în următoarele situații:
• insuficiență renală
• hipotiroidism
• antecedente personale sau heredocolaterale de afecțiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară ca urmare a administrării unei statine sau a unui fibrat
• antecedente de boală hepatică și/sau în cazurile în care se consumă cantități
substanțiale de alcool etilic
• la vârstnici (>70 ani) trebuie luată în considerare necesitatea acestor măsurători în funcție de
prezența altor factori predispozanți pentru rabdomioliză
• situațiile în care pot apărea creșteri ale valorilor plasmatice, cum sunt interacțiunile
medicamentoase (vezi pct. 4.5) și la categoriile speciale de pacienți, cum sunt subpopulațiile
genetice (vezi pct. 5.2)
În astfel de situații, riscul tratamentului trebuie analizat în relație cu posibilele beneficii și se recomandă
monitorizarea clinică.
Dacă valorile CPK sunt crescute semnificativ (>5 ori LSVN) la momentul inițial, tratamentul nu trebuie
inițiat.
Dozarea creatinfosfokinazei
Creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie determinată după efectuarea unui efort fizic intens sau în prezența
unei cauze alternative plauzibile de creștere a CPK, deoarece în aceste cazuri interpretarea valorilor va fi
dificilă. Dacă valorile CPK sunt crescute semnificativ la momentul inițial (>5 ori LSVN), valorile trebuie
remăsurate la 5-7 zile pentru a confirma rezultatele.
Monitorizare în timpul tratamentului
• Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat durerea musculară, crampele musculare sau
slăbiciunea musculară, mai ales dacă se asociază cu stare de rău sau febră sau dacă semnele și simptomele
musculare persistă și după întreruperea tratamentului cu COLEATEZ.
• Dacă aceste simptome apar în timp ce pacientul se află sub tratament cu COLEATEZ, atunci
trebuie măsurate valorile CPK. Dacă valorile CPK sunt semnificativ crescute (>5 ori LSVN), tratamentul
trebuie oprit.
• Dacă simptomele musculare sunt severe și produc disconfort, chiar dacă valorile CPK sunt
crescute dar ≤5 ori LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
• Dacă simptomele se remit, iar valorile CPK revin la normal, atunci reintroducerea COLEATEZ
sau introducerea altui medicament care conține statină trebuie efectuată cu doza cea mai mică și sub
monitorizare atentă.
• Tratamentul cu COLEATEZ trebuie întrerupt dacă apar creșteri semnificative din punct de vedere
clinic ale valorilor CPK (>10 ori LSVN) sau dacă rabdomioliza este diagnosticată sau suspectată.
Tratament concomitent cu alte medicamente
Din cauza componentei de atorvastatină din COLEATEZ, riscul de rabdomioliză este ridicat atunci când
atorvastatina se administrează concomitent cu anumite medicamente, care pot crește concentrația
plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de
exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, declavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol,
itraconazol, posaconazol, letermovir și inihibitori ai proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir,
atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ledipasvir/sofosbuvir etc.). De asemenea, riscul
miopatiei poate fi crescut de utilizarea concomitentă a gemfibrozilului și a altor derivați de acid fibric,
medicamente antivirale utilizate pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitic C (VHC) (boceprevir,
telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicină sau ezetimib. Dacă este posibil, trebuie considerate
tratamente alternative (care nu interacționează) în locul acestor medicamente.
În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente cu COLEATEZ,
trebuie evaluat cu atenție beneficiul și riscul tratamentului asociat. Atunci când pacienților li se
administrează medicamente care cresc concentrația plasmatică a atorvastatinei, se recomandă o doză
maximă mai mică de COLEATEZ. În plus, în cazul inhibitorilor puternici ai CYP3A4, trebuie
considerată o doză inițială mai mică de COLEATEZ și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a
acestor pacienți (vezi pct. 4.5).
COLEATEZ nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic administrat sistemic sau în decurs de 7
zile de la oprirea tratamentului cu acid fusidic. În cazul pacienţilor pentru care utilizarea acidului fusidic
administrat sistemic este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata
tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (incluzând unele letale) la pacienţii
cărora li s-au administrat statine în asociere cu acid fusidic (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să
solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care prezintă orice simptome de slăbiciune musculară,
durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după şapte zile de la ultima doză de acid fusidic.
În situaţii excepţionale, în care este necesar tratamentul de lungă durată cu acid fusidic, de exemplu,
pentru tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a COLEATEZ şi a acidului
fusidic poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub supraveghere medicală atentă.
Daptomicină
Au fost raportate cazuri de miopatie și/sau rabdomioliză la administrarea de inhibitori de HMG-COA
reductază (de exemplu, atorvastatină și ezetimib/atorvastatină) concomitent cu daptomicină. Trebuie să se
procedeze cu precauție la prescrierea inhibitorilor de HMG-COA reductază în asociere cu daptomicină,
deoarece oricare dintre agenți poate provoca miopatie și/sau rabdomioliză atunci când este administrat în
monoterapie. Trebuie avută în considerare întreruperea temporară COLEATEZ la pacienții care
administrează daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc
riscurile. Consultați informațiile de prescriere ale daptomicinei pentru a obține informații suplimentare
despre această interacțiune potențială cu inhibitorii de HMG-COA reductază (de exemplu, atorvastatină și
ezetimib/atorvastatină) și pentru recomandări suplimentare legate de monitorizare (vezi pct. 4.5.).
Enzime hepatice
În studiile controlate de administrare concomitentă, la pacienții care primesc ezetimib și o statină, s-au
observat creșteri consecutive ale transaminazelor (≥3 ori peste limita superioară a valorii normale (LSVN)
(vezi pct. 4.8).
Testele funcției hepatice trebuie efectuate înainte de începerea tratamentului și periodic după aceea.
Pacienții care dezvoltă orice semn sau simptom sugestiv pentru insuficiență hepatică, trebuie să efectueze
teste ale funcției hepatice. Pacienții care prezintă valori crescute ale transaminazelor, trebuie monitorizați
până când anomalia(iile) se remit(e). Dacă o creștere a transaminazelor de peste 3 ori LSVN persistă, se
recomandă reducerea dozei sau întreruperea COLEATEZ.
COLEATEZ trebuie utilizat cu prudență la pacienții care consumă cantități excesive de alcool etilic și/sau
prezintă antecedente de afecțiune hepatică.
Insuficiență hepatică
Ca urmare a efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib, COLEATEZ nu este recomandat la
pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2).
Fibrați
Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat împreună cu fibrați nu au fost stabilite. Astfel, nu se
recomandă administrarea concomitentă de COLEATEZ și fibrați (vezi pct. 4.5).
Ciclosporină
Se recomandă precauție atunci când se inițiază tratamentul cu COLEATEZ pe fondul unui tratament cu
ciclosporină. Concentrația ciclosporinei trebuie monitorizată la pacienții care primesc COLEATEZ și
ciclosporină (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante
Dacă COLEATEZ este adăugat la warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie
monitorizat corespunzător Raportul Internaţional Standardizat (INR) (vezi pct. 4.5).
Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienții fără boală coronariană
(BC), care au prezentat recent un infarct sau un accident ischemic tranzitoriu (AIT), s-a observat o
incidență mai mare a accidentului vascular cerebral hemoragic la pacienții cărora li s-a inițiat tratamentul
cu atorvastatină 80 mg comparativ cu placebo. Riscul crescut a fost observat în special la pacienții cu
antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct lacunar la înrolarea în studiu. Pentru
pacienții cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct lacunar, raportul între
riscurile și beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg este incert și riscul potențial de accident
vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu atenție înainte de inițierea tratamentului (vezi pct 5.1).
Boală pulmonară interstițială
La unele statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstițială, mai ales în
tratamentele de lungă durată (vezi pct. 4.8). Caracteristicile prezente pot include dispnee, tuse
neproductivă și deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, pierdere în greutate și febră). Dacă se
suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstițială, tratamentul cu statine trebuie
întrerupt.
Diabet zaharat
Unele date sugerează că statinele, ca și clasă de medicamente, cresc glicemia, și la anumiți pacienți, cu
risc crescut de a dezvolta diabet zaharat, pot induce o valoare a hiperglicemiei pentru care se indică
tratament antidiabetic conform ghidurilor. Cu toate acestea, acest risc este contrabalansat de reducerea
riscului vascular de către statine și astfel nu ar trebui să constituie un motiv pentru a opri tratamentul cu
statine. Pacienții cu risc (glicemia în condiții de repaus alimentar între 5,6 și 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2,
trigliceride crescute, hipertensiune arterială) trebuie monitorizați atât clinic, cât și biochimic, conform
ghidurilor naționale.
COLEATEZ conține lactoză
Pacienții cu afecțiuni rare ereditare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de
malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
COLEATEZ conține sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Mecanisme multiple pot contribui la interacțiunile potențiale cu inhibitori ai HMG Co-A reductazei.
Medicamentele sau produsele pe bază de plante medicinale care inhibă anumite enzime (de exemplu,
CYP3A4) și/sau sisteme de transport (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice ale
atorvastatinei și pot conduce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză.
Consultați informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor administrate concomitent, pentru
a obține informații suplimentare privind potențialele lor interacțiuni cu atorvastatina și/sau
potențialul de modificare a enzimelor sau a transportorilor și posibilele ajustări ale dozei și a
schemelor de administrare a acestora.
Interacțiuni farmacocinetice
Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic atunci când ezetimibul a fost
administrat concomitent cu atorvastatina.
Efectele altor medicamente asupra COLEATEZ
Ezetimib
Antiacide: Administrarea concomitentă a antiacidelor scade viteza de absorbție a ezetimibului, dar fără
efecte asupra biodisponibilității ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată
semnificativă clinic.
Colestiramina: Administrarea concomitentă a colestiraminei scade media ariei de sub curba concentrației
plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronid) cu aproximativ 55%. Scăderea
progresivă a colesterolului de tip lipoproteină cu densitate mică (LDL-colesterol) datorată adăugării de
ezetimib la colestiramină poate fi diminuată de către această interacțiune (vezi pct. 4.2).
Ciclosporina: Într-un studiu efectuat la opt pacienți la care s-a efectuat un transplant renal, cu clearance al
creatininei de >50 ml/min, tratați cu o doză fixă de ciclosporină, administrarea unei doze unice de 10 mg
de ezetimib a dus la o creștere de 3,4 ori (interval cuprins între 2,3 și 7,9) a mediei ASC pentru ezetimibul
total, comparativ cu lotul de control sănătos, dintr-un alt studiu (n=17), care a primit doar ezetimib. Într-
un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficiență renală severă, care primea ciclosporină și
multiple alte medicamente, a prezentat o creștere de 12 ori a expunerii la ezetimibul total, comparativ cu
grupul de control care a primit doar ezetimib. Într-un studiu clinic încrucişat, efectuat pe două perioade de
timp, la 12 subiecți sănătoși, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib timp de 8 zile în asociere cu o doză
unică de 100 mg ciclosporină în ziua 7 a dus la o creștere medie de 15% a ASC pentru ciclosporină
(interval minus 10% până la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doză unică de 100 mg de
ciclosporină. Un studiu controlat asupra efectului administrării concomitente a ezetimibului asupra
expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal nu a fost realizat. Se recomandă prudență atunci
când se inițiază tratamentul cu COLEATEZ pe fondul terapiei cu ciclosporină. Concentrațiile de
ciclosporină trebuie monitorizate la pacienții cărora li se administrează COLEATEZ și ciclosporină (vezi
pct. 4.4).
Fibrați: Administrarea concomitentă a fenofibratului sau gemfibrozilului crește concentrațiile plasmatice
ale ezetimibului total cu aproximativ 1,5 și respectiv 1,7 ori. Cu toate că aceste creșteri nu sunt
considerate semnificative din punct de vedere clinic, administrarea concomitentă de COLEATEZ și
fibrați nu este recomandată.
Atorvastatina
Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat pentru proteinele
de transport hepatice, pentru polipeptidele transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și pentru
transportorul 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei reprezintă substraturi pentru OATP1B1.
Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat pentru proteina 1 asociată cu rezistența la
medicamente multiple (MDR1 – multi-drug resistance protein 1) și pentru proteina asociată cu rezistența
la cancerul mamar (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei
(vezi pct. 5.2).
Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de
transport poate duce la creșterea concentrației plasmatice a atorvastatinei și un risc crescut de miopatie.
De asemenea, riscul poate fi crescut și prin administrarea concomitentă a atorvastatinei cu alte
medicamente care au potențial de a induce miopatie, cum sunt derivații de acid fibric și ezetimib (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Inhibitori CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii puternici CYP3A4 determină o creștere marcată a concentrației de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele
medicamente antivirale utilizate în tratamentul infecției cu VHC (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) și
inhibitori de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În
cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată,
trebuie luate în considerare doze inițiale și doze maxime mai mici pentru atorvastatină și se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a pacienților (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicina, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot crește
concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie în
cazul utilizării eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacțiune care să
evalueze efectele amiodaronei sau ale verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona, cât și
verapamilul sunt cunoscute pentru a inhiba activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu
COLEATEZ poate determina o creștere a expunerii la atorvastatină. Astfel, trebuie luată în considerare o
doză maximă mai mică de COLEATEZ și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului,
atunci când se administrează concomitent inhibitori moderați ai CYP3A4. Se recomandă monitorizarea
clinică adecvată după inițiere sau după ajustări ulterioare ale dozei de inhibitor.
Inhibitori ai proteinelor asociate cu rezistența la cancerul mamar (BCRP)
Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu elbasvir și
grazoprevir) poate conduce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei și la un risc crescut de
apariție a miopatiei; prin urmare, trebuie luată în considerare ajustarea dozei de atorvastatină în funcție de
doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu atorvastatina crește
concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei de 1,9 ori (vezi tabelul 1); prin urmare, doza de COLEATEZ
nu trebuie să depășească 10/20 mg zilnic la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente
care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai
citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale
concentrației plasmatice de atorvastatină. Datorită mecanismului dual de interacțiune al rifampicinei
(inductor al citocromului P450 3A4 și inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se
recomandă administrarea simultană de atorvastatină și rifampicină, deoarece administrarea întârziată a
atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentrației
plasmatice a atorvastatinei. Efectul rifampicinei asupra concentrațiilor atorvastatinei în hepatocite este
totuși necunoscut și dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați cu
atenție pentru evaluarea eficacității.
Inhibitori ai transportorilor:
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot crește expunerea sistemică la
atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor de captare hepatocitară asupra
concentrațiilor de atorvastatină la nivelul hepatocitelor nu este cunoscut. Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei de COLEATEZ și monitorizarea clinică
privind eficacitatea (vezi Tabelul 1).
Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții care administrează letermovir concomitent cu
ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Gemfibrozil/derivați ai acidului fibric: Utilizarea fibraților în monoterapie se asociază ocazional cu reacții
adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării
concomitente de derivați ai acidului fibric și atorvastatină.
Ezetimib: Utilizarea ezetimib în monoterapie se asociază cu reacții adverse musculare, inclusiv
rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib și
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a acestor pacienți.
Colestipol: Atunci când s-au administrat concomitent colestipol și atorvastatină, concentrațiile plasmatice
ale atorvastatinei și a metaboliților săi activi au fost mai mici (concentrația relativă de atorvastatină:
0,74). Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de
colestipol și atorvastatină, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic: Riscul apariţiei miopatiei, incluzând rabdomioliza, poate fi crescut prin utilizarea
concomitentă a acidului fusidic administrat sistemic și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie
farmacodinamică sau farmacocinetică, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de
rabdomioliză (inclusiv unele letale) la pacienţii cărora li s-a administrat această combinaţie.
Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe toată durata
tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4.).
Colchicină: Cu toate că nu au fost efectuate studii privind interacțiunea atorvastatinei cu colchicina, au
fost raportate cazuri de miopatie după administrarea concomitentă de atorvastatină și colchicină și se
recomandă prudență atunci când se prescrie atorvastatină și colchicină.
Daptomicină: Riscul apariției miopatiei și/sau rabdomiolizei poate fi crescut de administrarea concomitentă
a inhibitorilor HMG-CoA reductazei și daptomicină. Trebuie avută în considerare întreruperea temporară
a COLEATEZ la pacienții care administrează daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile
administrării concomitente depășesc riscurile (vezi pct. 4.4).
Boceprevir: Expunerea la atorvastatină a fost crescută atunci când a fost administrată concomitent cu
boceprevir. Atunci când este necesară administrarea concomitentă cu COLEATEZ, se ia în considerare
inițierea cu cea mai mică doză de COLEATEZ, cu creșterea progresivă a dozei până la obținerea efectului
clinic dorit, în timp ce se monitorizează pacientul pentru siguranță, fără a se depăși doza zilnică de 10/20
mg. Pentru pacienții aflați în tratament cu COLEATEZ, doza de COLEATEZ nu trebuie să depășească o
doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.
Efectele COLEATEZ asupra farmacocineticii altor medicamente
Ezetimib
În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care
metabolizează medicamente. Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic între
ezetimib și medicamente cunoscute a fi metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau
N-acetiltransferază.
În studiile clinice de interacţiune, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei,
dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel), glipizidei,
tolbutamidei sau midazolamului, în cazul administrării concomitente. Atunci când a fost administrată
împreună cu ezetimibul, cimetidina nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului.
Anticoagulante: Într-un studiu clinic efectuat la 12 adulți sănătoși de sex masculin, administrarea
concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra
biodisponibilității warfarinei și a timpului de protrombină. Cu toate acestea, după punerea pe piață au
existat raportări de creștere a raportului internaţional standardizat (INR) la pacienții cărora li s-a
administrat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă. În cazul în care COLEATEZ este
administrat cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, atunci INR-ul trebuie
monitorizat adecvat (vezi pct. 4.4).
Atorvastatină
Digoxină: Atunci când au fost administrate concomitent doze multiple de digoxină și atorvastatină 10 mg,
concentrațiile plasmatice la starea de echilibru a digoxinei au crescut ușor. Pacienții care primesc
digoxină trebuie monitorizați corespunzător.
Contraceptive orale: Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu un contraceptiv oral duce la
creșterea concentrațiilor plasmatice ale noretisteronei și ale etinilestradiolului.
Warfarină: Într-un studiu clinic efectuat la pacienți care urmează tratament cronic cu warfarină,
administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg zilnic și warfarină a determinat o scădere ușoară cu
aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, care a revenit
la normal în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină.
Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacțiuni semnificative clinic cu
anticoagulantele, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu
atorvastatină la pacienții cărora li se administrează anticoagulante cumarinice și în mod suficient de
frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a se asigura că nu apare nicio modificare
semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce s-a obținut un timp de protrombină stabil, timpii de
protrombină pot fi determinați la intervalele recomandate în mod obişnuit pentru pacienții tratați cu
anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie
repetată aceeași procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale
timpului de protrombină la pacienții care nu utilizează anticoagulante.
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat Atorvastatină
concomitent şi schema terapeutică Doza (mg) Modificarea Recomandare clinică#
ASC&
Tipranavir 500 mg BID (de două ori 40 mg în ziua 1, 9,4 În cazurile în care este
pe zi) /Ritonavir 200 mg BID (de 10 mg în ziua 20 necesară administrarea
două ori pe zi), 8 zile (zilele 14 până concomitentă de
la 21) atorvastatină, nu trebuie
Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 zile 20 mg, SD (doză 7,9 depășită doza de 10 mg
unică) atorvastatină pe zi. Se
Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză 10 mg, OD (o 8,7 recomandă monitorizarea
stabilă dată pe zi), timp clinică a acestor pacienți.
de 28 zile
Lopinavir 400 mg BID (de două ori 20 mg, OD (o 5,9 În cazurile în care
pe zi) /Ritonavir 100 mg BID (de dată pe zi), timp administrarea concomitentă
două ori pe zi), 14 zile de 4 zile cu atorvastatină este
Claritromicină 500 mg BID (de 80 mg, OD (o 4,5 necesară, se recomandă doze
două ori pe z)i, 9 zile dată pe zi), timp de întreținere mai mici
de 8 zile pentru atorvastatină. La doze
de atorvastatină care
depășesc 20 mg, se
recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienți.
Saquinavir 400 mg BID (de două ori 40 mg, OD (o 3,9 În cazurile în care
pe zi)/Ritonavir 300 mg BID (de dată pe zi), timp administrarea concomitentă
două ori pe zi) (de la zilele 5-7, de 4 zile cu atorvastatină este
crește la 400 mg BID (de două ori pe necesară, se recomandă doze
zi) în ziua 8), zilele 4-18, 30 min de întreținere mai mici
după administrarea atorvastatinei pentru atorvastatină. La doze
Darunavir 300 mg BID (de două ori 10 mg, OD (o 3,4 de atorvastatină care
pe zi)/ Ritonavir 100 mg BID (de dată pe zi), timp depășesc 40 mg, se
două ori pe zi), 9 zile de 4 zile recomandă monitorizarea
Itraconazol 200 mg OD (o data pe 40 mg, SD (doză 3,3 clinică a acestor pacienți.
zi), 4 zile unică)
Fosamprenavir 700 mg BID (de 10 mg, OD (o 2,5
două ori pe zi)/ Ritonavir 100 mg dată pe zi), timp
BID (de două ori pe zi), 14 zile de 4 zile
Fosamprenavir 1400 mg BID (de 10 mg, OD (o 2,3
două ori pe zi), 14 zile dată pe zi), timp
de 4 zile
Nelfinavir 1250 mg BID (de două 10 mg, OD (o 1,74 Fără recomandări specifice.
ori pe zi), 14 zile dată pe zi), timp
de 28 zile
Elbasvir 50 mg OD (o dată pe zi)/ 10 mg, SD (doză 1,95 Doza zilnică de atorvastatină
Grazoprevir 200 mg OD (o dată pe unică) nu trebuie să depăşească 20
zi), 13 zile mg în timpul administrăii
concomitente cu
medicamente care conţin
elbasvir sau grazoprevir.
Letermovir 480 mg OD (o dată pe 20 mg, SD (doză 3,29 Doza zilnică de atorvastatină
zi), 10 zile unică) nu trebuie să depăşească 20
mg în timpul administrăii
concomitente cu
medicamente care conţin
letermovir.
Glecaprevir 400 mg OD (o dată pe 10 mg, OD (o 8,3 Este contraindicată
zi)/ dată pe zi), timp administrarea concomitentă
Pibrentasvir 120 mg OD (o dată pe de 7 zile cu medicamente care conţin
zi), 7 zile glecaprevir sau pibrentasvir
(vezi pct. 4.3).
Suc de grepfrut, 240 ml OD (o dată 40 mg, SD (doză 1,37 Nu este recomandată
pe zi)* unică) administrarea concomitentă a
atorvastatinei cu cantităţi
mari de suc de grepfrut.
Diltiazem 240 mg OD (o dată pe zi), 40 mg, SD (doză 1,51 După inițierea tratamentului
28 zile unică) sau după modificarea dozei
de diltiazem, se recomandă
monitorizarea clinică
corespunzătoare a acestor
pacienți.
Eritromicină 500 mg QID (de patru 10 mg, SD (doză 1,33 Se recomandă doze maxime
ori pe zi), 7 zile unică) mai mici și monitorizarea
clinică a acestor pacienți.
Amlodipină 10 mg, SD (doză unică) 80 mg, SD (doză 1,18 Fără recomandări specifice.
unică)
Cimetidină 300 mg QID (de patru 10 mg, OD (o 1,00 Fără recomandări specifice.
ori pe zi), 2 săptămâni dată pe zi), timp
de 2 săptămâni
Colestipol 10 g BID (de două ori pe 40 mg, OD (o 0,74** Fără recomandări specifice.
zi), 24 săptămâni dată pe zi), timp
de 8 săptămâni
Suspensie antiacidă de hidroxid de 10 mg, OD (o 0,66 Fără recomandări specifice.
magneziu și hidroxid de aluminiu, dată pe zi), timp
30 ml QID (de patru ori pe zi), 17 de 15 zile
zile
Efavirenz 600 mg OD (o dată pe zi), 10 mg, timp de 3 0,59 Fără recomandări specifice.
14 zile zile
Rifampicină 600 mg OD (o dată pe 40 mg, SD (doză 1,12 Dacă administrarea
zi), 7 zile (administrată unică) concomitentă nu poate fi
concomitent) evitată, se recomandă
Rifampicină 600 mg OD (o dată pe 40 mg, SD (doză 0,20 administrarea simultană de
zi), 5 zile (doze separate) unică) atorvastatină și rifampicină
sub monitorizare clinică.
Gemfibrozil 600 mg BID (de două 40 mg, SD (doză 1,35 Se recomandă o doză inițială
ori pe zi), 7 zile unică) mai mică și monitorizarea
clinică a acestor pacienți.
Fenofibrat 160 mg OD (o dată pe 40 mg, SD (doză 1,03 Se recomandă o doză inițială
zi), 7 zile unică) mai mică și monitorizarea
clinică a acestor pacienți.
Boceprevir 800 mg TID (de trei ori 40 mg, SD (doză 2,3 Se recomandă o doză inițială
pe zi), 7 zile unică) mai mică și monitorizarea
clinică a acestor pacienți.
Doza de atorvastatină nu
trebuie să depășească o doză
zilnică de 20 mg pe
parcursul administrării
concomitente cu boceprevir.
Ledipasvir+sofusbuvir Nu se cunoaște. ↑ Statine Nu pot fi excluse interacțiuni
cu alți inhibitori ai HMG-
COA reductazei și
ledipasvir+sofusbuvir. Când
statinele sunt administrate
concomitent cu
ledipasvir+sofusbuvir,
trebuie avută în considerare
o doză redusă de statine și
trebuie efectuată o
monitorizare atentă a
reacțiilor adverse la statină
(vezi pct. 4.4).
&Reprezintă modificarea procentuală a tratamentelor (medicamentul administrat concomitent cu
atorvastatină față de atorvastatină în monoterapie).
# Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru semnificație clinică.
* Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și poate crește concentrațiile plasmatice ale
medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul unui pahar de 240 ml de suc de grepfrut a dus, de
asemenea, la o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul orto-hidroxi activ. Cantități mari de suc de
grepfrut (peste 1,2 l zilnic timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori și ASC al inhibitorilor
activi (atorvastatină și metaboliți) ai HMG-CoA reductazei de 1,3 ori.
** Raport bazat pe o singură probă prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei.
OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe
zi.
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de atorvastatină Medicament administrat concomitent
și schema de Medicament/Doză (mg) Modificarea Recomandare clinică
administrare ASC&
80 mg OD(o dată pe Digoxină 0,25 mg OD (o dată pe 1.15 Pacienții care primesc
zi), timp de 10 zile zi), 20 zile digoxină trebuie monitorizați
corespunzător.
40 mg OD (o dată pe Contraceptive orale OD (o dată pe Fără recomandare specifică.
zi) timp de 22 zile zi), 2 luni 1.28
-noretindron 1 mg 1.19
-etinilestradiol 35 µg
80 mg OD (o dată pe * Fenazonă, 600 mg SD (doză 1.03 Fără recomandare specifică.
zi), timp de 15 zile unică)
10 mg, SD (doză Tipranavir 500 BID (mg de două ori 1.08 Fără recomandare specifică.
unică) pe zi)/ritonavir 200 mg BID (de
două ori pe zi), 7 zile
10 mg, OD (o dată pe Fosamprenavir 1400 mg BID (de 0.73 Fără recomandare specifică.
zi), timp de 4 zile două ori pe zi), 14 zile
10 mg OD (o dată pe Fosamprenavir 700 mg BID (de 0.99 Fără recomandare specifică.
zi), timp de 4 zile două ori pe zi)/ritonavir 100 mg
BID (de două ori pe zi), 14 zile
& Reprezintă raportul de tratamente (medicamentul administrat concomitent plus atorvastatină față de
atorvastatină în monoterapie).
* Administrarea concomitentă a unor doze repetate de atorvastatină și fenazonă a determinat puține efecte
detectabile sau nu a determinat efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului
(vezi pct. 4.3).
Sarcina
COLEATEZ este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice cu
privire la utilizarea COLEATEZ în timpul sarcinii.
Atorvastatină
Nu a fost stabilită siguranța administrării la femeile gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate
cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost raportate cazuri rare de anomalii congenitale ca urmare a
expunerii intrauterine la inhibitorii de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidențiat toxicitate
asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină administrat mamei poate să reducă concentraţiile fetale de mevalonat care
este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea uzuală
a medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact minor asupra riscului pe
termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară.
Ezetimib
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea ezetimibului în cursul sarcinii. Studiile pe animale
privind utilizarea ezetimib în monoterapie nu au arătat nicio dovadă a efectelor dăunătoare, directe sau
indirecte, asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
COLEATEZ este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Atorvastatină
Nu se cunoaște dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. La şobolan,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare cu cele din lapte (vezi pct.
5.3).
Ezetimib
Studiile la șobolan au arătat că ezetimibul se excretă în laptele matern. Nu se cunoaşte dacă ezetimibul se
secretă în laptele uman.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date cu privire la efectele COLEATEZ asupra fertilității la om.
În studiile la animale, atorvastatina sau ezetimibul nu au prezentat niciun efect asupra fertilității
masculilor sau femelelor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
COLEATEZ are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în considerare că a fost
raportată amețeala.
4.8 Reacţii adverse
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Clasificarea în funcție de frecvenţă se face utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (1/10);
frecvente (1/100, <1/10); mai puţin frecvente (1/1000, <1/100); rare (1/10000, <1/1000); foarte rare
(<1/10000) și cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe Reacţie adversă Frecvenţă
aparate, sisteme şi Atorvastatină Ezetimib Ezetimib +
organe Statină
Infecții și infestări Rinofaringită Frecvente – –
Tulburări Trombocitopenie Rare Cu frecvență –
hematologice şi necunoscută*
limfatice
Tulburări ale Reacţii alergice Frecvente – –
sistemului imunitar Reacţii anafilactice Foarte rare – –
Hipersensibilitate, inclusiv – Cu frecvență –
erupţie cutanată tranzitorie, necunoscută*
urticarie, anafilaxie şi
angioedem
Tulburări metabolice Hiperglicemie Frecvente – –
şi de nutriţie Hipoglicemie, creştere în Mai puțin – –
greutate, anorexie frecvente
Scăderea apetitului – Mai puțin –
alimentar frecvente
Tulburări psihice Coşmaruri, insomnie Mai puțin – –
frecvente
Depresie – Cu frecvență –
necunoscută*
Tulburări ale Cefalee Frecvente – Frecvente
sistemului nervos Ameţeală Mai puțin Cu frecvență –
frecvente necunoscută*
Hipoestezie, disgeuzie, Mai puțin – –
amnezie frecvente
Parestezie Mai puțin Cu frecvență Mai puțin
frecvente necunoscută* frecvente
Neuropatie periferică Rare – –
Miastenia gravis Cu frecvență – Cu frecvență
necunoscută necunoscută
Tulburări oculare Vedere înceţoşată Mai puțin – –
frecvente
Tulburări de vedere Rare – –
Miastenie oculară Cu frecvență – Cu frecvență
necunoscută necunoscută
Tulburări acustice şi Tinitus Mai puțin – –
vestibulare frecvente
Pierderea auzului Foarte rare – –
Tulburări respiratorii, Durere faringo-laringiană, Frecvente – –
toracice şi epistaxis
mediastinale Tuse – Mai puțin –
frecvente
Dispnee – Cu frecvență –
necunoscută*
Tulburări gastro- Flatulenţă, diaree Frecvente Frecvente –
intestinale Constipație Frecvente Cu frecvență –
necunoscută*
Greaţă, dispepsie Frecvente Mai puțin –
frecvente
Vărsături, eructaţii Mai puțin – –
frecvente
Pancreatită Mai puțin Cu frecvență –
frecvente necunoscută*
Durere abdominală Mai puțin Frecvente –
frecvente
Boală de reflux gastro- – Mai puțin –
esofagian frecvente
Xerostomie, gastrită – – Mai puțin
frecvente
Tulburări Hepatită Mai puțin Cu frecvență –
hepatobiliare frecvente necunoscută*
Colestază Rare – –
Insuficienţă hepatică Foarte rare – –
Colelitiază, colecistită – Cu frecvență –
necunoscută*
Afecţiuni cutanate şi Urticarie, erupţie cutanată Mai puțin – Mai puțin
ale ţesutului tranzitorie, prurit frecvente frecvente
subcutanat Alopecie Mai puțin – –
frecvente
Angioedem, dermatitiă Rare – –
buloasă inclusiv Sindrom
Stevens-Johnson şi
necroliză epidermică toxică
Eritem polimorf Rare Cu frecvență –
necunoscută*
Tulburări musculo- Artralgii, spasme musculare Frecvente Mai puțin –
scheletice şi ale frecvente
ţesutului conjunctiv Tumefierea articulaţiilor Frecvente – –
Durere la nivelul Frecvente – Mai puțin
extremităţilor, durere de frecvente
spate
Oboseală musculară Mai puțin – –
frecvente
Slăbiciune musculară Mai puțin – Mai puțin
frecvente frecvente
Dureri de gât Mai puțin Mai puțin –
frecvente frecvente
Mialgii Frecvente Cu frecvență Frecvente
necunoscută*
Miozită, tendinopatie Rare – –
(complicată uneori cu
ruptură de tendon)
Miopatie necrozantă Cu frecvență – –
mediată imun necunoscută
Miopatie/rabdomioliză, Rare Cu frecvență –
ruptură musculară necunoscută*
Sindrom asemănător Foarte rare – –
lupusului
Tulburări ale Ginecomastie Foarte rare – –
aparatului genital şi
sânului
Tulburări vasculare Eritem facial, hipertensiune – Mai puțin –
arterială frecvente
Edeme periferice Mai puțin – Mai puțin
Tulburări generale şi frecvente frecvente
la nivelul locului de Astenie Mai puțin Cu frecvență Mai puțin
administrare frecvente necunoscută* frecvente
Durere în piept Mai puțin Mai puțin –
frecvente frecvente
Fatigabilitate Mai puțin Frecvente –
frecvente
Stare generală de rău, febră Mai puțin – –
frecvente
Durere – Mai puțin –
frecvente
Investigații Rezultate anormale la Frecvente – –
diagnostice testele funcţiei hepatice,
creşterea concentraţiilor
creatinkinazei din sânge
Prezenţa leucocitelor în Mai puțin – –
urină frecvente
Creşterea concentraţiilor – Mai puțin Frecvente
serice ale AST şi/sau ALT frecvente
Creşterea concentraţiilor – Mai puțin –
sanguine ale CPK, creşterea frecvente
concentraţiei serice a gama-
glutamil-transferazei,
Rezultate anormale la
testele funcţionale hepatice
*experienţa după punerea pe piaţă (cu sau fără statină)
Următoarele reacții adverse au fost raportate pentru unele statine:
• disfuncție sexuală
• depresie
• cazuri excepționale de pneumopatie interstițială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi
pct. 4.4)
• diabet zaharat: frecvența depinde de prezența sau absența factorilor de risc (glicemia după repaus
alimentar ≥5,6 mmol/L, indice de masă corporală (IMC) >30 kg/m2, valoarea crescută a trigliceridelor,
hipertensiune arterială în antecedente).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, trebuie institutite măsuri simptomatice și de susținere a funcţiilor vitale. Trebuie
efectuate teste pentru evaluarea funcției hepatice, precum și monitorizarea valorilor concentrațiilor
plasmatice de creatinfosfokinază (CPK).
Ezetimib
În studiile clinice, administrarea de ezetimib 50 mg/zi la 15 subiecți sănătoși timp de 14 zile sau 40 mg/zi
la 18 pacienți cu hipercolesterolemie primară timp de 56 de zile a fost în general bine tolerată. Au fost
raportate câteva cazuri de supradozaj; majoritatea nu au fost asociate cu reacții adverse. Reacțiile adverse
raportate nu au fost grave. La animale, nu s-a observat nicio toxicitate după administrarea orală de doze
unice de 5000 mg/kg de ezetimib la șobolan și șoarece și de 3000 mg/kg la câine.
Atorvastatină
Din cauza legării extensive a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu se așteaptă creșterea
semnificativă a clearance-ului atorvastatinei prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei asociați cu
alte medicamente hipolipemiante, codul ATC: C10BA05.
Mecanism de acţiune
Concentraţiile crescute ale colesterolului plasmatic provin din absorbția intestinală și sinteza endogenă.
COLEATEZ conține ezetimib și atorvastatină, doi compuși hipolipemianți cu mecanisme complementare
de acțiune.
Ezetimib
Ezetimib este inclus într-o nouă clasă de compuși hipolipidemianți, care inhibă selectiv absorbția
intestinală a colesterolului și sterolilor vegetali aferenți. Ezetimib este activ pe cale orală și are un
mecanism de acțiune care diferă de cel al altor clase de compuși care reduc valoarea colesterolului (de
exemplu, statine, chelatori ai acidului biliar [rășini], derivați ai acidului fibric și stanoli vegetali). Ținta
moleculară a ezetimibului este transportorul sterolic, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este
responsabil de captarea intestinală a colesterolului și fitosterolilor.
Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subțire și inhibă absorbția colesterolului
ducând la scăderea aportului de colesterol intestinal către ficat; statinele reduc sinteza colesterolului la nivel
hepatic și împreună aceste mecanisme distincte oferă o reducere complementară a colesterolului. Într-un
studiu clinic, cu durata de 2 săptămâni, la 18 pacienți hipercolesterolemici, ezetimib a inhibat absorbția
colesterolului intestinal cu 54%, comparativ cu placebo.
Numeroase studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru
inhibarea absorbției colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbția colesterolului marcat cu [ C] fără a avea
un efect asupra absorbției trigliceridelor, acizilor grași, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului
sau a vitaminelor liposolubile A și D.
Atorvastatina
Prin comparaţie, atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al biosintezei colesterolului în ficat.
Inhibă HMG-CoA reductaza, enzima responsabilă de limitarea vitezei de transformare a 3-hidroxi-3-
metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, un precursor al sterolilor, incluzând și colesterolul.
Trigliceridele și colesterolul de la nivelul ficatului sunt încorporați în lipoproteine de densitate foarte mică
(VLDL), aşa-numite proteine de transport. Aceste proteine de transport sunt eliberate în plasmă pentru a
fi distribuite către țesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) se formează din VLDL și
sunt catabolizate în principal prin intermediul receptorului cu afinitate mare pentru LDL.
Atorvastatina scade concentrațiile de colesterol plasmatic și lipoproteine serice prin inhibarea biosintezei
colesterolului la nivelul ficatului și crește numărul receptorilor LDL hepatici de la suprafața celulelor
pentru creșterea captării și catabolismului LDL.
Atorvastatina reduce sinteza de LDL și numărul de particule LDL. Atorvastatina induce o creștere
importantă și susținută a activității receptorului LDL, asociată cu o modificare favorabilă a calității
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în reducerea LDL-colesterolului la pacienții cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, o populație care de obicei nu răspunde la medicamentele
hipolipemiante.
Într-un studiu clinic doză-răspuns, s-a demonstrat că atorvastatina scade concentrațiile plasmatice ale
colesterolului total (30-46%), LDL colesterolului (41% – 61%), apolipoproteinei B (34% – 50%) și
trigliceridelor (14% – 33%), în timp ce determină creșteri variabile ale concentrațiilor HDL-colesterolului
și ale apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienții cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie și hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienți cu
diabet zaharat non-insulino-dependent.
Prin urmare, medicamentul combinat scade valorile crescute de colesterol total (C-total), LDL-
colesterolului, apolipoproteina B (Apo B), trigliceride (TG) și de colesterol lipoproteinic cu densitate
mică (non-HDL-C) și crește colesterolul lipoproteinic cu densitate mare (HDL-C) prin dubla inhibare a
absorbției și sintezei colesterolului.
Eficacitate clinică
Hipercolesterolemie primară
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, un total de 148 pacienţi, bărbați și femei, cu
hipercolesterolemie primară și boală cardiacă coronariană (BCC), a fost randomizat pentru a administra
tratament timp de 6 săptămâni fie cu ezetimib (EZE) 10 mg + atorvastatină (ATV) 10 mg (EZE + ATV;
n=72), fie cu placebo/atorvastatină 10 mg (ATV; n = 76). Variabila eficacitate primară a fost reprezentată
de modificarea medie procentuală a valorii colesterolului lipoproteic cu densitate mică (LDL-C) față de
valoarea inițială până la obiectivul final al studiului. La 6 săptămâni, EZE + ATV a fost asociat cu o
modificare medie ajustată semnificativ mai mare față de valoarea inițială a LDL-C comparativ cu ATV
administrată în monoterapie (-50,5% vs. -36,5%; p < 0,0001), echivalentul unei scăderi suplimentare de
14,1% (IÎ 95% -17,90, -10,19) a LDL-C. Un procentaj semnificativ mai mare de pacienți care au
administrat EZE + ATV a obținut noul scor LDL-C recomandat de Joint British Societies (JBS 2) de <
2mmol/l (62% față de 12% obținute în cazul ATV administrată în monoterapie; p < 0,0001) și standardul
minim de tratament JBS 2 de <3 mmol/l (93% față de 79% obținute în cazul ATV administrată în
monoterapie). Pacienții care au administrat EZE+ATV au prezentat o probabilitate de 12 ori mai mare de
a atinge țintele LDL-C (risc relativ 12,1; IÎ 95% 5,8, 25,1; p < 0,0001) comparativ cu pacienții care au
administrat ATV în monoterapie.
Într-o meta-analiză (Ai, 2018) privind terapia combinată cu ezetimib și atorvastatină față de atorvastatină
în monoterapie au fost analizate 17 de studii cu 5206 de participanți. Toate studiile au fost randomizate,
cu grupe paralele, cu o durată mai mare de 4 săptămâni, și 9 studii au fost dublu-orb. Pacienții cu valoare
a LDL-C > 70 mg/dl (1,81 mmol/l) (cu risc ridicat de BCC) sau cu hipercolesterolemie au fost incluși în
studii. A fost investigată modificarea valorii LDL-C, HDL-C și TC în 17 studii, în timp ce 15 studii au
raportat modificările TG. Comparațiile au inclus, de asemenea, 4 doze: terapia combinată cu ezetimib (10
mg) și atorvastatină (10 mg) (E10 + A10) față de atorvastatină (20 mg) în monoterapie (A20); E10 + A10
față de A10; E10 + A20 față de A40; E10 + A40 față de A80.
Comparativ cu atorvastatina administrată în monoterapie, eficacitatea generală a terapiei asociate cu
ezetimib și atorvastatină a fost semnificativă, privind scăderea LDL-C (diferență medie (DM) = −15,38, IÎ
95%: −16,17 la −14,60; I2 = 26,2%, n = 17 studii), la TC (DM = −9,51, IÎ 95%: −10,28 la −8,74;
I2 = 33,7%, n = 17 studii) și la TG (MD = −6,42, IÎ 95%: −7,78 la − 5,06; I2 = 0%, n = 15 studii). De
asemenea, eficacitatea terapiei în asociere asupra creșterii valorii HDL-C (MD = 0,95, (IÎ 95%: 0,34 la
1,57; I2 = 0%, n = 17 studii) a fost, per total, semnificativă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
S-a demonstrat că medicamentul combinat este bioechivalent cu administrarea concomitentă a
comprimatelor cu dozele echivalente de ezetimib și atorvastatină.
Absorbție
Ezetimib
După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid și conjugat în proporție semnificativă la un
glucuronid fenolic activ farmacologic (ezetimib-glucuronid). Media concentrațiilor plasmatice maxime
(C ) se atinge în decurs de 1 până la 2 ore pentru ezetimib-glucuronid și în decurs de 4 până la 12 ore
max
pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimib nu poate fi determinată, deoarece compusul este
practic insolubil în mediu apos adecvat formei injectabile.
Administrarea concomitentă cu alimente (mese bogate în grăsimi sau fără grăsmi) nu a avut nici un efect
asupra biodisponibilității orale a ezetimib atunci când a fost administrat sub formă de comprimate de 10
mg.
Atorvastatina
Atorvastatina este rapid absorbită după administrare orală; concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) apar
în decurs de 1-2 ore. Gradul de absorbție crește proporțional cu doza de atorvastatină. După administrare
pe cale orală, comprimatele de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95% până la 99% comparativ
cu soluția orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12% , iar
disponibilitatea sistemică a activității inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului pre-sistemic la nivelul mucoasei gastro-
intestinale și/sau metabolizării de prim pasaj hepatic.
Distribuție
Ezetimib
La om, ezetimib și ezetimib-glucuronid se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 99,7% și
respectiv 88 până la 92%.
Atorvastatina
Volumul mediu de distribuție al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă de
proteinele plasmatice în proporție de ≥98%.
Metabolizare
Ezetimib
Ezetimib este metabolizat în principal la nivelul intestinului subțire și în ficat prin glucuroconjugare (o
reacție de fază II), și excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat o metabolizare
oxidativă minimă (reacție de fază I). Ezetimibul și ezetimib-glucuronidul sunt compușii principali derivați
din medicament detectați în plasmă, constituind aproximativ 10 până la 20% și respectiv 80 până la 90%
din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimib, cât și ezetimib-glucuronid sunt eliminați
lent din plasmă, dovedind existența unui circuit entero-hepatic semnificativ. Timpul de înjumătățire
plasmatică pentru ezetimib și ezetimib-glucuronid este de aproximativ 22 de ore.
Atorvastatina
Atorvastatina este metabolizată prin citocromul P450 3A4 la derivați orto- și para-hidroxilați și diferiți
metaboliți de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, acești produși sunt metabolizați mai departe
prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA-reductazei de către metaboliți orto- și para-
hidroxilați este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-
CoA reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliților activi.
Eliminare
Ezetimib
La om, după administrarea orală de ezetimib 14C (20 mg), cantitatea totală de ezetimib determinată a
reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% și 11% din
radioactivitatea administrată s-a regăsit în materiile fecale și respectiv urină, pe o perioadă de recoltare de
10 zile. După 48 de ore, nu au existat valori de radioactivitate în plasmă.
Atorvastatina
Atorvastatina este un substrat pentru transportorii hepatici, polipeptidele transportoare de anioni organici
1B1 (OATP1B1) și pentru transportorul 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei reprezintă substraturi
pentru OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat pentru transportorii de
eflux, proteina 1 asociată cu rezistența la medicamente multiple (MDR1) și pentru proteina asociată cu
rezistența la cancerul mamar (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al
atorvastatinei. Atorvastatina se elimină în principal pe cale biliară după metabolizare hepatică și/sau
extrahepatică. Cu toate acestea, medicamentul nu pare a fi suspus unei reabsorbții enterohepatice
semnificative. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică a atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore.
Timpul de înjumătățire plasmatică al activității inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ
20-30 de ore, datorită contribuției metaboliților activi.
Copii şi adolescenţi
Agenția Europeană a Medicamentelor a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu
COLEATEZ la toate subgrupele de copii și adolescenți.
Ezetimib
Absorbția și metabolizarea ezetimibului sunt similare la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10-
18 ani) și adulți. Pe baza cantității totale de ezetimib, nu există diferențe farmacocinetice între adolescenți
și adulți. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru copii și adolescenți cu vârsta <10 ani.
Atorvastatina
Într-un studiu clinic deschis, cu durata de 8 săptămâni, pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă
între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă în stadiul Tanner 1 (N=15) și stadiul
Tanner 2 (N=24) și cu valori inițiale a LDL-colesterolului de ≥ 4 mmol/l, au fost tratați cu 5 sau respectiv
10 mg atorvastatină sub formă de comprimate masticabile sau 10 respectiv 20 mg atorvastatină sub formă
de comprimate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singurul factor covariabil semnificativ în modelul
farmacocinetic populaţional al atorvastatinei. Clearance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienții copii
și adolescenți a fost similar cu cel al adulților, atunci când s-a ajustat în mod alometric, în funcție de
greutatea corporală. Au fost observate scăderi semnificative ale valorilor LDL-colesterolului și
colesterolului total pe intervalul de expunere la atorvastatină și o-hidroxiatorvastatină.
Vârstnici
Ezetimib
Concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari la vârstnici (cu vârsta 65
ani) față de tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 și 45 ani). Scăderea LDL-colesterolului și profilul de
siguranță sunt comparabile între vârstnici și tinerii tratați cu ezetimib.
Atorvastatina
Concentrațiile plasmatice de atorvastatină și metaboliții săi activi sunt mai mari la pacienții vârstnici
sănătoși față de adulții mai tineri, dar efectul asupra lipidelor a fost comparabil cu cel observat la pacienții
mai tineri.
Insuficiență hepatică
Ezetimib
După o doză unică de 10 mg de ezetimib, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7
ori la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecții sănătoși.
Într-un studiu cu durată de 14 zile, cu doze multiple (10 mg/zi) la pacienții cu insuficiență hepatică
moderată (scor Child-Pugh 7-9) ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 4 ori în Ziua 1
și Ziua 14, comparativ cu subiecții sănătoși. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență
hepatică ușoară. Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib în cazul paciențior cu
insuficiență hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh > 9), ezetimib nu este recomandat la acești
pacienți (vezi pct.4.2 și 4.4).
Atorvastatina
Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și metaboliților săi activi sunt semnificativ crescute (de
aproximativ 16 ori pentru C și de aproximativ 11 ori pentru ASC) la pacienții cu afecțiune hepatică
max
cronică cauzată de alcoolism (clasa B în clasificarea Childs-Pugh).
Insuficiență renală
Ezetimib
După o doză unică de 10 mg de ezetimib administrată pacienților cu insuficiență renală severă (n=8,
clearance mediu al creatininei 30 ml/min/1,73 m2) ASC medie a ezetimibului total a crescut de
aproximativ 1,5 ori comparativ cu subiecții sănătoși (n=9).
Un pacient suplimentar din acest studiu (care a suferit transplant renal și a primit mai multe medicamente
inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimibul total.
Atorvastatina
Boala renală nu influențează concentrațiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei și a
metaboliților săi activi.
Sex
Ezetimib
Concentrațiile plasmatice pentru ezetimibul total sunt ușor mai crescute la femei (cu aproximativ 20%)
față de bărbați. Scăderea LDL-colesterolului și profilul de siguranță sunt comparabile între femeile și
bărbații tratați cu ezetimib.
Atorvastatina
Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și metaboliților săi activi diferă la femei față de bărbați
(femei: aproximativ cu 20% mai mari pentru C și aproximativ cu 10% mai mici pentru ASC). Aceste
max
diferențe nu au semnificație clinică, astfel că nu există diferențe semnificative clinic între femei și bărbați
în ceea ce privește efectele asupra concentraţiei lipidelor.
Polimorfism SLCO1B1
Atorvastatina
Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG-CoA-reductază, inclusiv atorvastatina, implică
transportorul OATP1B1. La pacienții cu polimorfism SLCO1B1 există un risc de expunere crescută la
atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei
care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) de 2,4 ori mai mare la
atorvastatină față de indivizii fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este
posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice pentru atorvastatină. Consecințele posibile privind
eficacitatea nu sunt cunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ezetimib
Studiile la animale asupra toxicității cronice a ezetimibului nu au identificat niciun organ țintă pentru
efecte toxice. La câinii tratați timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg/zi) concentrația
colesterolului în bila din canalul cistic a crescut cu un indice cuprins între 2,5 și 3,5. Cu toate acestea,
într-un studiu de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg/zi nu s-a observat
creșterea incidenței litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare. Semnificația acestor informații pentru om
nu este cunoscută. Un risc litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului nu poate fi
exclus. Testele pe termen lung asupra carcinogenității ezetimibului au fost negative. Ezetimib nu a avut
efect asupra fertilității la masculii sau femelele de șobolan și nici nu s-a demonstrat că prezintă efect
teratogen la șobolan sau iepure; de asemenea nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimib a
traversat bariera feto-placentară la femelele gestante de șobolan și iepure cărora li s-au administrat doze
multiple de 1000 mg/kg și zi.
Atorvastatina
În cadrul a 4 teste in vitro și un test in vivo, atorvastatina nu a prezentat potențial mutagen sau clastogen.
Atorvastatina nu s-a dovedit a fi carcinogenă la șobolan, dar la șoarece dozele mari (care au determinat
ASC de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au determinat
0-24h
adenoame hepatocelulare la masculi și carcinoame hepatocelulare la femele. Există dovezi din studiile
experimentale efectuate la animale conform cărora, inhibitorii de HMG-CoA-reductază pot afecta
dezvoltarea embrionilor sau fetuşilor. La șobolan, iepure și câine, atorvastatina nu a avut niciun efect
asupra fertilității și nu a avut efect teratogen; cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat
toxicitate fetală la șobolan și iepure. Dezvoltarea puilor de șobolan a fost întârziată, iar supraviețuirea
post-natală redusă în timpul expunerii femelelor la doze mari de atorvastatină. A fost dovedită existența
transferul feto-placentar la șobolan. La șobolan, concentrațiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu
cele din lapte. Nu se cunoaște dacă atorvastatina sau metaboliții săi activi se excretă în laptele matern.
Administrarea concomitentă de ezetimib şi statină
În studiile de administrare concomitentă de ezetimib și statine (inclusiv atorvastatina) au fost observate
efectele toxice asociate de obicei cu statinele. Unele efecte toxice au fost mai pronunțate decât cele
observate în timpul tratamentului cu statine în monoterapie. Acest lucru este atribuit interacțiunilor
farmacocinetice și/sau farmacodinamice datorate administrării concomitente. Nu s-au produs astfel de
interacțiuni în studiile clinice. Miopatii au apărut la șobolani numai după expunerea la doze care au fost
de câteva ori mai mari decât doza terapeutică umană (aproximativ 20 de ori nivelul ASC pentru statine și
de 500 până la 2000 de ori nivelul ASC pentru metaboliții activi). Într-o serie de teste in vivo și in vitro,
ezetimibul administrat concomitent cu statine nu a prezentat potențial genotoxic. Administrarea
concomitentă de ezetimibe și statine nu a fost teratogenă la șobolani. La femelele de iepure gestante s-a
observat o incidență scăzută a deformărilor scheletice (vertebre toracice și caudale fuzionate, număr redus
de vertebre caudale). Administrarea concomitentă de ezetimib cu lovastatină a avut efect embrioletal.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină 101 (E 460)
Manitol (E 421)
Carbonat de calciu (E 170)
Croscarmeloză sodică (E 468)
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Polisorbat 80 (E 433)
Oxid galben de fer (E 172)
Stearat de magneziu (E 470b)
Povidonă K29/32 (E 1201)
Laurilsulfat de sodiu (E 487)
Film
COLEATEZ 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg – Opadry White OY-L-28900 constând în:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 2910 (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000 (E 1521)
COLEATEZ 10 mg/80 mg – DrCoat FCU constând în:
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E 171)
Talc (E 553b)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
COLEATEZ 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg comprimate filmate
Blistere din OPA-Al-PVC/Al, conținând 10, 30, 90 şi 100 comprimate filmate.
Blistere perforate cu doză unitară din OPA-Al-PVC/Al, a câte 10 × 1, 30 × 1, 90 × 1 și 100 × 1 comprimate
filmate.
COLEATEZ 10 mg/80 mg comprimate filmate
Blistere din OPA-Al-PVC/Al, conținând 10, 30, ambalaj multiplu conținând 90 (2 cutii a câte 45) și
ambalaj multiplu conținând 100 (2 cutii a câte 50) comprimate filmate.
Blistere perforate cu doză unitară din OPA-Al-PVC/Al, a câte 10 × 1, 30 × 1, ambalaj multiplu conținând
90 x 1 (2 cutii a câte 45 x 1) și ambalaj multiplu conținând 100 x 1 (2 cutii a câte 50 x 1) comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Calea Floreasca Nr. 169A
Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459
București, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14336/2022/01-08
14337/2022/01-08
14338/2022/01-08
14339/2022/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2024