Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate

Prospect Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate

Producator: Krka d.d, Novo mesto,

Clasa ATC: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5201/2012/01-18 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 2 mg, echivalent cu perindopril 1,67 mg şi

indapamidă 0,625 mg.

Excipienţi(ţi) cu efect cunoscut: lactoză

Fiecare comprimat conţine lactoză 33,74 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Comprimate alungite, uşor biconvexe, cu margini teşite, de culoare albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

4.2. Doze şi mod de administrare

Doze

Pentru individualizarea dozei eficace, când este posibil, se recomandă stabilirea treptată a dozei pentru

fiecare dintre componentele active.

Doza recomandată este de un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg, o dată pe zi, preferabil

dimineaţa, înainte de micul dejun. Dacă această doză nu controlează eficace tensiunea arterială, doza

poate fi dublată după o lună de tratament (de exemplu, 2 comprimate Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg sau

un comprimat Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg, dimineaţa).

Insuficienţa renală (vezi pct. 4.4):

Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă

(clearance-ul creatininei <30 ml/min).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) se recomandă

iniţierea tratamentului cu cele mai mici doze adecvate ale medicamentelor administrate individual

concomitent. Doza maximă recomandată este de un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg pe zi.

La un clearance al creatininei de peste 60 ml/min nu este necesară ajustarea dozelor.

Monitorizarea stării clinice a pacientului trebuie să includă determinări frecvente ale potasemiei şi

creatininemiei (de exemplu, la interval de o lună).

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4. şi 5.2)

În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.

La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.

Copii şi adolescenţi

Eficacitatea şi siguranţa Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate nu au fost stabilite la copii şi

adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. De aceea, utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă nu este

recomandată.

Persoane vârstnice

Tratamentul trebuie iniţiat cu cele mai mici doze ale medicamentelor administrate asociat sau, dacă

este disponibil, cu un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg o dată pe zi, administrat de preferinţă

dimineaţa, înainte de micul dejun. Dacă este necesar, după o lună de tratament, doza de perindopril

poate fi crescută cu precauţie până la 4 mg pe zi (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

Legate de perindopril:

• Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA;
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA;
• Angioedem ereditar sau idiopatic;
• Sarcină (vezi pct. 4.6);
• Administrarea concomitentă a Co-Prenessa cu medicamente care conţin aliskiren este

contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi

1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

• Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Co-Prenessa nu trebuie inițiat mai

devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

• Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct.

4.5)

• Stenoza bilaterală a arterelor renale semnificativă clinic sau stenoza arterei renale pe rinichi unic

funcțional (vezi pct. 4.4).

Legate de indapamidă:

• Hipersensibilitate la indapamidă sau la altă sulfonamidă;
• Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min);
• Encefalopatie hepatică;
• Insuficienţă hepatică severă;
• Hipokaliemie;
• Ca regulă generală, nu este recomandată asocierea acestui medicament cu medicamente non

antiaritmice care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5);

• Alăptare (vezi pct. 4.6).

Legate de perindopril și indapamidă:

• Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Din cauza lipsei experienţei clinice, Co-Prenessa comprimate nu trebuie utilizat la:

• pacienţii care efectuează şedinţe de dializă;
• pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Legate de perindopril și indapamidă

În comparaţie cu dozele minime eficace recomandate pentru fiecare componentă în parte, nu s-a

observat o reducere semnificativă a incidenţei reacţiilor adverse în timpul utilizării Co-Prenessa în

doze mici (2 mg/0,625 mg), cu excepţia hipokaliemiei (vezi pct. 4.8).

Nu se poate exclude o creştere a incidenţei reacţiilor idiosincrazice la expunerea la cele două

medicamente antihipertensive diferite, cu care pacientul nu a fost tratat anterior. Pentru reducerea

acestui risc, pacienţii vor fi monitorizaţi cu atenţie.

Litiu:

Tratamentul concomitent cu litiu şi combinaţia perindopril şi indapamidă nu este, de obicei,

recomandat (vezi pct 4.5).

Legate de perindopril

Neutropenie/agranulocitoză

La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA a fost raportată neutropenie/agranulocitoză,

trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală, fără alţi factori de risc, neutropenia

apare rareori. Perindoprilul trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţi cu boli vasculare de

colagen, pacienţi în tratament imunodepresiv, tratament cu allopurinol sau procainamidă, sau cei care

prezintă o asociere a acestor factori de risc, în special pe fondul unei insuficienţe renale preexistente.

Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratament

intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea

periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie sfătuiţi să anunţe apariţia oricărui semn de

infecţie (de exemplu, durere faringiană, creşterea temperaturii corpului) (vezi pct. 4.5 și 4.8)..

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză

arterială renală bilaterală sau stenoză a arterei renale pe rinichi funcțional unic sunt tratați cu inhibitori

ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Disfuncția renală poate

aparea numai și la modificări minore ale creatininei serice chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a

arterei renale.

Hipersensibilitate/ Angioedem

Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate: angioedem al feţei,

extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate apărea oricând în timpul

tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat, iar pacientul

trebuie ţinut sub observaţie medicală, până la dispariţia completă a simptomelor, înainte de externarea

pacientului. În acele cazuri în care edemul s-a localizat la nivelul feţei şi buzelor nu a fost necesar

tratament, însă antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Atunci când implică limba, glota sau laringele,

cu evoluţie spre obstrucţia căilor respiratorii, terapia adecvată, ce poate include soluţie de epinefrină,

0,3-0,5 ml (1:1000) administrată subcutanat şi/sau măsuri de eliberare a căilor respiratorii, ar trebui

rapid efectuată.

Angioedemul determinat de inhibitorii ECA este mai frecvent la pacienţii de rasă neagră, comparativ

cu pacienţii de altă rasă.

Pacienţii cu antecedente de angioedem nedeterminat de utilizarea de inhibitor ECA pot prezenta risc

crescut de angioedem în cazul tratamentului cu inhibitor ECA.(vezi pct 4.3)

Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA. Aceşti pacienţi au

prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu au prezentat anterior

angioedem la nivel facial, iar concentraţiile C-1 esterazei s-au situat în limite normale. Angioedemul a

fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie computerizată abdominală, investigaţii cu

ultrasunete sau prin intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea inhibitorului

ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor în tratament cu

inhibitori ECA şi care prezintă durere abdominală.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului

crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore

după ultima doză de ramipril/hidroclorotiazidă. Tratamentul cu ramipril/hidroclorotiazidă nu trebuie

inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de

exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate determina un risc crescut de

angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii)

(vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu,

sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină la un pacient la care deja se administrează un

inhibitor ECA.(vezi pct. 4.5).

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA şi care efectuează proceduri de desensibilizare cu venin de

himenoptere (albine, viespi) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide, care

pot pune viaţa în pericol. Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici în tratament

de desensibilizare şi trebuie evitaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Cu toate acestea, reacţiile

anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA cu 24 ore

înaintea iniţierii procedurilor de desensibilizare, care necesită şi administrarea inhibitorilor ECA.

Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei

Rareori, la pacienţii în tratament cu inhibitori ECA, în timpul procedurii de LDL-afereză cu sulfat de

dextran, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide care să pună viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost

evitate prin întreruperea temporară a terapei cu inhibitor ECA, înainte de iniţierea procedurii de

afereză.

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul căreia sunt utilizate membrane cu flux înalt (de

exemplu, AN 69®) şi în tratament concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut cazuri de reacţii

anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de

dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă.

Aldosteronism primar

Pacienții cu hiperaldosteronism primar, în general, nu vor răspunde la medicamentele antihipertensive

care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui

medicament nu este recomandată.

Diuretice ce economisesc potasiul, săruri de potasiu

De regulă, nu se recomandă asocierea de perindopril cu diuretice ce economisesc potasiul sau cu săruri

de potasiu(vezi pct. 4.5).

Sarcina

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul

sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele

care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de

siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,

tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi

pct. 4.3 şi 4.6).

Legate de indapamidă

Encefalopatie hepatică

La pacienţii cu disfuncţie hepatică, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot precipita encefalopatia

hepatică. În acest caz, tratamentul cu diuretic trebuie întrerupt imediat.

Fotosensibilitate

În timpul tratamentului cu tiazide sau diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de

fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se

recomandă întreruperea tratamentului. Dacă re-administrarea diureticului este considerată necesară, se

recomandă protejarea zonelor cutanate expuse razelor solare sau radiaţiilor UV artificiale.

Precauţii la utilizare

Comune pentru perindopril şi indapamidă

Insuficienţă renală

În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), tratamentul este contraindicat.

La anumiţi pacienţi hipertensivi, fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele sanguine

renale au arătat o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt, cu posibilitatea reluării

tratamentului fie cu o doză mai scăzută, fie prin administrarea unei singure componente active a

medicamentului.

La aceşti pacienţii, se vor determina creatininemia şi potasemia după 2 săptămâni de tratament,

ulterior pacienţii trebuind monitorizaţi regulat, la intervale de 2 luni.

Insuficienţa renală a fost raportată, mai ales în caz de insuficienţă cardiacă severă sau de insuficienţă

renală produsă de patologia renală preexistentă, inclusiv stenoza arterei renale.

De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau pe rinichi

unic funcţional.

Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic

Există un risc de hipotensiune arterială apărută brusc la pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic

preexistent (în special, la pacienţii cu stenoza arterei renale). În consecinţă, trebuie căutate semne şi

simptome sugestive pentru depleţie electrolitică şi scăderea volumului circulant (apărute după un

episod de vărsături sau diaree) şi trebuie monitorizată electrolitemia la aceşti pacienţi.

La apariţia unei hipotensiuni arteriale severe, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină izotonă.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. După normalizarea tensiunii

arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mică sau prin

administrarea unei singure componente active a medicamentului..

Kaliemie

Asocierea de perindopril şi indapamidă nu previne hipokaliemia iniţială indusă de indapamidă, în

special la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală. Similar altor combinaţii antihipertensive

care conţin diuretic, trebuie monitorizată regulat potasemia..

Atenţionări speciale privind excipienţii cu efect propriu ai medicamentului

Lactoză

Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare

de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu

trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat „fără

sodiu”.

Legate de perindopril

Tuse

În timpul tratamentului cu inhibitori ECA a fost raportată apariţia unei tuse uscate. Este caracterizată

prin persistență şi se remite la întreruperea tratamentului. Când apare acest simptom, trebuie luată în

considerare şi o etiologie iatrogenă. Dacă tratamentul cu inhibitor ECA este indispensabil, trebuie

luată în considerare continuarea tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării perindoprilului, în monoterapie sau în

combinaţie, la copii şi adolescenţi.

Riscul hipotensiunii arteriale şi/sau a insuficienţei renale (în cazuri de insuficienţă cardiacă,

dezechilibru hidro-electrolitic, etc.)

La pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic (determinat, de exemplu, prin restricţii dietetice de sare,

terapie diuretică prelungită), în stenoza arterei renale, la pacienţii cu tensiune arterială iniţială scăzută,

în insuficienţă cardiacă congestivă, precum şi la cei cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, s-a observat

prezenţa unei stimulări pronunţate a sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate induce, în special

după administrarea dozei iniţiale şi în primele 2 săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii

arteriale şi/sau creşterea valorilor creatininemiei, ca urmare a unei insuficienţe renale funcţionale.

Insuficienţa renală poate apărea brusc (cu toate că este mai puţin frecventă) sau se poate dezvolta în

cursul tratamentului. În aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici de

perindopril, urmată de creşterea gradată a dozelor.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de

diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată

blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai

sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,

valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu

nefropatie diabetică.

Vârstnici

Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru

evitarea debutului brusc al hipotensiunii arteriale, doza iniţială trebuie ajustată în funcţie de răspunsul

tensiunii arteriale la tratament, în special la pacienţii cu depleţie hidro-electrolitică.

Pacienţii cu ateroscleroză diagnosticată

Riscul de hipotensiune arterială există la toţi pacienţii, dar se recomandă precauţie specială în caz de

boală ischemică cardiacă şi tulburări cerebrovasculare, iar iniţierea tratamentului se va face cu cea mai

mică doză posibilă.

Hipertensiune renovasculară

Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Totuşi, inhibitori ai ECA pot fi utili la

pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau la cei la care

tratamentul chirugical nu este posibil. În caz de stenoză de arteră renală diagnosticată sau suspectată,

tratamentul va fi iniţiat în spital, cu doză mică şi monitorizare continuă a funcţiei renale şi a

potasemiei. O parte dintre aceşti pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, de obicei

reversibilă (la întreruperea tratamentului).

Insuficienţă cardiacă/insuficienţă cardiacă severă

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent

(asociat cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub

supraveghere medicală atentă şi cu doze mici. La pacienţii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă

coronariană (boală ischemică cardiacă), după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este

necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocante.

Pacienţi cu diabet zaharat

La pacienții cu diabet zaharat dependent de insulină (tendință spontană de creștere a nivelului de

potasiu), tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, cu o doză inițială redusă.

Nivelele glicemiei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu

antidiabetice orale sau insulină, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.

Diferenţe etnice

Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul pare mai puţin eficace în

scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu cei de altă rasă, posibil din cauza

prevalenţei mai crescute la pacienţii hipertensivi de rasă neagră a nivelelor scăzute de renină.

Intervenţii chirurgicale/Anestezie:

Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei în special, dacă anestezicul

administrat are potenţial hipotensiv. Ca urmare, se recomandă, dacă este posibil, întreruperea

administrării de inhibitori ai ECA cu durată lungă de acţiune cum este perindoprilul, cu o zi înaintea

intervenţiei chirurgicale.

Stenoza de valvă aortică sau de valvă mitrală /cardiomiopatie hipertrofică

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii care prezintă obstrucţie la nivelul tractului de

ejecţie al ventriculului stâng.

Insuficienţă hepatică

Utilizarea de inhibitori ai ECA a fost asociată rar cu apariţia unui sindrom care are ca primă

manifestare icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi deces (uneori).

Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă

icter sau creştere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu

inhibitor al ECA şi trebuie să li se administreze un tratament adecvat de întreţinere (vezi pct. 4.8).

Hiperkaliemie

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este

de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea

hiperkaliemiei, includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradarea funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani),

cu diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută,

acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de

exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi

de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte medicamente asociate cu creşteri ale

potasiului seric (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol) și în

special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, acid acetilsalicilic ≥3

g / zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi, agenți imunosupresori, cum sunt ciclosporină sau

tacrolimus. Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau

substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate

duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori

letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este

considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi

pct. 4.5).

Legate de indapamidă

Echilibrul hidro-electrolitic

Valoarea natremiei

Valoarea natremiei va fi determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale

regulate. Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave. Iniţial, scăderea

valorilor natremiei poate fi asimptomatică, de aceea, este esenţială monitorizarea regulată.

Determinarea valorilor natremiei trebuie efectuată mai frecvent la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză

hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune ortostatică.

Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie:

incidența și gradul acestui efect sunt ușoare.

Valoarea potasemiei

Scăderea potasiului până la hipokaliemie reprezintă o reacţie adversă principală a tiazidelor şi a

medicamentelor tiazidice înrudite. La grupele de populaţie cu risc mare, trebuie prevenită apariţia

hipokaliemiei (<3,4 mmol/l), de exemplu, la vârstnici şi/sau persoane cu malnutriţie, ciroticii cu

edeme şi ascită, pacienţi coronarieni şi pacienţi cu insuficienţă cardiacă – indiferent dacă li se

administrează sau nu medicaţie concomitentă.

La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul aritmiilor.

Prelungire a intervalului QT

Pacienţii cu interval QT prelungit prezintă, de asemenea, risc de aritmie, indiferent de etiologie

(congenitală sau iatrogenă). Hipokaliemia precum şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi

pentru apariţia unor aritmii severe, potenţial letale, mai ales torsada vârfurilor.

În toate cazurile este necesară determinarea mai frecventă a nivelelor potasiului. Prima determinare a

nivelului potasiului trebuie efectuată în prima săptămână de la iniţierea tratamentului. La apariţia

hipokaliemiei, aceasta va fi corectată terapeutic.

Calcemia

Tiazidele şi diureticele înrudite pot scădea excreţia urinară a calciului, cu creşterea uşoară şi tranzitorie

a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism

nediagnosticat. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie evaluată funcţia

paratiroidiană.

Glicemia

Monitorizarea glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat este importantă, în special în prezenţa

hipokaliemiei.

Acid uric

La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte.

Funcţia renală şi diureticele

Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai dacă funcţia renală este normală sau uşor

afectată (creatininemia mai mică decât aproximativ 25 mg/l, adică <220 µmol/l, la adult).

La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, utilizând

formula Cockroft, după cum urmează:

Cl = (140 – vârsta) × greutate corporală/0,814 × creatininemie

cr

în care

vârsta este exprimată în ani,

greutatea corporală este exprimată în kilograme,

creatininemia este exprimată în µmol/l.

Această formulă este valabilă pentru bărbaţii vârstnici. La paciente, valoarea calculată folosind

formula de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85.

Hipovolemia, secundară pierderii de lichide şi sodiu induse de diuretic la iniţierea tratamentului, duce

la scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu

funcţie renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o

insuficienţă renală preexistentă.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune

coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele

includ scădere a vederii sau durere oculară, cu debut acut, și pot apărea în decurs de câteva ore până la

câteva săptămâni de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate

duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a

administrării medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în

considerare tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu

unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină.

Sportivi

Sportivii trebuie atenționaţi că acest medicament conţine o substanță activă care poate determina

reacţii fals pozitive la testele antidoping.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Comune pentru perindopril şi indapamidă

Administrare concomitentă nerecomandată

Litiu

În timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri ireversibile ale

litemiei şi toxicităţii litiului. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice cu inhibitori ai ECA şi litiu,

poate creşte suplimentar valorile litemiei şi riscul toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea

combinaţiei de perindopril şi indapamidă, concomitent cu litiul, dar, dacă administrarea concomitentă

de inhibitor al ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea litemiei (vezi pct. 4.4).

Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale

Baclofen

Potențarea efectului antihipertensiv. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi funcţia renală şi, la

nevoie, trebuie ajustată doza de antihipertensiv.

Antiinflamatoare nesteriodiene (cu administrare sistemică); doze mari de acid acetilsalicilic:

La utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acid

acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS non-selective), poate apărea

reducerea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate duce la

creşterea riscului agravării funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi creşterea

nivelelor potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată anterior. Asocierea trebuie

administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în

considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi, ulterior, periodic.

Administrare concomitentă care necesită atenţie

Antidepresivede tip imipraminic (triciclice), neuroleptice

Apare creşterea efectului antihipertensiv şi creşterea riscului hipotensiunii arteriale ortostatice (efect

aditiv).

Legate de perindopril

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-

angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor

receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor

adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv

insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Medicamente care induc hiperkaliemie

Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de

potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei

II, AINS, heparine, agenți imunosupresori cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim.

Asocierea acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie.

Asocieri contraindicate

Aliskiren

La pacienții cu diabet zaharat, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și creștere a morbidității

și mortalității cardiovasculare.

Tratamente extracorporale

Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi

dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu membranele de

poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului

crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3 ). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie

luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de

medicamente antihipertensive.

Sacubitril/valsartan

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece

crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Administrare concomitentă nerecomandată

Aliskiren

La pacienții fără diabet zaharat sau cu insuficiență renală, risc de hiperkaliemie, agravare a disfuncției

renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare (vezi pct. 4.4).

Tratament concomitent cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorului angiotensinei

În literatura de specialitate sa raportat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă sau

diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor țintă, terapia concomitentă cu un inhibitor ECA și un

blocant al receptorilor angiotensinei este asociată cu o frecvență mai mare a hipotensiunii arteriale,

sincopei, hiperkaliemiei și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), în comparație

cu utilizarea unui singur medicament care acționează pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor

angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri definite individual, cu monitorizare atentă a funcției renale,

a nivelului de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Estramustină

Risc crescut de reacții adverse, de exemplu angioedem.

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin

potasiu

Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu determinată de diuretice. Deși potasiul seric rămâne de

obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu perindopril poate apărea hiperkaliemie.

Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid),

suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale

potasiului seric. De asemenea, este necesară atenție când perindoprilul este administrat concomitent cu

alte medicamente care cresc potasemia, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul

(trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se știe că trimetoprimul acționează ca un diuretic care

economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă asocierea perindoprilului cu

medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie

utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasemiei și a EKG.

Co-trimoxazol (trimetoprim / sulfametoxazol)

Pacienții la care se administrează concomitent co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot

prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale

Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante): Studiile epidemiologice au

sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insuline,

medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu

risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare să apară mai probabil în primele săptămâni de tratament

concomitent și la pacienții cu insuficiență renală

Diuretice care nu economisesc potasiul: Pacienții care utilizează diuretice, și în special cei care

prezintă depleție a volumului circulant și/sau de sare, pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale

după inițierea tratamentului cu un inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă

prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creșterea volumului circulant sau a aportului de sare

înainte de inițierea tratamentului cu perindopril, în doze mici și progresive.

În cazul hipertensiunii arteriale, atunci când terapia diuretică anterioară s-ar fi putut să producă

depleție de sodiu/volum circulant, fie trebuie întrerupt diureticul înainte de inițierea tratamentului cu

inhibitor ECA (caz în care, ulterior, poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu economisește potasiul),

fie inițierea tratamentului cu inhibitor ECA trebuie făcută cu doză mică și crescută progresiv.

În cazul insuficienței cardiace congestive tratată cu diuretice, inhibitorul ACE trebuie inițiat la o doză

foarte mică, posibil după reducerea dozei diureticului care nu economiseste potasiul, asociat

tratamentului.

În toate cazurile, trebuie monitorizată funcția renală (creatininemia) în primele câteva săptămâni de

tratament cu inhibitori ECA.

Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă): Cu eplerenonă sau spironolactonă

în doze cuprinse între 12,5 mg și 50 mg pe zi și cu doze mici de inhibitori ECA: În tratamentul

insuficienței cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fracție de ejecție <40% și tratată anterior cu inhibitori

ECA și diuretice de ansă, apare risc de hiperkaliemie, potențial letală, în special în cazul nerespectării

recomandărilor privind această combinație. Înainte de a iniția tratamentul cu această combinație, este

necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și a insuficienței renale. Se recomandă monitorizarea

atentă a kaliemiei și a creatininemiei la începutul tratamentului, o dată pe săptămână în prima lună de

tratament și, ulterior, la intervale lunare.

Racecadotril: este cunoscut faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) determină

angioedem. Acest risc poate fi mai mare la utilizarea concomitentă de racecadotril (un

medicament utilizat pentru tratamentul diareei acute).

Inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacienții la care se

administrează concomitent un inhibitor al mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem

(vezi pct. 4.4).

Administrare concomitentă care necesită precauţii

Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare

Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului.

Administrarea concomitentă cu nitroglicerina și alte nitrați sau alte vasodilatatoare, poate reduce în

continuare tensiunea arterială.Alopurinol, medicamente citostatice sau imunodepresive,

corticosteroizii (de uz sistemic) sau procainamida

Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu inhibitori ai ECA poate duce la creşterea

riscului leucopeniei.

Anestezice

Inhibitorii ECA pot creşte efectele hipotensive ale anumitor anestezice.

Aur

La pacienţii în tratament cu preparate injectabile de aur (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu un

inhibitor ECA, incluzând perindopril, au fost rareori raportate reacţii nitritoide (simptomele includ

eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune).

Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină): Risc crescut de angioedem, din cauza

scăderii activității dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) determinate de gliptină, la pacienții tratați

concomitent cu un inhibitor ECA.

Simpatomimetice

Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Ciclosporină

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se

recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Heparină

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se

recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Legate de indapamidă

Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale

Medicamente care induc torsada vârfurilor

Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu

medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum sunt: antiaritmice de clasă IA (chinidina,

hidrochinidina, disopiramida); antiaritmice de clasă III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilium,

sotalolul); unele neuroleptice (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina,

trifluoperazina); benzamide (amisulprida, sulpirida, tiaprida); butirofenone (droperidol, haloperidol); alte

neuroleptice (pimozida); alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată

intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină administrată

intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină. Se recomandă prevenirea şi corectarea valorilor mici ale

potasemiei, monitorizarea intervalului QT.

Hipokaliemie iatrogenă (amfotericină B administrată intravenos, glucocorticoizi şi mineralocorticoizi

(cu administrare sistemică), tetracosactid, laxative stimulante):

Creştere a riscului de hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizată şi corectată dacă este

necesar; la pacienţii trataţi cu glicozide digitalice, se recomandă precauţie specială. Trebuie utilizate

laxative non-stimulante.

Glicozide cardiace

Hipokaliemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace. Se recomandă monitorizarea

potasemiei şi a ECG şi, dacă este necesar, tratamentul va fi reconsiderat.

Administrare concomitentă care necesită precauţii

Metformină: Acidoză lactică indusă de metformină determinată de posibila insuficienţă renală

funcţională legată de utilizarea diureticelor (în special de diureticele de ansă). Metformina nu trebuie

utilizată când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l)

la femei.

Substanţe de contrast iodate: În cazul apariţiei deshidratării cauzată de diuretice, apare un risc crescut

de insuficienţă renală acută, în special la utilizarea unor doze mari de substanţe de contrast iodate.

Trebuie efectuată rehidratarea pacientului înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate.

Săruri de calciu: Risc de hipercalcemie, din cauza reducerii eliminării urinare de calciu.

Ciclosporină, tacrolimus: Risc de creştere a creatininemiei, cu modificarea concentraţiei plasmatice a

ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei de sodiu/apă.

Corticosteroizi, tetracosactid (în administrare sistemică): Reducerea efectului antihipertensiv

(retenţie hidrosalină din cauza corticosteroizilor).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Din cauza efectelor individuale ale componentelor din medicament asupra sarcinii şi alăptării, Co-

Prenessa nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Co-Prenessa este contraindicată

în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină.

Co-Prenessa este contraindicată în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru

mamă, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Co-Prenessa.

Sarcina

Legate de perindopril

Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în

al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la

inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost

concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea

tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la

un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. în

momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se

începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte

fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi

induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea

ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării

hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).

Efecte legate de indapamidă

Nu există date sau acestea sunt limitate (sub 300 de sarcini duse la termen) în legătură cu utilizarea

indapamidei la gravide. Expunerea prelungită la tiazide în timpul trimestrului trei de sarcină poate reduce

volumul plasmatic al mamei, precum şi debitul uteroplacentar, care pot determina ischemie feto-

placentară şi reducere a creşterii fetale. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte

ale toxicității asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este preferabilă evitarea utilizării indapamidei în perioada sarcinii.

Alăptarea

Co-Prenessa este contraindicat în timpul alăptării.

Efecte legate de perindopril

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă

utilizarea perindoprilui şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu

profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.

Efecte legate de indapamidă

Nu există date suficiente privind excreția indapamidei/metaboliților în laptele uman. Este posibil să

apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamidă și hipokaliemie. Nu poate fi exclus

riscul pentru nou-născuți/sugari. Indapamida este înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate,

în cazul utilizării în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea lactaţiei. Indapamida este

contraindicată în timpul alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Efecte legate de perindopril, indapamidă şi combinaţia acestora

Niciuna dintre aceste substanţe active nu afectează starea de alertă – nici în administrare individuală,

nici în combinaţie. Totuşi, la unii pacienţi pot apărea reacţii individuale legate de reducerea tensiunii

arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în caz de tratament în asociere cu alte medicamente

antihipertensive. Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Perindoprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi reduce pierderea potasiului produsă de

indapamidă. În studiile clinice, hipokaliemia (potasemie <3,4 mmol/l) a fost observată la 2% - 4%

dintre pacienţii trataţi cu combinaţia perindopril/indapamidă în doză de 2 mg/0,625 mg, respectiv de 4

mg/1,25 mg.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt:

• la perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus,

hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață,

vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, crampe musculare și astenie.

• la indapamidă: reacții de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții cu

predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții maculopapulare.

Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu combinaţia perindopril/indapamidă se

clasifică în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă:

Foarte frecvente (1/10)

Frecvente (1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)

Rare (1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

MedDRA Frecvență

Aparate, sisteme Reacţii adverse

Perindopril Indapamidă

şi organe

Infecţii şi infestări Rinită Foarte rare –

Tulburări Mai puțin

Eozinofilie –

hematologice şi frecvente*

limfatice Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Anemie aplastică – Foarte rare

Pancitopenie Foarte rare –

Leucopenie Foarte rare Foarte rare

Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare –

Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare

Trombocitopenie (vezi pct.

Foarte rare Foarte rare

4.4)

Hipersensibilitate (reacții, mai

Tulburări ale

ales dermatologice, la

sistemului – Frecvente

persoane cu predispoziție la

imunitar

reacții alergice și astmatice)

Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și Mai puțin

–

4.5) frecvente*

Hiperkaliemie, reversibilă la

Mai puțin

întreruperea tratamentului –

frecvente*

(vezi pct. 4.4)

Tulburări

Mai puțin Cu frecvență

metabolice şi de Hiponatremie (vezi pct. 4.4)

frecvente* necunoscută

nutriţie

Hipercalcemie – Foarte rare

Depleție de potasiu cu

hipokaliemie, în special la Cu frecvență

–

anumite grupe de populație cu necunoscută

risc înalt (vezi pct. 4.4)

Mai puțin

Tulburări ale dispoziției –

frecvente

Tulburări psihice Mai puțin

Tulburări ale somnului –

frecvente

Confuzie Foarte rare –

Amețeli Frecvente –

Cefalee Frecvente Rare

Tremor – –

Hipoestezie – –

Parestezii Frecvente Rare

Disgeuzie Frecvente –

Mai puțin

Somnolență –

Tulburări ale frecvente*

sistemului nervos Mai puțin Cu frecvență

Sincopă

frecvente* necunoscută

Accident vascular cerebral,

posibil secundar unei

hiptensiuni arteriale excesive Foarte rare –

la pacienții cu risc înalt (vezi

pct. 4.4)

Posibilitate de debut al unei

encefalopatii hepatice în cazul Cu frecvență

–

insuficienței hepatice (vezi necunoscută

pct.s 4.3 and 4.4)

Cu frecvență

Afectarea vederii Frecvente

Tulburări oculare necunoscută

Miopie (vezi pct. 4.4) – Cu frecvență

necunoscută

Cu frecvență

Vedere încețoșată –

necunoscută

Cu frecvență

Glaucom cu unghi închis –

necunoscută

Cu frecvență

Efuziune coroidiană –

necunoscută

Tulburări acustice Vertij Frecvente Rare

şi vestibulare Tinitus Frecvente –

Mai puțin

Palpitații –

frecvente*

Mai puțin

Tahicardie –

frecvente*

Angină pectorală (vezi pct.

Foarte rare –

4.4)

Aritmii (inclusiv bradicardie,

Tulburări

tahicardie ventriculară, Foarte rare Foarte rare

cardiace

fibrilație atrială)

Infarct miocardic posibil

secundar unei hiptensiuni

Foarte rare –

arteriale excesive la pacienții

cu risc înalt (vezi pct. 4.4)

Torsada vârfurilor (potențial Cu frecvență

–

letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Hipotensiune arterială (și

efecte legate de hipotensiunea Frecvente Foarte rare

arterială) (vezi pct. 4.4)

Tulburări

Mai puțin

vasculare Vasculită –

frecvente*

Cu frecvență

Sindrom Raynaud –

necunoscută

Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente –

Tulburări

Dispnee Frecvente –

respiratorii,

Mai puțin

toracice şi Bronhospasm –

frecvente

mediastinale

Pneumonie cu eozinofile Foarte rare –

Durere abdominală Frecvente –

Constipație Frecvente Rare

Diaree Frecvente –

Dispepsie Frecvente –

Greață Frecvente Rare

Tulburări gastro- Mai puțin

Vărsături Frecvente

intestinale frecvente

Mai puțin

Xerostomie Rare

frecvente

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Cu frecvență

Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare

Tulburări necunoscută

hepatobiliare

Disfuncție hepatică – Foarte rare

Prurit Frecvente –

Erupție cutanată tranzitorie Frecvente –

Erupție cutanată tranzitorie

• Frecvente

maculo-papulară

Mai puțin

Urticarie (vezi pct. 4.4) Foarte rare

frecvente

Mai puțin

Angioedem (vezi pct. 4.4) Foarte rare

frecvente

Afecţiuni cutanate – Mai puțin

Purpură

şi ale ţesutului – frecvente

subcutanat

Mai puțin

Hiperhidroză –

frecvente

Mai puțin Cu frecvență

Reacție de fotosensibilitate

frecvente* necunoscută

Mai puțin

Pemfigoid –

frecvente*

Agravare a psoriazisului Rare* –

Eritem polimorf Foarte rare –

Necroliză epidermică toxică – Foarte rare

Sindrom Stevens Johnson – Foarte rare

Crampe musculare Frecvente –

Tulburări

Posibilă agravare a unui lupus Cu frecvență

musculo- –

eritematos diseminat acut necunoscută

scheletice şi ale

Mai puțin

ţesutului Artralgie –

frecvente*

conjunctiv

Mai puțin

Mialgie –

frecvente*

Mai puțin

Tulburări renale Insuficiență renală –

frecvente

şi ale căilor

urinare Insuficiență renală acută Foarte rare Foarte rare

Tulburări ale

Mai puțin

aparatului genital Disfuncție erectilă –

frecvente

şi sânului

Astenie Frecvente –

Mai puțin

Durere toracică –

frecvente*

Tulburări Mai puțin

Indispoziție –

generale şi la frecvente*

nivelul locului de Mai puțin

Edem periferic –

administrare frecvente*

Mai puțin

Hipertermie –

frecvente*

Fatigabilitate – Rare

Mai puțin

Creșter ea uremiei –

frecvente*

Investigaţii

Mai puțin

diagnostice Creștere a creatininemiei –

frecvente*

Creștere a bilirubinemiei Rare –

Creștere a concentrațiilor Cu frecvență

Rare

enzimelor hapatice necunoscută

Scădere a hemoglobinemiei și

Foarte rare –

a hematocritului (vezi pct. 4.4)

Cu frecvență

Creștere a glicemiei –

necunoscută

Cu frecvență

Creștere a uricemiei –

necunoscută

Prelungire a intervalului QT pe Cu frecvență

–

EKG (vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Leziuni, intoxicaţii

şi complicaţii

Mai puțin

legate de Cădere –

frecvente*

procedurile

utilizate

*Frecventa calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse detectate din raport spontan

În cazul altor inhibitori ECA au fost raportate cazuri de SIADH. SIADH poate fi considerată o

complicație foarte rară, dar posibilă, asociată cu terapia cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Manifestarea cea mai obişnuită a supradozajului este hipotensiunea arterială. În plus, pot apărea

greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre

anurie (din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări ale echilibrului electrolitic şi ale volumului

circulant (hiponatremie şi hipokaliemie).

Tratament

Lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, împreună cu refacerea echilibrului hidro-

electrolitic. Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal, cu

capul mai jos decât restul corpului şi trebuie să se administreze o perfuzie cu soluţie salină izotonă sau

alte metode de refacere a volumului circulant.

Perindoprilatul poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04.

Co-Prenessa este o combinaţie de sare de perindopril terţ-butilamină, inhibitor al enzimei de conversie

a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamoil. Proprietăţile farmacologice ale combinaţiei

derivă din cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate din acţiunea sinergică a

ambelor substanţe active din combinaţie.

Mecanism de acţiune farmacologică

Legat de Co-Prenessa

Co-Prenessa produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente.

Legat de perindopril

Mecanism de acțiune

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care

converteşte angiotensina I în angiotensină II cu proprietăţi vasoconstrictoare.

Inhibarea ECA reduce concentraţiile plasmatice de angiotensină II şi astfel creşte activitatea reninei

plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ asupra eliberării reninei) şi diminuă secreţia de

aldosteron. Această acţiune determină reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială

asupra patului vascular din muşchi şi rinichi, fără retenţie suplimentară de sodiu şi apă sau tahicardie

reflexă, în cazul tratamentului de lungă durată.

Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină şi creşterea activităţii sistemelor

kininice-kalicreinice circulante şi locale (şi astfel activează sistemul prostaglandinic). Este posibil ca

acest mecanism să contribuie la acţiunea hipotensoare a inhibitorilor ECA şi, parţial, la apariţia unor

reacţii adverse (de exemplu, tusea).

Efecte farmacodinamice

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului se manifestă şi la pacienţii cu concentraţii plasmatice mici

sau normale de renină.

Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin:

• efect vasodilator venos, determinat probabil de modificările metabolismului prostaglandinelor,

rezultând reducerea presarcinii;

• reducerea rezistenţei periferice totale, rezultând reducerea postsarcinii.

Eficacitate și siguranță clinică

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

• o reducere a presiunilor de umplere ale ventriculilor stâng şi drept;
• o reducere a rezistenţei vasculare periferice totale;
• o creştere a debitului cardiac şi ameliorare a indexului cardiac;
• o creştere a fluxului sanguin regional muscular.

Testele de efort arată, de asemenea, ameliorări.

Legat de indapamidă

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudit farmacologic cu diureticele

tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu din segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia

urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de potasiu şi magneziu, în acest mod

crescând debitul de urină şi având acţiune antihipertensivă.

Caracteristicile acţiunii antihipertensive

Legate de Co-Prenessa

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, medicamentul exercită un efect antihipertensiv

dependent de doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism.

Efectul antihipertensiv durează 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de

o lună şi fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice,

administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a produs efect antihipertensiv cu caracter

sinergic, comparativ cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.

Efectele unei doze mici de perindopril şi indapamidă asupra morbidităţii cardiovasculare şi mortalităţii

nu au fost studiate.

Eficacitate şi siguranţă clinică

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ a evaluat ecocardiografic

efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra hipertrofiei ventriculare stângi (HVS), comparativ

cu enalapril administrat în monoterapie.

În PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS [exprimată prin indicele masei ventriculare stângi (IMVS)

> 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei] au fost distribuiţi randomizat fie în grupul de tratament

cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg, o dată pe zi,

timp de un an. Doza a fost ajustată conform valorilor tensiunii arteriale, până la perindopril 8 mg şi

indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Numai 34% dintre subiecţi au rămas în tratament

cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% cu enalapril 10 mg).

La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult la grupul tratat cu

perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m²), la toţi

pacienţii randomizaţi. Diferenţa medie dintre grupuri în modificarea IMVS a fost de -8,3 [ÎI 95% (-

11,5-5,0), p < 0,0001].

Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze mai mari de perindopril/indapamidă decât cele

aprobate pentru Prelectal şi BiPrelectal.

Referitor la tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile din populaţia distribuită

randomizat a fost de -5,8 mmHg (ÎI 95% (-7,9,-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterialăsistolică şi -

2,3 mmHg [ÎI 95% (-3,6,-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului

tratat cu perindopril/indapamidă.

Legate de perindopril

Efecte farmacodinamice

Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterială (uşoară, moderată şi severă).

Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în poziţie şezând, cât şi în

ortostatism. Activitatea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în interval de

4 – 6 ore după administrare şi este menţinută timp de 24 ore. Gradul de inhibare a ECA este de

aproximativ 80% din valoarea maximă, chiar şi după 24 ore. La pacienţii care răspund la tratament,

controlul tensiunii arteriale este atins în decurs de o lună de tratament şi persistă fără apariţia

tahifilaxiei.

Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează

modificările histomorfometrice din arteriolele de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă.

Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic.

Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în

monoterapie a diureticului.

Eficacitate și siguranță clinică

Blocarea dublă a sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat

cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,

efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor

al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau

cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,

afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile

lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi

concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii

finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul

adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de

angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune

cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a

evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai

frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care

s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes

(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în

cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat

placebo.

Legate de indapamidă

Efecte farmacodinamice

Indapamida, administrată în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Efectul

apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea

rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv

atinge un platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace,

dozele nu trebuie crescute.

În plus, s-a demonstrat că, pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:

• nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol;
• nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la pacienţii cu diabet zaharat

hipertensivi.

Copii şi adolescenţi

Nu există date disponibile cu privire la utilizarea Co-Prenessa la copii.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Legate de Co-Prenessa

Administrarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile farmacocinetice ale

acestora, în comparaţie cu administrarea acestora separată, în monoterapie.

Legate de perindopril

Absorbție

După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă

este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este

de 1 oră.

Distribuție și biodisponibilitate

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele

plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de

concentraţia plasmatică.

Metabolizare

Perindoprilul este un pro-medicament. Douăzeci şi şapte la sută din doza administrată se regăseşte în

plasmă sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai

are alţi 5 metaboliţi, inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de

3 – 4 ore.

Deoarece ingestia de alimente scade transformarea în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea,

perindopril terţ-butilamină trebuie administrat oral, în doză unică, dimineaţa, înainte de micul dejun.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al

fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile.

Grupe speciale de populație

Persoane vârstnice

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau

insuficienţă renală.

Insuficienţă renală

În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de gradul insuficienţei renale

(clearance-ul creatininei).

În cazul procedurii de dializă

Clearance-ul perindoprilatului în timpul unei şedinţe de dializă este de 70 ml/min.

Ciroză hepatică

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei

nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de aceea nu

este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Linearitate/non-linearitate

S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Legate de indapamidă

Absorbție

Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv. Concentraţia plasmatică maximă este

atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a medicamentului.

Distribuție

Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.

Metabolizare și eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore).

Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70

% din doză) şi materii fecale (22 %), sub forma unor metaboliţi inactivi.

Grupe speciale de populație

Insuficiență renală

La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica nu este modificată.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Combinaţia de perindopril şi indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a

componentelor individuale. Manifestările renale nu par a fi potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia

produce toxicitate gastro-intestinală la câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de

şobolan (comparativ cu perindoprilul administrat în monoterapie).

Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de

siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate.

Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui

potenţial genotoxic, carcinogen sau teratogen.

6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Hidrogenocarbonat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale de păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu blistere (PVC-PE-PVDC/Al) a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 comprimate.

Cutii cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Krka d.d, Novo mesto,

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

5201/2012/01-18

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2020