Co-Prenessaneo 10 mg/2,5 mg comprimate

Prospect Co-Prenessaneo 10 mg/2,5 mg comprimate

Producator: KRKA, d.d, Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Clasa ATC: agenți care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, inhibitori

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14402/2022/01-05 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Co-Prenessaneo 10 mg/2,5 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 10 mg (echivalent cu perindopril 6,790 mg) și

indapamidă 2,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Comprimat de culoare albă sau aproape albă, rotund, biconvex, marcat cu „A2” pe una dintre fețe.

Dimensiunile comprimatului: diametrul de aproximativ 8 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Co-Prenessaneo 10 mg/2,5 mg comprimate este indicat ca terapie de substituție pentru tratamentul

hipertensiunii arteriale esențiale, la pacienții deja controlați cu perindopril și indapamidă, administrate

concomitent la aceeași doză.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de un comprimat Co-Prenessaneo 10 mg/2,5 mg, în doză unică, o dată pe zi, de

preferat dimineaţa, înainte de micul dejun.

Vârstnici(vezi pct. 4.4)

La vârstnici, creatinina plasmatică trebuie ajustată în funcție de vârstă, greutate și sex. Vârstnicii pot fi

tratați dacă funcția renală este normală și după luarea în considerare a răspunsului tensiunii arteriale.

Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)

La pacienţii cu insuficienţă renală severă și moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min),

tratamentul este contraindicat.

Controalele medicale uzuale ale pacientului trebuie să includă monitorizarea frecventă a creatininemiei

și potasemiei.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4. şi 5.2)

În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.

La pacienţii cu insuficiență hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.

Copii şi adolescenţi

Eficacitatea şi siguranţa perindopril arginină/indapamidă nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu

vârsta sub 18 ani. Nu există date disponibile.

Co-Prenessaneo nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

Legate de perindopril:

• Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA;
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA

(vezi pct. 4.4);

• Angioedem ereditar sau idiopatic;
• Trimestrul al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct.4.4 și 4.6);
• Administrarea concomitentă a Co-Prenessaneo 10 mg/2,5 mg cu medicamente care conţin

aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG

< 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1);

• Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5).
• Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct.

4.5);

• Stenoza bilaterală a arterelor renale semnificativă clinic sau stenoza arterei renale pe rinichi unic

funcțional (vezi pct. 4.4).

Legate de indapamidă:

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la orice altă sulfonamidă;
• Encefalopatie hepatică;
• Insuficienţă hepatică severă;
• Hipokaliemie.

Legate de Co-Prenessaneo:

• Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Insuficienţă renală moderată și severă (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min).

Din cauza lipsei experienţei clinice, Co-Prenessaneo comprimate nu trebuie utilizat la:

• pacienţii care efectuează şedinţe de dializă;
• pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Legate de perindopril și indapamidă:

Litiu

Tratamentul concomitent cu litiu şi combinaţia perindopril şi indapamidă nu este, de obicei,

recomandat (vezi pct 4.5).

Legate de perindopril:

Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei

II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a

funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a

SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II

sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai

sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,

valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu

nefropatie diabetică.

Diuretice ce economisesc potasiul, medicamente, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care

conțin potasiu

De regulă, nu se recomandă administrarea concomitentă de perindopril cu diuretice ce economisesc

potasiul, medicamente, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu (vezi pct. 4.5).

Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie

La pacienţi în tratament cu inhibitori ECA a fost raportată neutropenie/agranulocitoză,

trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală, fără alţi factori de risc, neutropenia

apare rareori. Perindoprilul trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţi cu boli vasculare de

colagen, pacienţi în tratament imunodepresiv, tratament cu allopurinol sau procainamidă, sau cei care

prezintă o asociere a acestor factori de risc, în special pe fondul unei insuficienţe renale preexistente.

Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratament

intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea

periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie sfătuiţi să anunţe apariţia oricărui semn de

infecţie (de exemplu, durere faringiană, creşterea temperaturii corpului) (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză

arterială renală bilaterală sau stenoză a arterei renale pe rinichi funcțional unic sunt tratați cu inhibitori

ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Disfuncția renală poate

aparea numai și la modificări minore ale creatininei serice chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a

arterei renale.

Hipersensibilitate/angioedem

Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate: angioedem al feţei,

extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.8). Acesta poate apărea oricând în

timpul tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat, iar

pacientul trebuie ţinut sub observaţie medicală, până la dispariţia completă a simptomelor, înainte de

externarea pacientului. În acele cazuri în care edemul s-a localizat la nivelul feţei şi buzelor nu a fost

necesar tratament, însă antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Atunci când implică limba, glota sau laringele,

cu evoluţie spre obstrucţia căilor respiratorii, terapia adecvată, ce poate include soluţie de epinefrină

1:1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) administrată subcutanat şi/sau măsuri de eliberare a căilor respiratorii,

ar trebui rapid efectuată.

Angioedemul determinat de inhibitorii ECA este mai frecvent la pacienţii de rasă neagră, comparativ

cu pacienţii de altă rasă.

Pacienţii cu antecedente de angioedem nedeterminat de utilizarea de inhibitor ECA pot prezenta risc

crescut de angioedem în cazul tratamentului cu inhibitor ECA (vezi pct 4.3).

Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA. Aceşti pacienţi au

prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu au prezentat anterior

angioedem la nivel facial, iar concentraţiile C-1 esterazei s-au situat în limite normale. Angioedemul a

fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie computerizată abdominală, investigaţii cu

ultrasunete sau prin intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea inhibitorului

ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor în tratament cu

inhibitori ECA şi care prezintă durere abdominală.

Utilizarea concomitentă a perindoprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului

crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme

de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai

devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori EPN (de exemplu, racecadotril), poate duce

la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.5).

Prin urmare, este necesară o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc înainte de inițierea

tratamentului cu inhibitori NEP (de exemplu racecadotril) la pacienții tratați cu perindopril.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacienții care primesc tratament concomitent cu inhibitori mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus,

temsirolimus) pot prezenta un risc crescut de angioedem (de exemplu, edem al căilor respiratorii sau a

limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA şi care efectuează proceduri de desensibilizare cu venin de

himenoptere (albine, viespi) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide, care

pot pune viaţa în pericol. De aceea, inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici în

tratament de desensibilizare şi trebuie evitaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Cu toate acestea,

reacţiile anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA

cu 24 ore înaintea iniţierii procedurilor de desensibilizare, care necesită şi administrarea inhibitorilor

ECA.

Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei

Rareori, la pacienţii în tratament cu inhibitori ECA, în timpul procedurii de LDL-afereză cu sulfat de

dextran, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide care să pună viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost

evitate prin întreruperea temporară a terapei cu inhibitor ECA, înainte de iniţierea procedurii de

afereză.

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul căreia sunt utilizate membrane cu flux înalt (de

exemplu, AN 69®) şi în tratament concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut cazuri de reacţii

anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de

dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă.

Aldosteronism primar

Pacienții cu hiperaldosteronism primar, în general, nu vor răspunde la medicamentele antihipertensive

care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui

medicament nu este recomandată.

Sarcină

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul

sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele

care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de

siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,

tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi

pct. 4.3 şi 4.6).

Legate de indapamidă

Encefalopatie hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot determina, mai ales în

caz de dezechilibru electrolitic, encefalopatie hepatică, care poate evolua la comă hepatică. În acest

caz, tratamentul cu diuretic trebuie întrerupt imediat.

Fotosensibilitate

În timpul tratamentului cu tiazide sau diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de

fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se

recomandă întreruperea tratamentului. Dacă re-administrarea diureticului este considerată necesară, se

recomandă protejarea zonelor cutanate expuse razelor solare sau radiaţiilor UV artificiale.

Precauţii la utilizare

Comune pentru perindopril şi indapamidă

Insuficienţă renală

În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), tratamentul este contraindicat.

La anumiţi pacienţi hipertensivi, fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele sanguine

renale au arătat o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt, cu posibilitatea reluării

tratamentului fie cu o doză mai scăzută, fie prin administrarea unei singure componente active a

medicamentului.

La aceşti pacienţii, se vor determina creatininemia şi potasemia după 2 săptămâni de tratament,

ulterior pacienţii trebuind monitorizaţi regulat, la intervale de 2 luni.

Insuficienţa renală a fost raportată, mai ales în caz de insuficienţă cardiacă severă sau de insuficienţă

renală produsă de patologia renală preexistentă, inclusiv stenoza arterei renale.

De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau pe rinichi

unic funcţional.

Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic

Există un risc de hipotensiune arterială apărută brusc la pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic

preexistent (în special, la pacienţii cu stenoza arterei renale). În consecinţă, trebuie căutate semne şi

simptome sugestive pentru depleţie electrolitică şi scăderea volumului circulant (apărute după un

episod de vărsături sau diaree) şi trebuie monitorizată electrolitemia la aceşti pacienţi.

La apariţia unei hipotensiuni arteriale severe, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină izotonă.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. După normalizarea tensiunii

arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mică sau prin

administrarea unei singure componente active a medicamentului.

Kaliemie

Asocierea de perindopril şi indapamidă nu previne hipokaliemia iniţială indusă de indapamidă, în

special la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală. Similar altor combinaţii antihipertensive

care conţin diuretic, trebuie monitorizată regulat potasemia.

Legate de perindopril

Tuse

În timpul tratamentului cu inhibitori ECA a fost raportată apariţia unei tuse uscate. Este caracterizată

prin persistență şi se remite la întreruperea tratamentului. Când apare acest simptom, trebuie luată în

considerare şi o etiologie iatrogenă. Dacă tratamentul cu inhibitor ECA este indispensabil, trebuie

luată în considerare continuarea tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării perindoprilului, în monoterapie sau în

combinaţie, la copii şi adolescenţi.

Riscul hipotensiunii arteriale şi/sau a insuficienţei renale (în cazuri de insuficienţă cardiacă,

dezechilibru hidro-electrolitic, etc.)

La pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic (determinat, de exemplu, prin restricţii dietetice de sare,

terapie diuretică prelungită), în stenoza arterei renale, la pacienţii cu tensiune arterială iniţială scăzută,

în insuficienţă cardiacă congestivă, precum şi la cei cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, s-a observat

prezenţa unei stimulări pronunţate a sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate induce, în special

după administrarea dozei iniţiale şi în primele 2 săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii

arteriale şi/sau creşterea valorilor creatininemiei, ca urmare a unei insuficienţe renale funcţionale.

Insuficienţa renală poate apărea brusc (cu toate că este mai puţin frecventă) sau se poate dezvolta în

cursul tratamentului. În aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici de

perindopril, urmată de creşterea gradată a dozelor.

Vârstnici

Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru

evitarea debutului brusc al hipotensiunii arteriale, doza iniţială trebuie ajustată în funcţie de răspunsul

tensiunii arteriale la tratament, în special la pacienţii cu depleţie hidro-electrolitică.

Ateroscleroză

Riscul de hipotensiune arterială există la toţi pacienţii, dar se recomandă precauţie specială în caz de

boală ischemică cardiacă şi tulburări cerebrovasculare, iar iniţierea tratamentului se va face cu cea mai

mică doză posibilă.

Hipertensiune renovasculară

Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Totuşi, inhibitori ai ECA pot fi utili la

pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau la cei la care

tratamentul chirugical nu este posibil. În caz de stenoză de arteră renală diagnosticată sau suspectată,

tratamentul va fi iniţiat în spital, cu doză mică şi monitorizare continuă a funcţiei renale şi a

potasemiei. O parte dintre aceşti pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, de obicei

reversibilă (la întreruperea tratamentului).

Insuficienţă cardiacă/insuficienţă cardiacă severă

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent

(asociat cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub

supraveghere medicală atentă şi cu doze mici. La pacienţii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă

coronariană (boală ischemică cardiacă), după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este

necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocante.

Pacienţi cu diabet zaharat

La pacienții cu diabet zaharat dependent de insulină (tendință spontană de creștere a nivelului de

potasiu), tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, cu o doză inițială redusă.

Valoarea glicemiei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu

antidiabetice orale sau insulină, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA

(vezi pct. 4.5).

Diferenţe etnice

Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul pare mai puţin eficace în

scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu cei de altă rasă, posibil din cauza

prevalenţei mai crescute la pacienţii hipertensivi de rasă neagră a nivelelor scăzute de renină.

Intervenţii chirurgicale/Anestezie

Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei în special, dacă anestezicul

administrat are potenţial hipotensiv. Ca urmare, se recomandă, dacă este posibil, întreruperea

administrării de inhibitori ai ECA cu durată lungă de acţiune cum este perindoprilul, cu o zi înaintea

intervenţiei chirurgicale.

Stenoza de valvă aortică sau de valvă mitrală /cardiomiopatie hipertrofică

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii care prezintă obstrucţie la nivelul tractului de

ejecţie al ventriculului stâng.

Insuficienţă hepatică

Utilizarea de inhibitori ai ECA a fost asociată rar cu apariţia unui sindrom care are ca primă

manifestare icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi deces (uneori).

Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă

icter sau creştere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu

inhibitor al ECA şi trebuie să li se administreze un tratament adecvat de întreţinere (vezi pct. 4.8).

Hiperkaliemie

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este

de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea

hiperkaliemiei, includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradarea funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani),

cu diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută,

acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de

exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi

de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte medicamente asociate cu creşteri ale

potasiului seric (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol) și în

special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, acid acetilsalicilic ≥3

g / zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi, agenți imunosupresori, cum sunt ciclosporină sau

tacrolimus. Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau

substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate

duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori

letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este

considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi

pct. 4.5).

Legate de indapamidă

Echilibrul hidro-electrolitic

Valoarea natremiei

Valoarea natremiei va fi determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale

regulate. Iniţial, scăderea valorilor natremiei poate fi asimptomatică, de aceea, este esenţială

monitorizarea regulată. Determinarea valorilor natremiei trebuie efectuată mai frecvent la vârstnici şi

la pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave.

Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune ortostatică.

Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie:

incidența și gradul acestui efect sunt ușoare.

Valoarea potasemiei

Scăderea potasiului până la hipokaliemie reprezintă o reacţie adversă principală a tiazidelor şi a

medicamentelor tiazidice înrudite. Hipokaliemia poate determina tulburări musculare. Au fost

raportate cazuri de rabdomioliză, în principal în contextul hipokaliemiei severe. La grupele de

populaţie cu risc mare, trebuie prevenită apariţia hipokaliemiei (<3,4 mmol/l), de exemplu, la vârstnici

şi/sau persoane cu malnutriţie, ciroticii cu edeme şi ascită, pacienţi coronarieni şi pacienţi cu

insuficienţă cardiacă – indiferent dacă li se administrează sau nu medicaţie concomitentă.

La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul aritmiilor.

Pacienţii cu interval QT prelungit prezintă, de asemenea, risc de aritmie, indiferent de etiologie

(congenitală sau iatrogenă). Hipokaliemia precum şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi pentru

apariţia unor aritmii severe, potenţial letale, mai ales torsada vârfurilor.

În toate cazurile este necesară determinarea mai frecventă a nivelelor potasiului. Prima determinare a

nivelului potasiului trebuie efectuată în prima săptămână de la iniţierea tratamentului. La apariţia

hipokaliemiei, aceasta va fi corectată terapeutic. Hipokaliemia identificată în asociere cu

hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică

de magneziu este corectată.

Magnezemie

S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția

urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Calcemie

Tiazidele şi diureticele înrudite pot scădea excreţia urinară a calciului, cu creşterea uşoară şi tranzitorie

a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism

nediagnosticat. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie evaluată funcţia

paratiroidiană.

Glicemie

Monitorizarea glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat este importantă, în special în prezenţa

hipokaliemiei.

Acid uric

La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte.

Funcţia renală şi diureticele

Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai dacă funcţia renală este normală sau uşor

afectată (creatininemia mai mică decât aproximativ 25 mg/l, adică <220 µmol/l, la adult).

La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, utilizând

formula Cockroft, după cum urmează:

Cl = (140 – vârsta) × greutate corporală/0,814 × creatininemie

cr

în care

vârsta este exprimată în ani,

greutatea corporală este exprimată în kilograme,

creatininemia este exprimată în µmol/l.

Această formulă este valabilă pentru bărbaţii vârstnici. La paciente, valoarea calculată folosind

formula de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85.

Hipovolemia, secundară pierderii de lichide şi sodiu induse de diuretic la iniţierea tratamentului, duce

la scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu

funcţie renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o

insuficienţă renală preexistentă.

Sportivi

Sportivii trebuie să rețină că acest produs conține o substanță activă care poate determina o reacție

pozitivă la testele antidoping.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune

coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele

includ scădere a vederii sau durere oculară, cu debut acut, și pot apărea în decurs de câteva ore până la

câteva săptămâni de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate

duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a

administrării medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în

considerare tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu

unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină.

Excipienți

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic “nu

conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Comune pentru perindopril şi indapamidă

Administrare concomitentă nerecomandată:

• Litiu: în timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri

ireversibile ale litemiei şi toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de

perindopril şi indapamidă concomitent cu litiul, dar, dacă administrarea concomitentă de

inhibitor al ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea litemiei (vezi pct. 4.4).

Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale:

• Baclofen: efect antihipertensiv crescut. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi, la nevoie,

trebuie ajustată doza de medicament antihipertensiv.

• Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3g/zi): la utilizarea

concomitentă de inhibitori ECA şi antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acid acetilsalicilic,

inhibitori COX-2 şi AINS non-selective), poate apărea reducerea efectului antihipertensiv.

Utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate duce la creşterea riscului agravării

funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi creşterea nivelelor potasiului

seric, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată anterior. Asocierea trebuie administrată cu

precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare

monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi, ulterior, periodic.

Administrare concomitentă care necesită atenţie:

• Antidepresive (triciclice) de tip imipraminic, neuroleptice: creşterea efectului antihipertensiv şi

creşterea riscului hipotensiunii ortostatice (efect aditiv).

Legate de perindopril

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-

angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor

receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor

adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv

insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Medicamente care induc hiperkaliemie

Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de

potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei

II, AINS, heparine, agenți imunosupresori cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim.

Asocierea acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie.

Administrare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3):

• Aliskiren: la pacienții cu diabet zaharat, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și

creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare.

• Tratamente extracorporale: tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu

suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux

înalt (de exemplu membranele de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută

cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3 ).

Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de

membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

• Sacubitril/valsartan: administrarea concomitentă a perindoprilului cu sacubitril/valsartan este

contraindicată, deoarece inhibarea concomitentă a neprilysinului și a ECA poate crește riscul de

angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat decât la 36 de ore după

administrarea ultimei doze de terapie cu perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie începută

decât la 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4)

Administrare concomitentă nerecomandată:

• Aliskiren: la pacienții fără diabet zaharat sau cu insuficiență renală, crește riscul de

hiperkaliemie, agravare a disfuncției renale și creștere a morbidității și mortalității

cardiovasculare (vezi pct. 4.4).

• Tratament concomitent cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorului angiotensinei: în

literatura de specialitate s-a raportat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă

sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor țintă, terapia concomitentă cu un inhibitor

ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei este asociată cu o frecvență mai mare a

hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei și agravare a funcției renale (inclusiv

insuficiență renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur medicament care acționează

pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui

inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri definite

individual, cu monitorizare atentă a funcției renale, a nivelului de potasiu și a tensiunii arteriale

(vezi pct. 4.4).

• Estramustină: risc crescut de reacții adverse, de exemplu angioedem.
• Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): pacienții care iau concomitent cotrimoxazol

(trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4)

• Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, triamteren, amilorid), săruri de potasiu:

hiperkaliemie (potențial letală), în special în asociere cu insuficiență renală (efecte

hiperkaliemice aditive). Nu se recomandă combinarea perindoprilului cu medicamentele

menționate mai sus. (vezi pct. 4.4). Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie

utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric. Pentru utilizarea

spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi secțiunea „Asocieri care necesită precauții

speciale”. .

Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale:

• Medicamente antidiabetice (insulină, medicamente hipoglicemiante orale): studiile

epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a

medicamentelor antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o

creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare să apară

mai probabil în primele săptămâni de tratament concomitent și la pacienții cu insuficiență

renală.

• Diuretice care nu economisesc potasiul: pacienții care utilizează diuretice, și în special cei care

prezintă depleție a volumului circulant și/sau de sare, pot avea o scădere excesivă a tensiunii

arteriale după inițierea tratamentului cu un inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive

poate fi redusă prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creșterea volumului circulant sau

a aportului de sare înainte de inițierea tratamentului cu perindopril, în doze mici și progresive.

În cazul hipertensiunii arteriale, atunci când terapia diuretică anterioară s-ar fi putut să producă

depleție de sodiu/volum circulant, fie trebuie întrerupt diureticul înainte de inițierea

tratamentului cu inhibitor ECA (caz în care, ulterior, poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu

economisește potasiul), fie inițierea tratamentului cu inhibitor ECA trebuie făcută cu doză mică

și crescută progresiv.

În cazul insuficienței cardiace congestive tratată cu diuretice, inhibitorul ACE trebuie inițiat la

o doză foarte mică, posibil după reducerea dozei diureticului care nu economiseste potasiul,

asociat tratamentului. În toate cazurile, trebuie monitorizată funcția renală (creatininemia) în

primele câteva săptămâni de tratament cu inhibitori ECA.

• Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă): cu eplerenonă sau

spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg și 50 mg pe zi și cu doze mici de inhibitori ECA:

În tratamentul insuficienței cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fracție de ejecție <40% și tratată

anterior cu inhibitori ECA și diuretice de ansă, apare risc de hiperkaliemie, potențial letală, în

special în cazul nerespectării recomandărilor privind această combinație. Înainte de a iniția

tratamentul cu această combinație, este necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și a

insuficienței renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și a creatininemiei la

începutul tratamentului, o dată pe săptămână în prima lună de tratament și, ulterior, la intervale

lunare.

• Racecadotril: este cunoscut faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) determină

angioedem. Acest risc poate fi mai mare la utilizarea concomitentă de racecadotril (un

medicament utilizat pentru tratamentul diareei acute).

• Inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacienții la care se

administrează concomitent un inhibitor al mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem

(vezi pct. 4.4).

Administrare concomitentă care necesită precauţii:

• Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: utilizarea concomitentă a acestor medicamente

poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului. Administrarea concomitentă cu

nitroglicerina și alte nitrați sau alte vasodilatatoare, poate reduce în continuare tensiunea

arterială

• Alopurinol, medicamente citotoxice sau imunodepresive, corticosteroizi de uz sistemic sau

procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de

leucopenie (vezi pct. 4.4).

• Anestezice: inhibitorii ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor anestezice (vezi pct.

4.4).

• Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină): risc crescut de angioedem, din

cauza scăderii activității dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) determinate de gliptină, la pacienții

tratați concomitent cu un inhibitor ECA.

• Simpatomimetice: simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
• Aur: la pacienţii în tratament cu preparate injectabile de aur (aurotiomalat de sodiu) în asociere

cu un inhibitor ECA, incluzând perindopril, au fost rareori raportate reacţii nitritoide

(simptomele includ eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune).

Legate de indapamidă

Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale:

• Medicamente care induc torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida

trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care pot induce torsada

vârfurilor, cum sunt (fără să fie limitate la acestea): antiaritmicele de clasă Ia (de exemplu

chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); antiaritmice de clasă III (de exemplu amiodaronă,

dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sotalol); antipsihotice fenotiazinice (de exemplu clorpromazină,

ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (de exemplu amisulpridă,

sultopridă, sulpiridă, tiapridă), butirofenone (de exemplu droperidol, haloperidol), alte neuroleptice

(de exemplu, pimozidă); alte substanţe (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină

intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină

intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină). Se recomandă prevenirea şi corecţia valorilor mici

ale potasemiei, la nevoie monitorizarea intervalului QT.

• Hipokaliemia iatrogenă (amfotericină B intravenos, glucocorticoizi şi mineralocorticoizi

sistemici, tetracosactid, laxative stimulante): creşterea riscului de hipokaliemie (efect aditiv).

Potasemia trebuie monitorizată şi corectată când este necesar. La pacienţii în tratament cu

glicozide digitalice, se recomandă precauţie specială. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.

• Preparatele digitalice: hipokaliemia și / sau hipomagneziemia predispun la efecte toxice ale

digitalicei. Se recomandă monitorizarea potasemiei, magnezemiei și efectuarea ECG și, dacă

este necesar, ajustarea tratamentului.

• Alopurinol: tratamentul concomitent cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de

hipersensibilitate la alopurinol.

Administrare concomitentă care necesită precauţii:

• Diuretice care economisesc potasiul (amiloridă, spironolactonă, triamteren): deși combinațiile

raționale sunt utile la unii pacienți, poate apărea hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la

pacienții cu insuficiență renală sau diabet). Potasiul plasmatic și ECG trebuie monitorizate și,

dacă este necesar, tratamentul trebuie revizuit.

• Metformină: insuficienţa renală funcţională produsă de diuretice (în special de diureticele de

ansă) determină un risc crescut de apariţie a acidozei lactice indusă de metformină. Nu se va

utiliza metformină, când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12

mg/l (110 µmol/l) la femei

• Substanţe de contrast iodate: în prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut

de insuficienţă renală acută, în special la utilizarea unor doze mari de substanţe de contrast

iodate. Înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat.

• Săruri de calciu: risc de hipercalcemie, datorat scăderii eliminării urinare de calciu.
• Ciclosporină, tacrolimus: risc de creștere a creatininemiei, fără modificarea concentraţiei

plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei de sodiu şi apă.

• Corticosteroizi, tetracosactid (în administrare sistemică): reducere a efectului antihipertensiv

(retenţie hidrosalină din cauza corticosteroizilor).

4.6 Sarcina, alăptarea și fertilitatea

Din cauza efectelor individuale ale componentelor din medicament asupra sarcinii şi alăptării, Co-

Prenessaneo nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Co-Prenessaneo este

contraindicată în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină.

Co-Prenessaneo nu este recomandat în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru

mamă, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Co-

Prenessaneo.

Sarcina

Legate de perindopril

Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în

al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la

inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost

concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea

tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate

la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul

sarcinii. în momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă

este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte

fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi

induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea

ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării

hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).

Efecte legate de indapamidă

Nu există date sau acestea sunt limitate (sub 300 de sarcini încheiate) în legătură cu utilizarea indapamidei

la gravide. Expunerea prelungită la tiazide în timpul trimestrului trei de sarcină poate reduce volumul

plasmatic al mamei, precum şi debitul uteroplacentar, care pot determina ischemie feto-placentară şi

reducere a creşterii fetale.

Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte ale toxicității asupra funcției de

reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este preferabilă evitarea utilizării indapamidei în perioada sarcinii.

Alăptarea

Co-Prenessaneo nu este recomandat în timpul alăptării.

Efecte legate de perindopril:

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă

utilizarea perindoprilui şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu

profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.

Efecte legate de indapamidă:

Nu există date suficiente privind excreția indapamidei/metaboliților în laptele uman. Este posibil să

apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamidă și hipokaliemie. Nu poate fi exclus

riscul pentru nou-născuți/sugari.

Indapamida este înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în cazul utilizării în timpul

alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea lactaţiei.

Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării.

Fertilitatea

Comune pentru perindopril și indapamidă:

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au arătat niciun efect asupra fertilității la

șobolanii femele și masculi (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează efecte asupra fertilității umane.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Efecte legate de perindopril, indapamidă şi Co-Prenessaneo

Niciuna dintre aceste substanţe active nu afectează starea de alertă – nici în administrare individuală,

nici în combinaţie. Totuşi, la unii pacienţi pot apărea reacţii individuale legate de reducerea tensiunii

arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în caz de tratament în asociere cu alte medicamente

antihipertensive.

Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Perindoprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi reduce pierderea potasiului produsă de

indapamidă.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt:

• la perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus,

hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață,

vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, crampe musculare și astenie.

• la indapamidă: hipokaliemie, reacții de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la

subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții maculopapulare.

Reacţiile adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu combinaţia perindopril/indapamidă se

clasifică în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă:

Foarte frecvente (1/10)

Frecvente (1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)

Rare (1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

MedDRA Frecvență

Aparate,

Reacţii adverse

sisteme şi Perindopril Indapamidă

organe

Infecţii şi

Rinită Foarte rare –

infestări

Mai puțin

Eozinofilie –

frecvente*

Agranulocitoză (vezi pct.

Foarte rare Foarte rare

4.4)

Tulburări Anemie aplastică – Foarte rare

hematologice şi Pancitopenie Foarte rare –

limfatice Leucopenie Foarte rare Foarte rare

Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare –

Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare

Trombocitopenie (vezi pct.

Foarte rare Foarte rare

4.4)

Hipersensibilitate (reacții,

Tulburări ale

mai ales dermatologice, la

sistemului – Frecvente

persoane cu predispoziție la

imunitar

reacții alergice și astmatice)

Sindrom de secreție

Tulburări

inadecvată de hormon Rare –

endocrine

antidiuretic (SIADH)

Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și Mai puțin

–

4.5) frecvente*

Hiperkaliemie, reversibilă la

Mai puțin

întreruperea tratamentului –

frecvente*

(vezi pct. 4.4)

Tulburări

Mai puțin

metabolice şi de Hiponatremie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente

frecvente*

nutriţie

Hipercalcemie – Foarte rare

Hipokaliemie (vezi pct. 4.4) – Frecvente

Hipocloremie – Rare

Hipomagnezemie – Rare

Mai puțin

Tulburări ale dispoziției –

Tulburări frecvente

psihice

Mai puțin

Tulburări ale somnului –

frecvente

Mai puțin

Depresie –

frecvente

Confuzie Foarte rare –

Amețeli Frecvente –

Cefalee Frecvente Rare

Tremor – –

Hipoestezie – –

Parestezii Frecvente Rare

Disgeuzie Frecvente –

Mai puțin

Somnolență –

frecvente*

Tulburări ale

Mai puțin Cu frecvență

sistemului Sincopă

frecvente* necunoscută

nervos

Accident vascular cerebral,

posibil secundar unei

hiptensiuni arteriale excesive Foarte rare –

la pacienții cu risc înalt (vezi

pct. 4.4)

Posibilitate de debut al unei

encefalopatii hepatice în Cu frecvență

–

cazul insuficienței hepatice necunoscută

(vezi pct.s 4.3 and 4.4)

Cu frecvență

Afectarea vederii Frecvente

necunoscută

Cu frecvență

Miopie (vezi pct. 4.4) –

Tulburări necunoscută

oculare Cu frecvență

Vedere încețoșată –

necunoscută

Cu frecvență

Efuziune coroidiană –

necunoscută

Tulburări Vertij Frecvente Rare

acustice şi

Tinitus Frecvente –

vestibulare

Mai puțin

Palpitații –

frecvente*

Mai puțin

Tahicardie –

frecvente*

Angină pectorală (vezi pct.

Foarte rare –

4.4)

Aritmii (inclusiv bradicardie,

Tulburări

tahicardie ventriculară, Foarte rare Foarte rare

cardiace

fibrilație atrială)

Infarct miocardic posibil

secundar unei hiptensiuni

Foarte rare –

arteriale excesive la pacienții

cu risc înalt (vezi pct. 4.4)

Torsada vârfurilor (potențial Cu frecvență

–

letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Tulburări Hipotensiune arterială (și

Frecvente Foarte rare

vasculare efecte legate de

hipotensiunea arterială) (vezi

pct. 4.4)

Mai puțin

Vasculită –

frecvente*

Eritem facial tranzitoriu Rare –

Cu frecvență

Sindrom Raynaud –

necunoscută

Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente –

Tulburări

Dispnee Frecvente –

respiratorii,

Mai puțin

toracice şi Bronhospasm –

frecvente

mediastinale

Pneumonie cu eozinofile Foarte rare –

Durere abdominală Frecvente –

Constipație Frecvente Rare

Diaree Frecvente –

Dispepsie Frecvente –

Tulburări

gastro- Greață Frecvente Rare

intestinale Vărsături Frecvente Mai puțin frecvente

Mai puțin

Xerostomie Rare

frecvente

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Cu frecvență

Tulburări Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare

necunoscută

hepatobiliare

Disfuncție hepatică – Foarte rare

Prurit Frecvente –

Erupție cutanată tranzitorie Frecvente –

Erupție cutanată tranzitorie

• Frecvente

maculo-papulară

Mai puțin

Urticarie (vezi pct. 4.4) Foarte rare

frecvente

Mai puțin

Angioedem (vezi pct. 4.4) Foarte rare

frecvente

Afecţiuni

Purpură – Mai puțin frecvente

cutanate şi ale

ţesutului Mai puțin

Hiperhidroză –

subcutanat frecvente

Mai puțin Cu frecvență

Reacție de fotosensibilitate

frecvente* necunoscută

Mai puțin

Pemfigoid –

frecvente*

Agravare a psoriazisului Rare* –

Eritem polimorf Foarte rare –

Necroliză epidermică toxică – Foarte rare

Sindrom Stevens Johnson – Foarte rare

Spasme musculare Frecvente –

Tulburări

Posibilă agravare a unui

musculo- Cu frecvență

lupus eritematos diseminat –

scheletice şi ale necunoscută

acut

ţesutului

Mai puțin

conjunctiv Artralgie –

frecvente*

Mai puțin

Mialgie –

frecvente*

Cu frecvență

Slăbiciune musculară –

necunoscută

Cu frecvență

Rabdomioliză –

necunoscută

Mai puțin

Tulburări renale Insuficiență renală –

frecvente

şi ale căilor

Anurie/oligurie Rare –

urinare

Insuficiență renală acută Foarte rare Foarte rare

Tulburări ale

Mai puțin

aparatului Disfuncție erectilă –

frecvente

genital şi sânului

Astenie Frecvente –

Mai puțin

Durere toracică –

frecvente*

Tulburări Mai puțin

Indispoziție –

generale şi la frecvente*

nivelul locului Mai puțin

Edem periferic –

de administrare frecvente*

Mai puțin

Hipertermie –

frecvente*

Fatigabilitate – Rare

Mai puțin

Creșter ea uremiei –

frecvente*

Mai puțin

Creștere a creatininemiei –

frecvente*

Creștere a bilirubinemiei Rare –

Creștere a concentrațiilor Cu frecvență

Rare

enzimelor hapatice necunoscută

Scădere a hemoglobinemiei

Investigaţii

și a hematocritului (vezi pct. Foarte rare –

diagnostice

4.4)

Cu frecvență

Creștere a glicemiei –

necunoscută

Cu frecvență

Creștere a uricemiei –

necunoscută

Prelungire a intervalului QT Cu frecvență

–

pe EKG (vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Leziuni,

intoxicaţii şi

complicaţii Mai puțin

Cădere –

legate de frecvente*

procedurile

utilizate

*Frecventa calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse detectate din raport spontan

Descrierea reacțiilor adverse selectate

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației

plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:

• Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10%

dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4%

dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament,

scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.

• Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25%

dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10%

dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament,

scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro

Website : www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Manifestarea cea mai obişnuită a supradozajului este hipotensiunea arterială. În plus, pot apărea

greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre

anurie (din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări ale echilibrului electrolitic şi ale volumului

circulant (hiponatremie şi hipokaliemie).

Tratament

Primele măsuri care trebuie luate constau în eliminarea rapidă a produsului/produselor ingerate prin

lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, împreună cu refacerea echilibrului hidro-

electrolitic.

Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal, cu capul mai jos

decât restul corpului şi trebuie să se administreze o perfuzie cu soluţie salină izotonă sau alte metode

de refacere a volumului circulant.

Perindoprilatul poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2).

5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenți care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, inhibitori

ECA și diuretice, cod ATC: C09BA04.

Co-Prenessaneo este o combinaţie de sare de perindopril arginină, inhibitor al enzimei de conversie a

angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamoil. Proprietăţile sale farmacologice derivă din

cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate din acţiunea sinergică a ambelor

substanţe active din combinaţie.

Mecanism de acţiune

Legat de Co-Prenessaneo

Co-Prenessaneo produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente.

Legat de perindopril

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care

converteşte angiotensina I în angiotensină II cu proprietăţi vasoconstrictoare; în plus, enzima

stimulează secreția de aldosteron de la nivelul cortexului suprarenal și stimulează degradarea

bradikininei, o substanță vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.

substanță vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.

Aceasta are ca rezultat:

• o reducere a secreției de aldosteron,
• o creștere a activității reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feedback

negativ,

• o reducere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular la nivel

muscular și renal, făra retenţie concomitentă de sare şi apă sau tahicardie reflexă, în cazul

tratamentului îndelungat.

Acțiunea antihipertensivă a perindoprilului apare și la pacienții cu concentrații scăzute sau normale de

renina.

Perindoprilul acționează prin metabolitul său activ, perindoprilatul. Ceilalți metaboliți sunt inactivi.

Perindoprilul reduce activitatea inimii:

• printr-un efect vasodilatator asupra venelor, cauzat probabil de modificări ale metabolismului

prostaglandinelor: reducerea presarcinii,

• prin reducerea rezistenţei periferice totale: reducerea postsarcinii.

Studiile efectuate cu pacienți cu insuficiență cardiacă au arătat:

• o reducere a presiunii de umplere a ventriculului stâng și drept,
• o reducere a rezistenței vasculare periferice totale,
• o creștere a debitului cardiac și o îmbunătățire a indexului cardiac,
• o creștere a fluxului sanguin regional din mușchi. Rezultatele testelor de efort au arătat, de

asemenea, ameliorări.

Legat de indapamidă

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudit farmacologic cu diureticele

tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu din segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia

urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de potasiu şi magneziu, în acest mod

crescând debitul de urină şi având acţiune antihipertensivă.

Efecte farmacodinamice

Legate de Co-Prenessaneo

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, medicamentul exercită un efect antihipertensiv

dependent de doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism.

Efectul antihipertensiv durează 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de

o lună şi fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice,

administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a produs efect antihipertensiv cu caracter

sinergic, comparativ cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ a evaluat ecocardiografic

efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra hipertrofiei ventriculare stângi (HVS), comparativ

cu enalapril administrat în monoterapie.

În PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS [exprimată prin indicele masei ventriculare stângi (IMVS)

> 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei] au fost distribuiţi randomizat fie în grupul de tratament

cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg, o dată pe zi,

timp de un an. Doza a fost ajustată conform valorilor tensiunii arteriale, până la perindopril 8 mg şi

indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Numai 34% dintre subiecţi au rămas în tratament

cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% cu enalapril 10 mg).

La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult la grupul tratat cu

perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m²), la toţi

pacienţii randomizaţi. Diferenţa medie dintre grupuri în modificarea IMVS a fost de -8,3 [ÎI 95% (-

11,5-5,0), p < 0,0001]. Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze mai mari de

perindopril/indapamidă decât cele aprobate pentru Co-Prenessaneo 10 mg/2,5 mg comprimate.

Referitor la tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile din populaţia distribuită

randomizat a fost de -5,8 mmHg (ÎI 95% (-7,9,-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi -

2,3 mmHg [ÎI 95% (-3,6,-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului

tratat cu perindopril/indapamidă.

Legate de perindopril

Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterială (uşoară, moderată şi severă).

Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în poziţie şezând, cât şi în

ortostatism.

Activitatea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în interval de 4 – 6 ore

după administrare şi este menţinută timp de 24 ore.

Gradul de inhibare a ECA este de aproximativ 80% din valoarea maximă, chiar şi după 24 ore.

La pacienţii care răspund la tratament, controlul tensiunii arteriale este atins în decurs de o lună de

tratament şi persistă fără apariţia tahifilaxiei.

Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează

modificările histomorfometrice din arteriolele de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă.

Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic.

Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în

monoterapie a diureticului.

Blocarea dublă a sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat

cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,

efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor

al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ.

VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau

cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,

afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile

lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi

concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii

finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul

adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de

angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune

cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a

evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai

frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care

s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes

(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în

cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat

placebo.

Legate de indapamidă

Indapamida, administrată în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Efectul

apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea

rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv

atinge un platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace,

dozele nu trebuie crescute.

În plus, s-a demonstrat că, pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:

• nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol;
• nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la pacienţii cu diabet zaharat

hipertensivi.

Copii şi adolescenţi

Nu există date disponibile cu privire la utilizarea Co-Prenessaneo la copii.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Legate de Co-Prenessaneo

Administrarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile farmacocinetice ale

acestora, în comparaţie cu administrarea acestora separată, în monoterapie.

Legate de perindopril

Absorbție și biodisponibilitate

După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă

este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este

de 1 oră.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, sarea

de perindopril arginină trebuie administrată pe cale orală într-o singură doză zilnică, dimineața înainte

de masă.

Distribuție

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele

plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de

concentraţia plasmatică.

Metabolizare

Perindoprilul este un pro-medicament. Douăzeci şi şapte la sută din doza administrată se regăseşte în

plasmă sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai

are alţi 5 metaboliţi, toți inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în

decurs de 3 – 4 ore.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al

fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile.

Liniaritate/non-liniaritate

S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Grupe speciale de populație

Vârstnici

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau

insuficienţă renală.

Insuficienţă renală

În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de gradul insuficienţei renale

(clearance-ul creatininei).

În cazul procedurii de dializă

Clearance-ul perindoprilatului în timpul unei şedinţe de dializă este de 70 ml/min.

Ciroză hepatică

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei

nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de aceea nu

este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Legate de indapamidă

Absorbție

Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv.Concentraţia plasmatică maximă este

atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a medicamentului.

Distribuție

Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.

Metabolizare și eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore).

Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70

% din doză) şi materii fecale (22 %), sub forma unor metaboliţi inactivi.

Grupe speciale de populație

Insuficiență renală

La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica nu este modificată.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Combinaţia de perindopril şi indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a

componentelor individuale. Manifestările renale nu par a fi potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia

produce toxicitate gastro-intestinală la câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de

şobolan (comparativ cu perindoprilul administrat în monoterapie).

Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de

siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate.

Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui

potenţial genotoxic sau carcinogen. Studiile de toxicologie asupra reproducerii nu au arătat

embriotoxicitate sau teratogenitate, iar fertilitatea nu a fost afectată.

6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de calciu hexahidrat

Celuloză microcristalină (E 460)

Celuloză microcristalină silicificată

Celuloză microcristalină (E 460)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Amidon pregelatinizat de porumb

Hidrogenocarbonat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu (E 470b)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale de păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 30, 60, 90 and 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu cerințele locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d, Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14402/2022/01-02-03-04-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Aprilie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2023