Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg comprimate

Prospect Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg comprimate

Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Clasa ATC: INHIBITORI ECA, COMBINAŢII, perindopril şi diuretice, codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8547/2016/01-09 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg, echivalent cu perindopril 6,68 mg, şi

indapamidă 2,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză

comprimate

8 mg/2,5 mg

lactoză 118,602 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, prevăzute cu o linie

mediană pe una dintre feţe. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului, pentru a

fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg comprimate este indicat ca terapie de substituţie la pacienţii a căror

hipertensiune arterială esenţială este deja controlată în doze echivalente, de asocierea perindopril şi

indapamidă, administrate individual.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza uzuală este un comprimat Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg o dată pe zi, preferabil dimineaţa, înainte de

micul dejun.

Persoane vârstnice (vezi pct. 4.4)

La vârstnici, valoarea concentraţiei plasmatice de creatinină trebuie evaluată în funcţie de vârstă,

greutate corporală şi sex. La vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii

arteriale şi dacă funcţia renală este normală.

Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)

La pacienţii cu insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min),

tratamentul este contraindicat.

La pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea

dozei.

Monitorizarea stării clinice a pacientului trebuie să includă determinări frecvente ale potasemiei şi

creatininemiei.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4. şi 5.2)

În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.

Copii şi adolescenţi

Utilizarea Co-Prenessa 8 mg/2,5 la copii şi adolescenţi nu este recomandată, deoarece eficacitatea şi

tolerabilitatea perindoprilului/indapamidei la această grupă de vârstă, în monoterapie sau în asociere cu

alte medicamente, nu a fost stabilită.

Mod de administrare

Administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

Contraindicaţii legate de perindopril:

• Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor ECA;
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ECA (vezi

pct. 4.4);

• Angioedem ereditar sau idiopatic;
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 );
• Administrarea concomitentă a Co-Prenessa cu medicamente care conţin aliskiren este

contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2)

(vezi pct. 4.5 şi 5.1).

• Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Co-Prenessa nu trebuie inițiat mai

devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

• Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct.

4.5)

• Stenoza bilaterală a arterelor renale semnificativă clinic sau stenoza arterei renale pe rinichi unic

funcțional (vezi pct. 4.4).

Contraindicaţii legate de indapamidă:

• Hipersensibilitate la indapamidă sau la alte sulfonamide;
• Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min);
• Encefalopatie hepatică;
• Insuficienţă hepatică severă;
• Hipokaliemie

Contraindicaţii legate de Co-Prenessa:

− Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

− Insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min)

Din cauza experienţei clinice insuficiente, Co-Prenessa comprimate nu trebuie utilizat la:

• pacienţii care efectuează şedinţe de dializă
• pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Legate de perindopril şi indapamidă:

Litiu:

Tratamentul concomitent cu litiu şi asocierea perindopril şi indapamidă nu este, de obicei, recomandat

(vezi pct 4.5).

Legate de perindopril:

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de

diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată

blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai

sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,

valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu

nefropatie diabetică.

Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie

La pacienţi în tratament cu inhibitori ECA a fost raportată neutropenie/agranulocitoză,

trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală, fără alţi factori de risc, neutropenia

apare rareori. Perindoprilul trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţi cu boli vasculare de

colagen, pacienţi în tratament imunodepresiv, tratament cu allopurinol sau procainamidă, sau cei care

prezintă o asociere a acestor factori de risc, în special pe fondul unei insuficienţe renale preexistente.

Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratament

intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea

periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie sfătuiţi să anunţe apariţia oricărui semn de

infecţie (de exemplu, durere faringiană, creşterea temperaturii corpului) (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză

arterială renală bilaterală sau stenoză a arterei renale pe rinichi funcțional unic sunt tratați cu inhibitori

ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Pierderea funcției renale

poate apărea la cele mai mici modificări ale creatininei serice, îndeosebi la pacienții cu stenoză

unilaterală a arterei renale.

Hipersensibilitate/angioedem

Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate: angioedem al feţei,

extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.8). Acesta poate apărea oricând în

timpul tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat, iar

pacientul trebuie ţinut sub observaţie medicală, până la dispariţia completă a simptomelor, înainte de

externarea pacientului.

În acele cazuri în care edemul s-a localizat la nivelul feţei şi buzelor nu a fost necesar tratament, însă

antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Atunci când implică limba, glota sau laringele,

cu evoluţie spre obstrucţia căilor respiratorii, terapia adecvată, ce poate include soluţie de epinefrină,

0,3-0,5 ml (1:1000) administrată subcutanat şi/sau măsuri de eliberare a căilor respiratorii, ar trebui

rapid efectuată.

Angioedemul determinat de inhibitorii ECA este mai frecvent la pacienţii de rasă neagră, comparativ

cu pacienţii de altă rasă.

Pacienţii cu antecedente de angioedem nedeterminat de utilizarea de inhibitor ECA pot prezenta risc

crescut de angioedem în cazul tratamentului cu inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA. Aceşti pacienţi au

prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu au prezentat anterior

angioedem la nivel facial, iar concentraţiile C-1 esterazei s-au situat în limite normale. Angioedemul a

fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie computerizată abdominală, investigaţii cu

ultrasunete sau prin intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea inhibitorului

ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor în tratament cu

inhibitori ECA şi care prezintă durere abdominală.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului

crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore

după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de

ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori EPN (de exemplu, racecadotril), inhibitori

mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptină,

saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de angioedem (de exemplu,

edemul căilor respiratorii, limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Se recomandă

precauție la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus,

temsirolimus) și gliptinelor (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) la un

pacient la care se administrează deja un inhibitor ECA.

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:

La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA şi în procedură de desensibilizare cu venin de himenoptere

(albine, viespi) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide care au pus viaţa în

pericol. Prin urmare, inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici în tratament de

desensibilizare şi sunt contraindicaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Aceste reacţii

anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea tratamentului cu inhibitor ECA cu cel puţin 24 ore

înaintea iniţierii procedurilor de desensibilizare.

Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei:

Rareori, la pacienţii în tratament cu inhibitori ECA, în timpul procedurii de LDL-afereză cu sulfat de

dextran, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide care să pună viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost

evitate prin întreruperea temporară a terapei cu inhibitor ECA, înainte de iniţierea procedurii de

afereză.

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul căreia sunt utilizate membrane cu flux înalt (de

exemplu, AN 69®) şi în tratament concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut cazuri de reacţii

anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de

dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă.

Aldosteronism primar

Pacienții cu hiperaldosteronism primar, în general, nu vor răspunde la medicamentele antihipertensive

care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui

medicament nu este recomandată.

Diuretice care economisesc potasiul, medicamente, suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care

conțin potasiu

De regulă, nu se recomandă administrarea concomitentă de perindopril cu diuretice care economisesc

potasiul, medicamente, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu (vezi pct. 4.5)

Sarcina

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul

sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele

care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de

siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,

tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi

pct. 4.3 şi 4.6).

Legate de indapamidă

Encefalopatie hepatică:

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, diureticele tiazidice sau diureticele înrudite cu direticele tiazidice

pot determina, mai ales în cazul unui dezechilibru electrolitic, encefalopatie hepatică, care poate

evolua la comă hepatică. În acest caz, administrarea diureticului trebuie oprită imediat.

Fotosensibilitate:

În timpul tratamentului cu tiazide sau diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de

fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se

recomandă întreruperea tratamentului. Dacă re-administrarea diureticului este considerată necesară, se

recomandă protejarea zonelor cutanate expuse razelor solare sau radiaţiilor UV artificiale.

Precauţii

Comune pentru perindopril şi indapamidă:

Insuficienţă renală:

În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), tratamentul este contraindicat.

În caz de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min), tratamentul este

contraindicat.

La anumiţi pacienţi hipertensivi, fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele sanguine

renale au arătat o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt, cu posibilitatea reluării

tratamentului fie cu o doză mai scăzută, fie prin administrarea unei singure componente active a

medicamentului.

La aceşti pacienţi, se vor determina creatininemia şi potasemia după 2 săptămâni de tratament, ulterior

pacienţii trebuind monitorizaţi regulat, la intervale de 2 luni.

Insuficienţa renală a fost raportată, mai ales în caz de insuficienţă cardiacă severă sau de insuficienţă

renală produsă de patologia renală preexistentă inclusiv stenoza arterei renale.

De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau pe rinichi

funcţional unic.

Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic:

Există un risc de hipotensiune arterială apărută brusc la pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic

preexistent (în special, la pacienţii cu stenoza arterei renale). În consecinţă, trebuie căutate semne şi

simptome sugestive pentru depleţie electrolitică şi scăderea volumului circulant (apărute după un

episod de vărsături sau diaree) şi trebuie monitorizată electrolitemia la aceşti pacienţi.

La apariţia unei hipotensiuni arteriale severe, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină izotonă.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. După normalizarea tensiunii

arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mică sau prin

administrarea unei singure componente active a medicamentului.

Kaliemia:

Asocierea de perindopril şi indapamidă nu previne hipokaliemia iniţială indusă de indapamidă, în

special la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală. Similar altor combinaţii antihipertensive

care conţin diuretic, trebuie monitorizată regulat potasemia.

Co-Prenessa conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total

de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu sub 1 mmol de (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat „fără

sodiu”.

Legate de perindopril

Tuse:

În timpul tratamentului cu inhibitori ECA a fost raportată apariţia unei tuse uscate, persistente şi care

se remite la întreruperea tratamentului. Când apare acest simptom, printre altele, trebuie luată în

considerare şi o etiologie iatrogenă. Dacă tratamentul cu inhibitor ECA este indispensabil, trebuie

luată în considerare continuarea tratamentului.

Copii şi adolescenţi:

Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării perindoprilului, în monoterapie sau în

combinaţie, la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani.

Riscul hipotensiunii arteriale bruşte şi/sau a insuficienţei renale acute (în cazuri de insuficienţă

cardiacă, dezechilibru hidro-electrolitic etc.):

La pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic (determinate, de exemplu, prin restricţii dietetice de sare,

terapie diuretică prelungită), în stenoza arterei renale, la pacienţii cu tensiune arterială iniţială scăzută,

în insuficienţă cardiacă congestivă, precum şi la cei cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, s-a observat

prezenţa unei stimulări pronunţate a sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate induce, în special

după administrarea dozei iniţiale şi în primele 2 săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii

arteriale şi/sau creşterea valorilor creatininemiei, ca urmare a unei insuficienţe renale funcţionale.

Insuficienţa renală poate apărea brusc (cu toate că este mai puţin frecventă) sau se poate dezvolta în

cursul tratamentului. În aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici de

perindopril, urmată de creşterea gradată a dozelor.

Vârstnici:

Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru

evitarea debutului brusc al hipotensiunii arteriale, doza iniţială trebuie ajustată în funcţie de răspunsul

tensiunii arteriale la tratament, în special la pacienţii cu depleţie hidro-electrolitică.

Ateroscleroză:

Cu toate că riscul hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, se recomandă precauţie specială în

cazul pacienţilor cu boală ischemică cardiacă sau cu tulburări cerebrovasculare; în aceste cazuri,

iniţierea tratamentului se va face cu doză mică.

Hipertensiune renovasculară:

Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii ECA pot fi

utili la pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau la cei la care

tratamentul chirugical nu este posibil.

Tratamentul cu Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg nu este recomandat pacienţilor cu stenoză arterială renală

cunoscută sau suspectată, deoarece tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doză mai scăzută decât cea

prezentă în Co-Prenessa 8 mg /2,5 mg.

Insuficienţă cardiacă/insuficienţă cardiacă severă:

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent

(cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supraveghere

medicală atentă şi cu doze scăzute, de aceea Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg nu este recomandată pentru

iniţierea tratamentului. La pacienţii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă coronariană (boală ischemică

cardiacă) nu trebuie întrerupt tratamentul cu beta-blocante; inhibitorul ECA trebuie asociat beta-

blocantului.

Pacienţi cu diabet zaharat:

La pacienții cu diabet zaharat dependent de insulină (tendință spontană de creștere a nivelului de

potasiu), tratamentul cu Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg nu este adecvat, deoarece tratamentul trebuie inițiat

sub supraveghere medicală, cu o doză inițială redusă.

Nivelele glicemiei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu

antidiabetice orale sau insulină, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA

(vezi pct. 4.5).

Diferenţe etnice:

Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul pare mai puţin eficace în

scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu cei de altă rasă, posibil datorită

prevalenţei mai crescute la pacienţii hipertensivi de rasă neagră a nivelelor scăzute de renină.

Intervenţii chirurgicale/Anestezie:

Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei, în special dacă anestezicul

administrat are potenţial hipotensiv. Ca urmare, se recomandă, dacă este posibil, întreruperea

administrării de inhibitori ai ECA cu durată lungă de acţiune cum este perindoprilul, cu o zi înaintea

intervenţiei chirurgicale.

Stenoza de valvă aortică sau de valvă mitrală /cardiomiopatie hipertrofică:

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii care prezintă obstrucţie la nivelul tractului de

ejecţie al ventriculului stâng.

Insuficienţă hepatică

Utilizarea de inhibitori ECA a fost asociată rareori cu apariţia unui sindrom care are ca primă

manifestare icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces.

Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA care

dezvoltă icter sau creşterea marcată a valorilor enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu

inhibitor ECA şi trebuie să li se administreze un tratament adecvat de întreţinere (vezi pct. 4.8).

Hiperkaliemie:

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este

de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea

hiperkaliemiei, includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradarea funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani),

cu diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută,

acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de

exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi

de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte medicamente asociate cu creşteri ale

potasiului seric (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol) și în

special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, acid acetilsalicilic

≥3 g/zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi, agenți imunosupresori, cum sunt ciclosporină sau

tacrolimus. Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau

substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate

duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori

letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este

considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi

pct. 4.5).

Legate de indapamidă:

Echilibrul hidro-electrolitic

Valoarea natremiei

Valoarea natremiei va fi determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale

regulate. Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave. Iniţial, scăderea

valorilor sodiului poate fi asimptomatică, de aceea, este esenţială monitorizarea regulată. Determinarea

valorilor natremiei trebuie efectuată mai frecvent la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică (vezi

pct. 4.8 şi 4.9).

Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune ortostatică.

Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie:

incidența și gradul acestui efect sunt ușoare.

Valoarea potasemiei

Scăderea potasiului până la hipokaliemie reprezintă o reacţie adversă principală a tiazidelor şi a

medicamentelor tiazidice înrudite. Hipokaliemia poate determina tulburări musculare. Au fost

raportate cazuri de rabdomioliză, în principal în contextul hipokaliemiei severe. La grupele de

populaţie cu risc mare, trebuie prevenită apariţia hipokaliemiei (<3,4 mmol/l), de exemplu, la vârstnici

şi/sau persoane cu malnutriţie, ciroticii cu edeme şi ascită, pacienţi coronarieni şi pacienţi cu

insuficienţă cardiacă – indiferent dacă li se administrează sau nu medicaţie concomitentă.

La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul aritmiilor.

Pacienţii cu interval QT prelungit prezintă, de asemenea, risc de aritmie, indiferent de etiologie

(congenitală sau iatrogenă). Hipokaliemia şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi pentru apariţia

unor aritmii severe, potenţial letale, mai ales torsada vârfurilor.

În toate cazurile este necesară determinarea mai frecventă a nivelelor potasiului. Prima determinare a

nivelului potasiului trebuie efectuată în prima săptămână de la iniţierea tratamentului. La apariţia

hipokaliemiei, aceasta va fi corectată terapeutic. Hipokaliemia, identificată în asociere cu

hipomagneziemie, poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică

de magneziu este corectată.

Valoarea magnezemiei:

S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, care includ indapamida, cresc excreția

urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Valoarea calcemiei:

Tiazidele şi diureticele înrudite pot scădea excreţia urinară a calciului, cu creşterea uşoară şi tranzitorie

a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism

nediagnosticat. În aceste cazuri, înaintea evaluării funcţiei paratiroidiene, tratamentul trebuie întrerupt.

Glicemia:

Monitorizarea glicemiei la diabetici este importantă, în special în prezenţa hipokaliemiei.

Acid uric:

La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte.

Funcţia renală şi diureticele

Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai la funcţie renală normală sau uşor

afectată (creatininemia mai mică decât aproximativ 25 mg/l, adică <220 µmol/l, la adult).

La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutatea corporală şi sex,

utilizând formula Cockroft, după cum urmează:

Cl = (140 – vârsta) × greutate corporală/0,814 × creatininemie

cr

(vârsta exprimată în ani, greutatea corporală în kilograme, iar creatininemia exprimată în µmol/l).

Această formulă este validă pentru bărbaţii vârstnici. La paciente, valoarea calculată folosind formula

de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85.

Hipovolemia, secundară pierderii de fluide şi sodiu indusă de diuretic la iniţierea tratamentului, duce

la scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu

funcţie renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o

insuficienţă renală preexistentă.

Sportivi:

Atleţii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o componentă activă care poate da reacţii fals

pozitive la testele antidoping.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis:

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune

coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele

includ scădere a vederii sau durere oculară, cu debut acut și, în mod obișnuit, pot apărea în decurs de

câteva ore până la o săptămână de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis

netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât

mai rapidă a administrării medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi

luate prompt în considerare tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția

glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legate de perindopril şi indapamidă:

Asocieri nerecomandate:

Litiu: în timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ECA, s-au raportat creşteri

reversibile ale litemiei şi ale toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de

perindopril şi indapamidă, concomitent cu litiul dar, dacă administrarea concomitentă de

inhibitor ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea strictă a litemiei (vezi pct.

4.4).

Asocieri ce necesită precauţii speciale:

• Baclofen: efect antihipertensiv crescut. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi, la nevoie,

trebuie ajustată doza de medicament antihipertensiv.

• Antiinflamatoarele nesteroidiene (inclusiv doze mari de acid acetilsalicilic): la utilizarea

concomitentă de inhibitori ECA şi antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acid acetilsalicilic ≥

3g/zi, inhibitori COX-2 şi AINS non-selective), poate apărea reducerea efectului

antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate duce la creşterea

riscului agravării funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi creşterea

nivelelor potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată anterior. Asocierea

trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi

trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi,

ulterior, periodic.

Asocieri care necesită atenţie:

• Antidepresive (triciclice) de tip imipraminic, neuroleptice: creşterea efectului antihipertensiv şi

creşterea riscului hipotensiunii ortostatice (efect aditiv).

• Alte antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive concomitent cu asocierea

perindopril/indapamidă poate determina creşterea adiţională a efectului hipotensiv.

Legate de perindopril:

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-

angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor

receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor

adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv

insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Medicamente care induc hiperkaliemie

Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de

potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei

II, AINS, heparine, agenți imunosupresori cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim.

Asocierea acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie.

Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)

• Aliskiren: la pacienții cu diabet zaharat, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și

creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare.

• Tratamente extracorporeale: tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu

suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux

înalt (de exemplu membranele de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută

cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3 ).

Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de

membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

• Sacubitril/valsartan: administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este

contraindicată, deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Asocieri nerecomandate:

• Aliskiren: la pacienții fără diabet zaharat sau cu insuficiență renală, risc de hiperkaliemie,

agravare a disfuncției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare (vezi

pct. 4.4).

• Tratament concomitent cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorului angiotensinei: în

literatura de specialitate s-a raportat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă

sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor țintă, terapia concomitentă cu un inhibitor

ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei este asociată cu o frecvență mai mare a

hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei și agravare a funcției renale (inclusiv

insuficiență renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur medicament care acționează

pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui

inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri definite

individual, cu monitorizare atentă a funcției renale, a nivelului de potasiu și a tensiunii arteriale

(vezi pct. 4.4).

• Estramustină: risc crescut de reacții adverse, de exemplu angioedem.
• Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamterenă, singure sau în combinație),

suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu: inhibitorii ECA atenuează

pierderea de potasiu indusă de diuretice. Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite

normale, la anumiți pacienți tratați cu perindopril poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care

economisesc potasiul de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă, suplimente de

potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale

potasiului seric (potențial letale). De aceea, trebuie avut grijă când perindoprilul este administrat

concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul

(trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic

care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea

perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea

concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului

seric. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi secțiunea „Asocieri care

necesită precauții speciale”.

• Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): pacienții care iau concomitent cotrimoxazol

(trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesită precauţii speciale:

• Medicamente antidiabetice (insulină, medicamente hipoglicemiante orale): studiile

epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a

medicamentelor antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o

creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare să apară

mai probabil în primele săptămâni de tratament concomitent și la pacienții cu insuficiență

renală. Debutul episoadelor hipoglicemice este foarte rar (îmbunătățirea toleranței la glucoză,

având ca rezultat o reducere a necesarului de insulină).

• Diuretice care nu economisesc potasiul: pacienții care utilizează diuretice, și în special cei care

prezintă depleție a volumului circulant și/sau de sare, pot avea o scădere excesivă a tensiunii

arteriale după inițierea tratamentului cu un inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive

poate fi redusă prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creșterea volumului circulant sau

a aportului de sare înainte de inițierea tratamentului cu perindopril, în doze mici și progresive.

În cazul hipertensiunii arteriale, atunci când terapia diuretică anterioară s-ar fi putut să producă

depleție de sodiu/volum circulant, fie trebuie întrerupt diureticul înainte de inițierea

tratamentului cu inhibitor ECA (caz în care, ulterior, poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu

economisește potasiul), fie inițierea tratamentului cu inhibitor ECA trebuie făcută cu doză mică

și crescută progresiv.

În cazul insuficienței cardiace congestive tratată cu diuretice, inhibitorul ACE trebuie inițiat la

o doză foarte mică, posibil după reducerea dozei diureticului care nu economiseste potasiul,

asociat tratamentului. În toate cazurile, trebuie monitorizată funcția renală (creatininemia) în

primele câteva săptămâni de tratament cu inhibitori ECA.

• Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă): cu eplerenonă sau

spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg și 50 mg pe zi și cu doze mici de inhibitori ECA:

În tratamentul insuficienței cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fracție de ejecție <40% și tratată

anterior cu inhibitori ECA și diuretice de ansă, apare risc de hiperkaliemie, potențial letală, în

special în cazul nerespectării recomandărilor privind această combinație. Înainte de a iniția

tratamentul cu această combinație, este necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și a

insuficienței renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și a creatininemiei la

începutul tratamentului, o dată pe săptămână în prima lună de tratament și, ulterior, la intervale

lunare.

• Racecadotril: este cunoscut faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) determină

angioedem. Acest risc poate fi mai mare la utilizarea concomitentă de racecadotril (un

medicament utilizat pentru tratamentul diareei acute).

• Inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacienții la care se

administrează concomitent un inhibitor al mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem

(vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesită precauţii:

• Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: utilizarea concomitentă a acestor medicamente

poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului. Administrarea concomitentă cu

nitroglicerina și alte nitrați sau alte vasodilatatoare, poate reduce în continuare tensiunea

arterială

• Alopurinol, medicamente citotoxice sau imunodepresive, corticosteroizi de uz sistemic sau

procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de

leucopenie (vezi pct. 4.4).

• Anestezice: inhibitorii ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor anestezice (vezi pct.

4.4).

• Diuretice (tiazidice sau de ansă): la iniţierea tratamentului cu perindopril, un tratament anterior

cu doze mari de diuretice poate determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială.

• Aur: la pacienţii în tratament cu preparate injectabile de aur (aurotiomalat de sodiu) în asociere

cu un inhibitor ECA, incluzând perindopril, au fost rareori raportate reacţii nitritoide

(simptomele includ eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune).

• Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină): risc crescut de angioedem, din

cauza scăderii activității dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) determinate de gliptină, la pacienții

tratați concomitent cu un inhibitor ECA.

• Simpatomimetice: simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Ciclosporină: În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea

hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

• Heparină: În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea

hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Legate de indapamidă:

Asocieri care necesită precauţii speciale:

• Medicamente care induc torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida

trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care pot induce torsada

vârfurilor, cum sunt (fără să fie limitate la acestea): antiaritmicele de clasă Ia (de exemplu

chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); antiaritmice de clasă III (de exemplu amiodaronă,

dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sotalol); antipsihotice fenotiazinice (de exemplu clorpromazină,

ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (de exemplu amisulpridă,

sultopridă, sulpiridă, tiapridă), butirofenone (de exemplu droperidol, haloperidol), alte neuroleptice

(pimozidă); alte substanţe (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină intravenos,

halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină intravenos,

metadonă, astemizol, terfenadină). Se recomandă prevenirea şi corecţia valorilor mici ale

potasemiei, la nevoie monitorizarea intervalului QT.

• Medicamente care determină hipokaliemie, cum sunt amfotericina B ( pe cale intravenoasă),

glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (pe cale sistemică), tetracosactid, laxative stimulante):

creşterea riscului de hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizată şi corectată

când este necesar. La pacienţii în tratament cu glicozide digitalice, se recomandă precauţie

specială. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.

• Preparatele digitalice: hipokaliemia și/sau hipomagneziemia predispun la efecte toxice ale

digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, magnezemiei și efectuarea ECG și, dacă

este necesar, ajustarea tratamentului.

• Alopurinol: tratamentul concomitent cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de

hipersensibilitate la alopurinol.

Asocieri care necesită precauţii:

• Diuretice care economisesc potasiul (amiloridă, spironolactonă, triamteren): deși combinațiile

raționale sunt utile la unii pacienți, poate apărea hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la

pacienții cu insuficiență renală sau diabet). Potasiul plasmatic și ECG trebuie monitorizate și,

dacă este necesar, tratamentul trebuie revizuit.

• Metformină: insuficienţa renală funcţională produsă de diuretice (în special de diureticele de

ansă) determină un risc crescut de apariţie a acidozei lactice indusă de metformină. Nu folosiţi

metformină când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l

(110 µmol/l) la femei.

• Substanţe de contrast iodate: în prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut

de insuficienţă renală acută, în special la utilizarea unor doze mari de substanţe de contrast

iodate. Înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat.

• Săruri de calciu: risc de hipercalcemie, datorat scăderii eliminării urinare de calciu.
• Ciclosporină, tacrolimus: creatininemia poate creşte fără modificarea concentraţiei plasmatice a

ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei de sodiu şi apă.

• Corticosteroizi, tetracosactid (în administrare sistemică): Reducerea efectului antihipertensiv

(retenţie hidrosalină din cauza corticosteroizilor).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Din cauza efectelor individuale ale componentelor din medicament asupra sarcinii şi alăptării, Co-

Prenessa nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Co-Prenessa este contraindicată

în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină.

Co-Prenessa nu este recomandată în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru

mamă, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Co-Prenessa.

Sarcina

Efecte legate de perindopril:

Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA

în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la

inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost

concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului

cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un

tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.

În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,

se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte

fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce

toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă

expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică

a funcţiei renale şi a craniului.

Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării

hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).

Efecte legate de indapamidă:

Nu există date sau acestea sunt limitate (sub 300 de sarcini duse la termen) în legătură cu utilizarea

indapamidei la gravide. Expunerea prelungită la tiazide în timpul trimestrului trei de sarcină poate reduce

volumul plasmatic maternal, precum şi debitul uteroplacentar, care poate determina ischemie feto-

placentară şi reducerea creşterii fetale. Mai mult, au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie și

trombocitopenie la nou-născuți, în urma expunerii perinatale. Studiile la animale nu indică efecte nocive

directe sau indirecte ale toxicității asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este preferabilă evitarea utilizării indapamidei în perioada sarcinii.

Alăptarea

Co-Prenessa nu este recomandată în timpul alăptării.

Efecte legate de perindopril:

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se

recomandă utilizarea perindoprilului şi, este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze

tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-

născutului sau prematurului.

Efecte legate de indapamidă:

Indapamida este excretată în laptele uman. Este posibil să apară hipersensibilitate la medicamente

derivate din sulfonamidă, hipokaliemie și icter nuclear. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-

născuți/sugari. Indapamida este înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în cazul utilizării

în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea lactaţiei.

Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării.

Fertilitatea

Efecte comune legate de perindopril și indapamidă:

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra

fertilității la șobolanii femele și masculi (vezi pct. 5.3). Nu sunt anticipate efecte asupra fertilității

umane.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Efecte legate de perindopril, indapamidă şi Co-Prenessa:

Niciuna dintre cele două substanţe active şi nici combinaţia lor nu influenţează capacitatea de a

conduce vehicule şi folosirea utilajelor dar, la unii pacienţi, pot apărea reacţii individuale legate de

reducerea tensiunii arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în caz de tratament concomitent cu

alte medicamente antihipertensive. Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

poate fi afectată.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Perindoprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi determină diminuarea pierderii de

potasiu indusă de indapamidă.

La 6% dintre pacienţii în tratament cu Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg comprimate a apărut hipokaliemie

(concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l).

Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt:

• la perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus,

hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață,

vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, spasme musculare și astenie.

• la indapamidă: hipokaliemie, reacții de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții

cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții maculopapulare.

Reacţiile adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu combinaţia perindopril/indapamidă se

clasifică în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă:

Foarte frecvente (1/10)

Frecvente (1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (1/1 000 şi <1/100)

Rare (1/10 000 şi <1/1 000)

Foarte rare (<1/10 000),

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele existente)

MedDRA Frecvență

Aparate,

Reacţii adverse

sisteme şi Perindopril Indapamidă

organe

Infecţii şi

Rinită Foarte rare –

infestări

Mai puțin

Eozinofilie –

frecvente*

Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Anemie aplastică – Foarte rare

Pancitopenie Foarte rare –

Leucopenie Foarte rare Foarte rare

Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare –

Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare

Tulburări

Trombocitopenie (vezi pct.

hematologice şi Foarte rare Foarte rare

4.4)

limfatice

Anemia (vezi pct. 4.4) a fost

raportată la utilizarea

inhibitorilor enzimei de

conversie a angiotensinei în

Foarte rare Foarte rare

circumstanțe specifice

(pacienți cu transplant renal,

pacienți care au urmat

proceduri de hemodializă).

Tulburări ale

Hipersensibilitate (reacții, mai

sistemului – Frecvente

ales dermatologice, la persoane

imunitar

cu predispoziție la reacții

alergice și astmatice)

Sindrom de secreție inadecvată

Tulburări

de hormon antidiuretic Rare –

endocrine

(SIADH)

Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și Mai puțin

–

4.5) frecvente*

Hiperkaliemie, reversibilă la

Mai puțin

întreruperea tratamentului –

frecvente*

(vezi pct. 4.4)

Mai puțin Mai puțin

Hiponatremie (vezi pct. 4.4)

frecvente* frecvente

Tulburări

Hipercalcemie Rare Rare

metabolice şi de

Hiponatremie cu hipovolemie Cu frecvență Cu frecvență

nutriţie

care determină deshidratare și necunoscută necunoscută

hipotensiune arterială

ortostatică

Hipokaliemie (vezi pct. 4.4) – Frecvente

Hipocloremie – Rare

Hipomagnezemie – Rare

Mai puțin

Tulburări ale dispoziției –

frecvente

Mai puțin

Tulburări Tulburări ale somnului –

frecvente

psihice

Mai puțin

Depresie –

frecvente

Confuzie Foarte rare –

Amețeli Frecvente –

Cefalee Frecvente Rare

Tremor – –

Hipoestezie – –

Parestezii Frecvente Rare

Disgeuzie Frecvente –

Mai puțin

Tulburări ale Somnolență –

frecvente*

sistemului

Mai puțin Cu frecvență

nervos Sincopă

frecvente* necunoscută

Accident vascular cerebral,

posibil secundar unei

hiptensiuni arteriale excesive la Foarte rare –

pacienții cu risc înalt (vezi pct.

4.4)

Posibilitate de debut al unei

encefalopatii hepatice în cazul Cu frecvență

–

insuficienței hepatice (vezi necunoscută

pct.s 4.3 and 4.4)

Tulburări Cu frecvență

Afectarea vederii Frecvente

oculare necunoscută

Cu frecvență

Miopie (vezi pct. 4.4) –

necunoscută

Cu frecvență

Vedere încețoșată –

necunoscută

Cu frecvență

Glaucom acut cu unghi închis –

necunoscută

Cu frecvență

Efuziune coroidiană –

necunoscută

Tulburări Vertij Frecvente Rare

acustice şi

Tinitus Frecvente –

vestibulare

Mai puțin

Palpitații –

frecvente*

Mai puțin

Tahicardie –

frecvente*

Angină pectorală (vezi pct.

Foarte rare –

4.4)

Aritmii (inclusiv bradicardie,

Tulburări

tahicardie ventriculară, Foarte rare Foarte rare

cardiace

fibrilație atrială)

Infarct miocardic posibil

secundar unei hiptensiuni

Foarte rare –

arteriale excesive la pacienții

cu risc înalt (vezi pct. 4.4)

Torsada vârfurilor (potențial Cu frecvență

–

letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Hipotensiune arterială (și

efecte legate de hipotensiunea Frecvente Foarte rare

arterială) (vezi pct. 4.4)

Tulburări Mai puțin

Vasculită –

vasculare frecvente*

Eritem facial tranzitoriu Rare –

Cu frecvență

Sindrom Raynaud –

necunoscută

Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente –

Tulburări

Dispnee Frecvente –

respiratorii,

Mai puțin

toracice şi Bronhospasm –

frecvente

mediastinale

Pneumonie cu eozinofile Foarte rare –

Durere abdominală Frecvente –

Constipație Frecvente Rare

Diaree Frecvente –

Dispepsie Frecvente –

Greață Frecvente Rare

Tulburări

Anorexie Frecvente Frecvente

gastro-

Mai puțin

intestinale Vărsături Frecvente

frecvente

Xerostomie Frecvente Frecvente

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Cu frecvență

Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare

Tulburări necunoscută

hepatobiliare

Disfuncție hepatică – Foarte rare

Prurit Frecvente –

Erupție cutanată tranzitorie Frecvente –

Erupție cutanată tranzitorie

• Frecvente

maculo-papulară

Mai puțin

Urticarie (vezi pct. 4.4) Foarte rare

frecvente

Mai puțin

Angioedem (vezi pct. 4.4) Foarte rare

frecvente

Afecţiuni

• Mai puțin

cutanate şi ale Purpură

• frecvente

ţesutului

subcutanat Mai puțin

Hiperhidroză –

frecvente

Mai puțin Cu frecvență

Reacție de fotosensibilitate

frecvente* necunoscută

Mai puțin

Pemfigoid –

frecvente*

Agravare a psoriazisului Rare* –

Eritem polimorf Foarte rare –

Necroliză epidermică toxică – Foarte rare

Sindrom Stevens Johnson – Foarte rare

Cu frecvență

Spasme musculare Frecvente

necunoscută

Posibilă agravare a unui lupus Mai puțin Mai puțin

eritematos diseminat acut frecvente frecvente

Tulburări

Mai puțin

musculo- Artralgie –

frecvente*

scheletice şi ale

Mai puțin

ţesutului Mialgie –

frecvente*

conjunctiv

Cu frecvență

Slăbiciune musculară –

necunoscută

Cu frecvență

Rabdomioliză –

necunoscută

Mai puțin

Insuficiență renală –

Tulburări renale frecvente

şi ale căilor Anurie/oligurie Rare –

urinare

Insuficiență renală acută Foarte rare Foarte rare

Mai puțin Mai puțin

Impotență

Tulburări ale frecvente frecvente

aparatului

genital şi sânului Mai puțin Mai puțin

Disfuncție erectilă

frecvente frecvente

Astenie Frecvente –

Mai puțin

Tulburări Durere toracică –

frecvente*

generale şi la

Mai puțin

nivelul locului Indispoziție –

frecvente*

de administrare

Mai puțin

Edem periferic –

frecvente*

Mai puțin

Hipertermie –

frecvente*

Fatigabilitate – Rare

Mai puțin

Creșter ea uremiei –

frecvente*

Mai puțin

Creștere a creatininemiei –

frecvente*

Creștere a bilirubinemiei Rare –

Creștere a concentrațiilor Cu frecvență

Rare

enzimelor hapatice necunoscută

Investigaţii Scădere a hemoglobinemiei și

Foarte rare –

diagnostice a hematocritului (vezi pct. 4.4)

Cu frecvență

Creștere a glicemiei –

necunoscută

Cu frecvență

Creștere a uricemiei –

necunoscută

Prelungire a intervalului QT pe Cu frecvență

–

EKG (vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Leziuni,

intoxicaţii şi

complicaţii Mai puțin

Cădere –

legate de frecvente*

procedurile

utilizate

*Frecventa calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse detectate din raport spontan.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației

plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:

• Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10%

dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4%

dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament,

scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.

• Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25%

dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10%

dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament,

scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Manifestarea cea mai obişnuită a supradozajului este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă,

vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre anurie

(datorită hipovolemiei). Pot apărea tulburări ale echilibrului hidro-electrolitic (hiponatremie şi

hipokaliemie).

Tratament

Prima măsură terapeutică necesară este eliminarea rapidă a medicamentului ingerat, prin lavaj gastric

şi/sau administrare de cărbune activat, apoi refacerea echilibrului hidro-electrolitic într-un centru

specializat, până revine la normal.

Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în poziţia culcat pe spate, cu capul

mai jos decât restul corpului. Dacă este necesar, se poate administra o perfuzie cu soluţie salină

izotonă sau alte metode de refacere a volumului circulant.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: INHIBITORI ECA, COMBINAŢII, perindopril şi diuretice, codul ATC:

C09BA04.

Co-Prenessa este o combinaţie în doză fixă de sare de perindopril terţ-butilamină, inhibitor al enzimei

de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamoil. Proprietăţile farmacologice ale

combinaţiei în doză fixă derivă din cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate

din acţiunea sinergică a ambelor substanţe active din combinaţie.

Mecanism de acţiune

Legat de Co-Prenessa

Co-Prenessa produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente.

Legat de perindopril

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA) care

converteşte angiotensina I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare; în plus, enzima

stimulează secreţia de aldosteron la nivelul cortexului suprarenalei şi stimulează degradarea

bradikininei, o substanţă vasodilatoare, în heptapeptide inactive.

Efectele sunt:

• reducerea secreţiei de aldosteron,
• creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai determină feedback

negativ,

• reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular din

musculatură şi rinichi, fără retenţie secundară de sodiu şi apă, sau tahicardie reflexă, în cursul

tratamentului de lungă durată.

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului se manifestă şi la pacienţii cu concentraţii mici sau

normale de renină.

Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilatul. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin:

• efect vasodilatator venos, determinat probabil de modificările metabolismului

prostaglandinelor, rezultând reducerea presarcinii;

• reducerea rezistenţei periferice totale, rezultând reducerea postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

• o reducere a presiunilor de umplere ventriculară stângă şi dreaptă;
• o reducere a rezistenţei vasculare periferice totale;
• o creştere a debitului cardiac şi ameliorarea indicelui cardiac;
• o creştere a fluxului sanguin regional muscular.

Testele de efort arată, de asemenea, ameliorări.

Legat de indapamidă

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudit farmacologic cu diureticele

tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu din segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia

urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de potasiu şi magneziu, în acest mod

crescând debitul de urină şi acţiunea antihipertensivă.

Efecte farmacodinamice

Legate de Co-Prenessa

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Co-Prenessa exercită un efect antihipertensiv dependent

de doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Efectul

antihipertensiv durează 24 ore. Reducerea tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună şi fără

tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice, administrarea

concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat un efect antihipertensiv cu caracter sinergic,

în relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ a evaluat ecocardiografic

efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra hipertrofiei ventriculare stângi (HVS)comparativ cu

enalapril în monoterapie.

În PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS [exprimată prin indicele masei ventriculare stângi (IMVS)

> 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei] au fost distribuiţi randomizat fie pe perindopril

2 mg/indapamidă 0,625 mg sau pe enalapril 10 mg, o dată pe zi, timp de un an. Doza a fost adaptată

conform valorilor tensiunii arteriale, până la perindopril 8 mg şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril

40 mg, o dată pe zi. Numai 34% dintre subiecţi au rămas în tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă

0,625 mg (comparativ cu 20% cu enalapril 10 mg).

La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult la grupul tratat cu

perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m²) la toţi

pacienţii randomizaţi. Diferenţa medie dintre grupuri în modificarea IMVS a fost de -8,3 [IÎ 95%

(-11,5-5,0), p < 0,0001].

Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze mai mari de perindopril/indapamidă decât cele

aprobate pentru medicamentul studiat.

Referitor la tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile din populaţia distribuită

randomizat a fost de -5,8 mmHg (IÎ 95% (-7,9,-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi

-2,3 mmHg [IÎ 95% (-3,6,-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului

perindopril/indapamidă.

Legate de perindopril

Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterială (uşoară, moderată şi severă).

Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în poziţie şezând, cât şi în

ortostatism.

Activitatea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în intervalul 4 – 6 ore

după administrare şi este menţinută timp de 24 ore.

Gradul de inhibare ECA este de aproximativ 80% din valoarea maximă, chiar şi după 24 ore.

La pacienţii care răspund la tratament, controlul tensiunii arteriale este atins în decurs de o lună de

tratament şi persistă fără apariţia tahifilaxiei.

Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează

modificările histomorfologice din arteriolele de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă.

Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic.

Asocierea unui inhibitor ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în

monoterapie a diureticului.

Blocarea dublă a sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat

cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,

efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor

al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ.

VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau

cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,

afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile

lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi

concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii

finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul

adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de

angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune

cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a

evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai

frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care

s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes

(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în

cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat

placebo.

Legate de indapamidă

Indapamida, în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Efectul apare la

doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea

rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv

atinge un platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace,

doza nu trebuie crescută.

În plus, s-a demonstrat că, pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:

• nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol;
• nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la diabeticii hipertensivi.

Copii şi adolescenţi

Nu există date disponibile cu privire la utilizarea combinației în doză fixă de perindopril și indapamidă

la copii.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Legate de Co-Prenessa

Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor

farmacocinetice în comparaţie cu administrarea acestora separată, în monoterapie.

Legate de perindopril

Absorbție și biodisponibilitate

După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia maximă plasmatică

este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este

de 1 oră. Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare

biodisponibilitatea, sarea de perindopril terț-butilamină trebuie administrată pe cale orală într-o

singură doză zilnică, dimineața înainte de masă.

Distribuție

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele

plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de

concentraţie.

Metabolizare

Perindopril este un pro-medicament. 27% din doza administrată se regăseşte în plasmă sub formă de

metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are alţi 5 metaboliţi,

toţi inactivi. Concentraţia maximă plasmatică de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 – 4 ore.

Liniaritate/non-liniaritate

S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al

fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile.

Grupe speciale de populație

Vârstnici

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau

insuficienţă renală.

Insuficienţă renală

În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de gradul insuficienţei renale

(clearance-ul creatininei).

În cazul procedurii de dializă

Clearance-ul perindoprilatului în timpul unei şedinţe de dializă este de 70 ml/min.

Ciroză hepatică

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al medicamentului

netransformat este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de

aceea nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Legate de indapamidă

Absorbție

Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv.

Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a

medicamentului.

Distribuție

Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore).

Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70

% din doză) şi materii fecale (22 %) sub forma unor metaboliţi inactivi.

Grupe speciale de populație

Insuficiență renală

La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica este nemodificată.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Co-Prenessa prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a componentelor individuale. Manifestările

renale nu par a fi potenţate la şobolan. Cu toate acestea, combinaţia în doză fixă determină toxicitate

gastro-intestinală la câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de şobolan

(comparativ cu perindoprilul în monoterapie).

Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de

siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate.

Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui

potenţial genotoxic sau carcinogenic. Studiile de toxicologie asupra reproducerii nu au arătat

embriotoxicitate sau teratogenitate, iar fertilitatea nu a fost afectată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de calciu hexahidrat

Lactoză monohidrat

Crospovidonă

Celuloză microcristalină

Hidrogenocarbonat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal hidratat

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale de păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8547/2016/01-09

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: iulie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: ianuarie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2024

Informații suplimentare cu privire la acest medicament se regăsesc pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România.

Website: www.anm.ro.