Co-Nebilet 5 mg/12,5 mg comprimate filmate

Prospect Co-Nebilet 5 mg/12,5 mg comprimate filmate

Producator: Menarini International Operations Luxemboug S.A.

Clasa ATC: Medicamente beta-blocante selective şi tiazide, codul ATC: C07BB12

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5382/2013/01-03 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Co-Nebilet 5 mg/12,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat de Co-Nebilet conţine nebivolol 5 mg (sub formă de clorhidrat de nebivolol: SRRR-

nebivolol sau d-nebivolol 2,5 mg şi RSSS-nebivolol sau l-nebivolol 2,5 mg) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut : fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 129,25 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Co-Nebilet 5 mg/12,5 mg: comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare aproape roz, marcate cu

“5/12,5” pe una dintre feţe şi o linie mediană pe cealaltă faţă.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Co-Nebilet 5 mg/12,5 mg, combinaţie în doză fixă, este indicat la pacienţii la care tensiunea arterială este

controlată adecvat cu nebivolol 5 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg, administrate concomitent.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi

Co-Nebilet 5 mg/12,5 mg este indicat la pacienţii la care s-a demonstrat că tensiunea arterială este controlată

adecvat cu nebivolol 5 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg, administrate concomitent.

Doza este de un comprimat (5 mg/12,5 mg) pe zi, de preferat în acelaşi moment al zilei.

Pacienţii cu insuficienţă renală

Co-Nebilet nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4)

Pacienţii cu insuficienţă hepatică

Datele privind pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectare a funcţiei hepatice sunt limitate. Prin urmare,

utilizarea de Co-Nebilet la aceşti pacienţi este contraindicată.

Vârstnici

Din cauza experienţei limitate la pacienţii cu vârsta peste 75 ani se impune precauţie şi monitorizarea atentă a

acestor pacienţi.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Co-Nebilet la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu

sunt disponibile date. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este recomandată.

Mod de administare

Administrare orală

Comprimatele pot fi administrate împreună cu alimente.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6,1 .
• Hipersensibilitate la alte derivate de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un

medicament derivat de sulfonamidă).

• Insuficienţă hepatică sau afectare a funcţiei hepatice.
• Anurie, insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
• Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de decompensare a insuficienţei

cardiace care necesită tratament inotrop i.v.

• Boala de nod sinusal, inclusiv blocul sino-atrial.
• Blocul atrioventricular de gradul doi şi trei (fără pacemaker).
• Bradicardie (frecvenţa cardiacă < 60 bpm înainte de iniţierea tratamentului).
• Hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg).
• Tulburări circulatorii periferice severe.
• Antecedente de bronhospasm şi astm bronşic.
• Feocromocitom netratat.
• Acidoză metabolică.
• Hipokaliemie refractară, hipercalcemie, hiponatremie şi hiperuricemie simptomatică.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Toate atenţionările legate de fiecare componentă, descrise mai jos, sunt de asemenea valabile şi pentru

combinaţia fixă din Co-Nebilet. Vezi, de asemenea, pct. 4.8.

Nebivolol

În general, următoarele atenţionări şi precauţii sunt valabile pentru antagoniştii beta-adrenergici.

• Anestezie: Continuarea efectul beta-blocant reduce riscul de aritmii în timpul inducţiei şi intubării.

Dacă efectul beta-blocant este întrerupt în perioada pregătirii pentru intervenţia chirurgicală, administrarea

antagonistului beta-adrenergic trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte.

Este necesară precauţie în cazul utilizării anumitor anestezice care determină deprimare la nivelul miocardului.

Pacientul poate fi protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă de atropină.

• Aparat cardiovascular: În general, antagoniştii beta-adrenergici nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu

insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) netratată, cu excepţia cazului în care afecţiunea a fost stabilizată.

La pacienţii cu boală coronariană ischemică, tratamentul cu un antagonist beta-adrenergic trebuie întrerupt

treptat, adică în decurs de 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, tratamentul alternativ trebuie iniţiat în acelaşi

timp, pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.

Antagoniştii beta adrenergici pot induce bradicardie: dacă frecvenţa cardiacă scade sub 50-55 bpm, în repaus,

şi/sau pacientul prezintă simptome care sugerează bradicardia, doza trebuie redusă.

Antagoniştii beta adrenergici trebuie utilizaţi cu precauţie:

-la pacienţii cu tulburări circulatorii periferice (boală sau sindrom Raynaud, claudicaţie intermitentă),

deoarece poate apare agravarea acestor boli;

-la pacienţii cu bloc atrioventricular de gradul I, din cauza efectului negativ al beta-blocantelor asupra

timpului de conducere;

-la pacienţii cu angină Prinzmetal, din cauza neantagonizării vasoconstricţiei arterelor coronare

mediate de alfareceptori: antagoniştii beta-adrenergici pot creşte numărul şi durata crizelor de angină pectorală.

În general, nu se recomandă asocierea nebivolol cu blocante ale canalelor de calciu, de tipul verapamilului şi

diltiazemului, cu medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive care acţionează la

nivel central; pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.5.

Metabolism/Endocrinologie: Nebivolol nu influenţează glicemia la pacienţii cu diabet zaharat. Cu toate

acestea, medicamentul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, deoarece nebivolol poate

masca anumite simptome ale hipoglicemiei (tahicardie, palpitaţii).

Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele de tahicardie în hipertiroidism. Întreruperea bruscă poate

să determine exacerbarea simptomelor.

Aparat respirator: La pacienţii cu boli pulmonare cronice obstructive, antagoniştii beta-adrenergici trebuie

utilizaţi cu precauţie, deoarece pot agrava constricţia căilor respiratorii.

Altele: Pacienţii cu antecedente de psoriazis trebuie să utilizeze antagonişti beta-adrenergici numai după o

evaluare atentă.

Antagoniştii beta-adrenergici pot determina creşterea sensibilităţii la alergeni şi severitatea reacţiilor

anafilactice.

Hidroclorotiazidă

Insuficienţă renală: Beneficiul maxim al diureticelor tiazidice poate fi obţinut numai dacă funcţia renală nu

este alterată. La pacienţii cu boli renale, tiazidicele pot determina creşterea azotemiei. Efectele cumulative ale

acestei substanţe active pot apărea la pacienţii cu afectare a funcţiei renale. În cazul în care afectarea progresivă

a funcţiei renale devine evidentă, prin creşterea azotului neproteic, este necesară reevaluarea atentă a terapiei,

luându-se în considerare întreruperea terapiei diuretice.

Efecte metabolice şi endocrine: Terapia cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea

dozelor de insulină sau de antidiabetice orale (vezi pct. 4.5). Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în

timpul tratamentului cu tiazide.

Tratamentul cu diuretice tiazidice s-a asociat cu creşteri ale concentraţiilor de colesterol şi trigliceride.

Tratamentul cu tiazide poate precipita hiperuricemia şi/sau guta la anumiţi pacienţi.

Dezechilibru electrolitic: Similar tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic, trebuie efectuată la

intervale corespunzătoare de timp determinarea concentraţiilor serice de electroliţi.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemia,

hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de avertizare privind dezechilibrul hidric sau electrolitic

sunt xerostomie, sete, stare de slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, dureri sau crampe musculare, oboseală

musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă sau

vărsături.

Riscul de hipokaliemie este maxim la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la

pacienţii cu aport pe cale orală necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează concomitent tratament

cu glucocorticoizi sau ACTH (vezi pct. 4.5). Pacienţii cu sindromul QT prelungit, congenital sau iatrogen, sunt

expuşi, în mod deosebit, la un risc crescut în caz de hipokaliemie. Hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a

glicozidelor digitalice şi riscul de aritmie cardiacă. Este indicat ca la pacienţii cu hipokaliemie să se

monitorizeze frecvent potasemia începând cu săptămâna de după începerea tratamentului.

Hiponatriemia de diluţie poate apărea la pacienţii edematoşi în perioadele de caniculă. Deficitul de clor este,

în general, uşor şi de obicei nu necesită tratament.

Tiazidele pot determina reducerea excreţiei urinare de calciu şi pot provoca o creştere uşoară şi intermitentă a

concentraţiei serice de calciu în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O hipercalcemie

marcată poate reprezenta un semn de hiperparatiroidism nediagnosticat. Administrarea de tiazide trebuie

întreruptă înainte de efectuarea testării funcţiei paratiroidelor.

S-a demonstrat că tiazidele determină creşterea excreţiei urinare de magneziu, fapt ce poate duce la

hipomagneziemie.

Lupus eritematos diseminat: În timpul utilizării de tiazide s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului

eritematos sistemic.

Test anti-doping: Hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate determina un rezultat pozitiv la testul

anti-doping.

Altele: La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic pot apare reacţii de sensibilizare.

În cazuri rare au fost raportate reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu diuretice (vezi pct. 4.8).

Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului se recomandă întreruperea acestuia. Dacă este

imperios necesară reînceperea tratamentului se recomandă protecţia suprafeţei expuse la soare sau la lumina

artificială U.V.

Legarea iodului de proteine: Tiazidele pot determina scăderea valorilor iodului legat de proteinele serice fără

semne de afectare tiroidiană.

Cancer cutanat de tip non-melanom

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC)

[carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea

dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de

cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru

NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își

examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate

suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri

preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei

protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include

investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții

diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis:

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune

coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ

un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de

ore până la săptămâni de la iniţierea tratamentului. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la

pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea medicamentului, în cel mai scurt

timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, poate fi luată în considerare iniţierea

promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui glaucom cu

unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.

Toxicitate respiratorie acută

După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri severe foarte rare de toxicitate respiratorie

acută, incluzând sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemul pulmonar apare de obicei în decurs de

câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee,

febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune arterială. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie

întreruptă administrarea Co-Nebilet și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida nu trebuie

administrată la pacienții care au avut ARDS ca urmare a utilizării de hidroclorotiazidă.

Combinaţia nebivolol/hidroclorotiazidă

Pe lângă atenţionările legate de fiecare componentă în parte, următoarele atenţionări sunt valabile doar în cazul

Co-Nebilet:

Intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp, malabsorbţie glucoză-galactoză: Acest medicament conţine

lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom

de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

• Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat filmat, adică practic “nu

conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice:

Nebivolol

Următoarele interacţiuni sunt valabile pentru antagonişti beta-adrenergici în general.

• Asocieri nerecomandate

Antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă, lidocaină,

mexiletină, propafenonă): efectul asupra conducerii atrio-ventriculare poate fi potenţat, iar efectul inotrop

negativ crescut (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamil/diltiazem: influenţă negativă asupra contractilităţii şi

conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii în tratament cu beta-

blocante poate determina hipotensiune arterială extremă şi bloc atrio-ventricular (vezi pct. 4.4).

Antihipertensive care acţionează la nivel central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina):

utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive care acţionează la nivel central poate agrava

insuficienţa cardiacă printr-o scădere a tonusul simpatic la nivel central (scăderea frecvenţei cardiace şi a

debitului cardiac, vasodilataţie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă a administrării, în special anterior deciziei

de întrerupere a tratamentului cu beta-blocante, poate determina creşterea riscului de “hipertensiune arterială

de rebound”.

• Asocieri care trebuie utilizate cu precauţie

Antiaritmice din clasa III (amiodaronă): efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară poate fi

potenţat.

Anestezice halogenate volatile: utilizarea concomitentă a antagoniştilor beta-adrenergici şi a anestezicelor

poate atenua tahicardia reflexă şi poate creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Ca regulă generală,

a se evita întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocant. Anestezistul trebuie informat dacă pacientul

urmează tratament cu Co-Nebilet.

Insulină şi antidabetice orale: cu toate că nebivolol nu influenţează glicemia, utilizarea concomitentă poate

masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitaţii, tahicardie).

Baclofen (miorelaxant central), amifostina (antineoplazic): este posibil ca administrarea concomitentă cu

medicamente antihipertensive să potenţeze scăderea bruscă a presiunii sanguine, de aceea doza de

medicament antihipertensiv trebuie adaptată corespunzător.

• Asocieri care trebuie luate în considerare

Glicozide digitalice: utilizarea concomitentă poate prelungi timpul de conducere atrio-ventriculară. Studiile

clinice cu nebivolol nu au evidenţiat nicio dovadă clinică de interacţiune. Nebivolol nu influenţează cinetica

digoxinei.

Blocante ale canalelor de calciu de tipul dihidropiridine (amlodipină, felodipină, lacidipină, nifedipină,

nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune arterială

şi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, nu poate fi exclusă o creştere a riscului de deteriorare suplimentară a

funcţiei de pompă ventriculare.

Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice şi fenotiazine): utilizarea concomitentă poate intensifica

efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv).

Medicamente antiinflamatorii non-steroidiene (AINS): fără influenţă asupra efectului hipotensor al nebivolol.

Medicamente simpatomimetice: utilizarea concomitentă poate contracara efectul antagoniştilor beta-

adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina activitatea alfa-adrenergică necontracarată a

medicamentelor simpatomimetice, cu efecte atât alfa cât şi beta-adrenergice (risc de hipertensiune arterială,

bradicardie severă şi bloc atrio-ventricular).

Hidroclorotiazidă

Interacţiuni potenţiale legate de hidroclorotiazidă:

-Utilizare concomitentă nerecomandată

Litiu: Clearance-ul renal al litiului este scăzut de către tiazide şi, astfel, riscul de toxicitate a litiului poate fi

crescut în cazul utilizării concomitente cu hidroclorotiazidă. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea de Co-

Nebilet concomitent cu litiu. Dacă utilizarea unei astfel de asocieri este necesară, se recomandă monitorizarea

atentă a concentraţiilor serice de litiu.

Medicamente care influenţează potasemia: Efectul de depleţie a potasiului indus de hidroclorotiazidă (vezi

pct. 4.4) poate fi potenţat de administrarea concomitentă a altor medicamente care determină pierdere de

potasiu şi hipokaliemie (de exemplu alte diuretice care elimină potasiul, laxative, glucocorticoizi, ACTH,

amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică sau derivaţi ai acidului salicilic). Prin urmare, utilizarea

concomitentă cu acestea nu este recomandată.

• Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Medicamente antiinflamatorii non-steroidiene (AINS): AINS (adică acid acetilsalicilic (>3 g/zi), inhibitori ai

COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectul antihipertensiv al diureticelor tiazidice.

Săruri de calciu: Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiilor serice de calciu ca urmare a

scăderii excreţiei. Dacă este necesară prescrierea de suplimente de calciu, trebuie monitorizate concentraţiile

serice de calciu, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.

Glicozide digitalice: Hipokaliemia sau hipomagnezemia induse de tiazide pot favoriza apariţia aritmiilor

cardiace induse de către digitalice.

Medicamente influenţate de modificările potasemiei: Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor

serice de potasiu şi ECG în cazul administrării Co-Nebilet cu medicamente influenţate de modificările

potasemiei (de exemplu glicozide digitalice şi antiaritmice) şi cu următoarele medicamente care induc torsada

vârfurilor (tahicardie ventriculară) (inclusiv anumite antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor predispozant

pentru torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară):

• Antiaritmice din clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă).
• Antiaritmice din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
• Anumite medicamente antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină,

trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).

• Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidină,

sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v).

Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu tubocurarină): Efectul miorelaxantelor nedepolarizante poate fi

potenţat de hidroclorotiazidă.

Medicamente antidiabetice (insulină şi antidiabetice orale): Tratamentul cu o tiazidă poate influenţa

toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor medicamentelor antidiabetice (vezi pct. 4.4).

Metformina: Metformina trebuie utilizată cu precauţie din cauza riscului de acidoză lactică indus de o

posibilă insuficienţă renală funcţională legată de hidroclorotiazidă.

Beta-blocante şi diazoxid: Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor altele decât nebivolol şi al

diazoxidului poate fi intensificat de către tiazide.

Catecolamine (de exemplu noradrenalină): Efectul catecolaminelor poate fi scăzut.

Medicamentele utilizate pentru tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol):

Poate fi necesară ajustarea dozei de medicamente uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate determina

creşterea concentraţiei serice de acid uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.

Administrarea concomitentă a unui tiazidic poate determina creşterea incidenţei reacţiilor de

hipersensibilitate la alopurinol.

Amantadină: Tiazidele pot determina creşterea riscului de reacţii adverse determinate de amantadină.

Salicilaţi: În cazul administrării de doze mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate intensifica efectul toxic al

salicilaţilor asupra sistemului nervos central.

Ciclosporină: Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate determina creşterea riscului de hiperuricemie

şi de complicaţii de tipul gutei.

Substanţe de contrast cu iod: În cazul deshidratării indusă de diuretice există un risc crescut de insuficienţă

renală acută, în special la doze mari de medicamente cu iod. Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de

administrare.

Posibile interacţiuni legate atât de nebivolol cât şi de hidroclorotiazidă:

• Utilizări concomitente care trebuie avute în vedere

Alte medicamente antihipertensive: pot exista efecte hipotensive aditive sau de potenţare în timpul

tratamentului concomitent cu alte medicamente antihipertensive.

Antipsihotice, antidepresive triciclice, barbiturice, medicamente narcotice şi alcool etilic: administrarea

concomitentă a Co-Nebilet cu aceste medicamente poate accentua efectul hipotensiv sau/şi poate duce la

hipotensiune arterială posturală.

Interacţiuni farmacocinetice:

Nebivolol

Deoarece metabolizarea nebivolol implică izoenzima CYP2D6, administrarea concomitentă cu substanţe

care inhibă această enzimă, în special paroxetină, fluoxetină, tioridazină şi chinidină poate determina

concentraţii plasmatice crescute de nebivolol asociate cu un risc crescut de bradicardie excesivă şi de

evenimente adverse.

Administrarea concomitentă de cimetidină a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de nebivolol,

fără modificarea efectului clinic. Administrarea concomitentă de ranitidină nu a afectat farmacocinetica

nebivolului. Cele două medicamente pot fi prescrise concomitent cu condiţia ca să se administreze Co-

Nebilet la masă, iar antiacidul între mese.

Asocierea nebivolol cu nicardipină a determinat o creştere uşoară a concentraţiilor plasmatice a ambelor

medicamente, fără modificarea efectului clinic. Administrarea concomitentă de alcool etilic, furosemid sau

hidroclorotiazidă nu a afectat farmacocinetica nebivolol. Nebivolol nu a afectat farmacocinetica sau

farmacodinamia warfarinei.

Hidroclorotiazidă

Absorbţia hidroclorotiazidei este afectată în prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni (de exemplu

colestiramină şi colestipol).

Medicamente citotoxice: În cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi medicamente citotoxice (de

exemplu ciclofosfamidă, fluorouracil, metotrexat) este de aşteptat creşterea toxicităţii la nivelul măduvei

osoase hematogene (în special granulocitopenie).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea Co-Nebilet la gravide. Studiile la animale sunt insuficiente în

ceea ce priveşte efectul combinaţiei nebivolol şi hidroclorotiazidă asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.

5.3).

Nebivolol

Nu există suficiente date cu privire la utilizarea de nebivolol la gravide pentru a determina potenţialul efect

dăunător. Cu toate acestea, Co-Nebilet prezintă proprietăţi farmacologice, care pot determina efecte adverse

asupra sarcinii şi/sau la făt/nou-născut. În general, beta-blocantele reduc perfuzia placentară, fapt asociat cu

creştere întârziată, moarte intrauterină, avort sau naştere prematură. Reacţiile adverse (de exemplu,

hipoglicemia şi bradicardia) pot să apară la făt şi la nou născut. Dacă este necesar tratamentul cu blocante

beta-adrenergice, sunt de preferat blocanele selective beta1-adrenergice.

Nebivolol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Dacă tratamentul cu nebivolol

este considerat necesar, fluxul sanguin uteroplacentar şi creşterea fetusului trebuie monitorizate. În cazul

unor efecte nocive asupra sarcinii sau fătului ar trebui să fie luat în considerare un tratament alternativ.

Copilul nou-născut trebuie să fie monitorizat cu atenţie. Simptomele de hipoglicemie şi bradicardie sunt, în

general, de aşteptat în primele 3 zile.

Hidroclorotiazida

Experienţa cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii este limitată şi în special în primul trimestru. Studiile la

animale sunt insuficiente.

Hidroclororotiazida traversează bariera placentară. Conform studiilor farmacologice al mecanismului de

acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea ei în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină compromite perfuzia

feto-placentară şi poate cauza efecte cum sunt icterul la făt şi nou născut, tulburări ale balanţei electrolitice

şi trombocitopenie.

Hidroclorotiazida nu trebuie folosită în edemul gestaţional, hipertensiunea arterială gestaţională sau

preeclampsie din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuziei placentare fără a avea un

efect benefic în evoluţia bolii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tramentul hipertensiunii arteriale esenţiale la femeia gravidă cu

excepţia situaţiilor rare când nu poate fi folosit un alt tratament.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă nebivolol se excretă în laptele matern. Studiile la animale au demonstrat că nebivolol se

excretă în lapte. Majoritatea beta-blocantelor, în special compuşii lipofili cum sunt nebivolol şi metaboliţii

săi activi, trec în laptele matern dar într-o măsură variabilă.

Hidroclorotiazida se excretă în laptele matern în cantităţi mici. La doze mari, tiazidele pot inhiba secreţia

lactică din cauza efectului intens diuretic. Utilizarea Co-Nebilet în timpul alăptării nu este recomandată.

Dacă se utilizează Co-Nebilet în timpul alăptării trebuie să se menţină doza cea mai mică posibil.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu

toate acestea, în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor trebuie luat în considerare faptul că în

timpul tratamentului antihipertensiv pot să apară uneori ameţeli şi oboseală.

4.8 Reacţii adverse

Evenimentele adverse sunt prezentate separat pentru fiecare substanţă activă în parte.

Nebivolol

Reacţiile adverse raportate după administrarea de nebivolol în monoterapie, care în majoritatea cazurilor sunt

uşoare până la moderate, sunt enumerate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în

funcţie de frecvenţă:

Mai puţin Frecvenţă

APARATE, SISTEME ŞI Frecvente frecvente Foarte rare necunoscută

ORGANE (1/100 şi < 1/10) (1/1000 şi (1/10000)

1/100)

Angioedem,

Tulburări ale sistemului

hipersensibilitate

imunitar

Tulburări psihice coşmaruri;

depresie

cefalee, ameţeli,

Tulburări ale sistemului sincopă

parestezii

nervos

Tulburări oculare tulburări de vedere

bradicardie,

insuficienţă

cardiacă,

Tulburări cardiace

încetinirea

conducerii

AV/bloc AV

Hipotensiune

arterială,

Tulburări vasculare (intensificarea)

claudicaţie(i)

intermitentă(e)

Tulburări respiratorii, toracice

dispnee bronhospasm

şi mediastinale

constipaţie, greaţă, dispepsie,

Tulburări gastro-intestinale

diaree flatulenţă,

vărsături

prurit, reacţie agravarea uticarie

Afecţiuni cutanate şi ale

cutanată tranzitorie psoriazisului

ţesutului subcutanat

eritematoasă

Tulburări ale aparatului

impotenţă

genital şi sânului

Tulburări generale şi la

oboseală, edem

nivelul locului de administrare

În cazul unora dintre antagoniştii beta-adrenergici au fost raportate, de asemenea, următoarele reacţii

adverse: halucinaţii, psihoze, stare de confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomen Raynaud, xeroftalmie şi

toxicitate oculo-muco-cutanată de tip practolol.

Hidroclorotiazidă

Evenimentele adverse care au fost raportate în cazul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie includ

următoarele:

Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi)

Cu frecvență necunoscută: Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom cu

celule scuamoase)

Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obţinute din studiile epidemiologice, a fost

observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie, anemie

aplastică, anemie hemolitică, afectarea măduvei osoase.

Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii anafilactice.

Tulburări metabolice şi de nutriţie: anorexie, deshidratare, gută, diabet zaharat, alcaloză metabolică,

hiperuricemie, dezechilibru electrolitic (inclusiv hiponatriemie, hipokaliemie, hipomagneziemie,

hipocloremie, hipercalcemie), hiperglicemie, hiperamilazemie.

Tulburări psihice: apatie, stare de confuzie, depresie, stare de nervozitate, agitaţie, tulburări de somn.

Tulburări ale sistemului nervos: convulsii, scăderea progresivă a conştienţei, comă, cefalee, ameţeli,

parestezie, pareze.

Tulburări oculare:

Cu frecvență necunoscută: efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom acut cu unghi închis.

Xantopsie, vedere înceţoşată, miopie (agravare), reducerea secreţiei lacrimale.

Tulburări acustice şi vestibulare: vertij.

Tulburări cardiace: aritmii cardiace, palpitaţii.

Tulburări vasculare: hipotensiune arterială ortostatică, tromboză, embolism, şoc.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: deprimare respiratorie, pneumonie, afecţiuni pulmonare

interstiţiale, edem pulmonar.

Foarte rare: sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS) (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale: xerostomie, greaţă, vărsături, disconfort gastric, diaree, constipaţie, durere

abdominală, ileus paralitic, flatulenţă, sialadenită, pancreatită.

Tulburări hepatobiliare: icter colestatic, colecistită.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: prurit, purpură, urticarie, reacţii de fotosensibilitate, reacţii

cutanate tranzitorii, lupus eritematos cutanat, vasculită necrozantă, necroliză epidermică toxică.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare, mialgii.

Tulburări renale şi ale căilor urinare: afectare renală, insuficienţă renală acută, nefrită interstiţială, glicozurie.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului: disfuncţie erectilă.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: astenie, febră, stare de oboseală, sete.

Investigaţii diagnostice: modificarea electrocardiogramei, creştere a colesterolului sanguin, creştere a valorii

trigliceridelor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Nu sunt disponibile date cu privire la supradozajul cu nebivolol. Simptomele de supradozaj cu beta-blocante

sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi insuficienţă cardiacă acută.

Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie,

hiponatriemie) şi deshidratarea care rezultă din diureza excesivă. Cele mai frecvente semne şi simptome de

supradozaj cu hidroclorotiazidă sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina apariţia de spasme

musculare şi/sau poate accentua aritmiile cardiace asociate cu utilizarea concomitentă de glicozide

digitalice sau anumite medicamente antiaritmice.

Tratament

În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie ţinut sub supraveghere atentă şi trebuie tratat în

cadrul unei unităţi de terapie intensivă. Trebuie verificată glicemia. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor

şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Absorbţia medicamentului încă prezent la nivelul tractului

gastrointestinal poate fi prevenită prin lavaj gastric şi prin administrarea de cărbune activat şi a unui laxativ.

Poate fi necesară respiraţia asistată. Bradicardia sau reacţiile vagale exagerate trebuie tratate prin

administrarea de atropină sau metilatropină. Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate cu

plasmă/substituenţi plasmatici, şi, dacă este cazul, catecolamine.

Tulburările electrolitice trebuie corectate. Efectul beta-blocant poate fi contracarat prin administrarea

intravenoasă lentă de clorhidrat de izoprenalină, începând cu o doză de aproximativ 5 g/minut sau

dobutamină, începând cu o doză de 2,5 g/minut, până la obţinerea efectului necesar. În cazurile refractare

izoprenalina poate fi utilizată împreună cu dopamina. Dacă nici acest lucru nu produce efectul dorit, poate fi

luată în considerare administrarea de glucagon 50-100 g/kg i.v. Dacă este necesar, injectarea poate fi repetată

la o oră, şi urmată, dacă este necesar, de o perfuzie i.v. cu glucagon 70 g/kg şi oră. În cazuri extreme de

bradicardie rezistentă la tratament, poate fi inserat un pacemaker.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente beta-blocante selective şi tiazide, codul ATC: C07BB12

Co-Nebilet este o combinaţie de nebivolol, un antagonist selectiv al beta-receptorilor şi hidroclorotiazidă, un

diuretic tiazidic. Combinaţia acestor medicamente are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea

arterială mai mult decât fiecare component în monoterapie.

Nebivolol este un amestec racemic de doi enantiomeri, SRRR-nebivolol (sau d-nebivolol) şi RSSS-nebivolol

(sau l-nebivolol). El combină două acţiuni farmacologice:

• Este un antagonist competitiv şi selectiv al beta-receptorilor: acest efect este atribuit enantiomerului

SRRR (d-enantiomer).

• Are proprietăţi vasodilatatoare uşoare, datorită interacţiunii cu calea L-arginină/oxid nitric.

Doze unice şi multiple de nebivolol scad frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială în repaus şi în timpul efortului

fizic, atât la subiecţii normotensivi cât şi la pacienţii hipertensivi. Efectul antihipertensiv se menţine în timpul

tratamentului cronic. La doze terapeutice, nebivolol nu prezintă efect antagonist alfa-adrenergic.

În timpul tratamentului pe termen scurt şi cronic cu nebivolol la pacienţii hipertensivi rezistenţa vasculară

sistemică este scăzută. Cu toate că frecvenţa cardiacă scade, scăderea debitului cardiac în repaus şi în timpul

efortului fizic, poate fi limitată datorită creşterii volumului bătaie. Importanţa clinică a acestor diferenţe

hemodinamice comparativ cu alte blocante beta nu a fost stabilită.

La pacienţii hipertensivi, nebivolol creşte răspunsul vascular la acetilcolină (ACh) mediat de NO care este

scăzut la pacienţii cu disfuncţie endotelială.

Experimentele in vitro şi in vivo la animale au arătat că nebivolol nu are activitate simpatomimetică intrinsecă.

Experimente in vitro şi in vivo la animale au arătat că la doze farmacologice nebivolol nu are nicio acţiune de

stabilizare a membranei.

La voluntari sănătoşi, nebivolol nu are niciun efect semnificativ asupra rezistenţei sau capacităţii de efort

maxime.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Tiazidele afectează mecanismele tubulare renale de reabsorbţie a

electroliţilor, crescând în mod direct eliminarea de sodiu şi clorură în cantităţi aproximativ echivalente.

Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei scade volumul plasmatic, creşte activitatea plasmatică a reninei şi creşte

sinteza de aldosteron, cu creşterea consecutivă a pierderilor renale de potasiu şi bicarbonat şi scăderea

kaliemiei. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei apare la aproximativ 2 ore, iar efectul maxim apare la

aproximativ 4 ore după administrarea dozei, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore.

Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost

observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație

care a constat din 71533 de cazuri de BCC și din 8629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de

control de 1430833 și respectiv 172462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50000 mg cumulativ) au fost asociate cu

un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost

observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat

o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au

corespuns unei populații de control de 63067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A

fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la

un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea

mai mare (~100000 mg) (vezi și pct. 4.4).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Administrarea concomitentă de nebivolol şi hidroclorotiazidă nu are niciun efect asupra biodisponibilităţii

niciuneia dintre substanţele active. Comprimatul ce conţine combinaţia lor este bioechivalent cu administrarea

concomitentă a componentelor separate.

Nebivolol

Absorbţie

Ambii enantiomeri de nebivolol se absorb rapid după administrarea pe cale orală. Absorbţia nebivolol nu este

afectată de alimente; nebivolol poate fi administrat cu sau fără alimente.

Biodisponibilitatea orală a nebivolol este în medie de 12% la metabolizatorii rapizi şi este practic completă, la

metabolizatorii lenţi. La starea de echilibru şi la aceleaşi doze, concentraţia plasmatică maximă a nebivolol

nemetabolizat este de aproximativ 23 de ori mai mare la metabolizatorii lenţi faţă de cei rapizi. Dacă se iau în

considerare medicamentul nemetabolizat şi metaboliţii activi, diferenţa în ceea ce priveşte concentraţiile

plasmatice maxime este de 1,3 -1,4 ori. Din cauza variaţiilor ratei de metabolizare, doza de Co-Nebilet trebuie

întotdeauna ajustată cerinţelor individuale ale pacientului: astfel, este posibil ca metabolizatorii lenţi să

necesite scăderea dozelor.

Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza, pentru doze cuprinse între 1 şi 30 mg. Farmacocinetica

nebivolol nu este influenţată de vârstă.

Distribuţie

În plasmă, ambii enantiomeri de nebivolol se leagă predominant de albumină.

Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru SRRR-nebivolol şi de 97,9% pentru RSSS-nebivolol.

Metabolizare

Nebivolol se metabolizează extensiv, parţial la hidroxi-metaboliţi activi. Nebivolol se metabolizează prin

hidroxilare aromatică şi aliciclică, N-dealchilare şi glucuronoconjugare; în plus se formează

glucuronoconjugaţi ai hidroxi-metaboliţilor. Metabolizarea nebivolol prin hidroxilare aromatică se supune

polimorfismului genetic oxidativ, dependent de CYP2D6.

Eliminare

La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enantiomerilor de nebivolol este

aproximativ de 10 ore. La metabolizatorii lenţi, acesta este de 3-5 ori mai mare. La metabolizatorii rapizi,

concentraţiile plasmatice de enantiomer RSSS sunt puţin mai mari decât cele de enantiomer SRRR. La

metabolizatorii lenţi, diferenţa este mai mare. La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare al hidroximetaboliţilor ambilor enantiomeri este aproximativ de 24 de ore şi este aproximativ de

două ori mai mare la metabolizatorii lenţi.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la majoritatea subiecţilor (metabolizatori rapizi) sunt atinse în

primele 24 de ore pentru nebivolol şi în câteva zile pentru metaboliţii hidroxi.

La o săptămână după administrare, 38% din doză se elimină prin urină şi 48% prin materiile fecale. Eliminarea

urinară de nebivolol nemodificat este mai mică de 0,5% din doză.

Hidroclorotiazidă

Absorbţie

Hidroclorotiazida este bine absorbită (65-75%) după administrarea orală. Concentraţia plasmatică este legată

în mod liniar de doza administrată. Absorbţia hidroclorotiazidei depinde de durata tranzitului intestinal, fiind

mai mare în cazul în care tranzitul intestinal este lent, de exemplu în cazul ingestiei de alimente. La

monitorizarea concentraţiilor plasmatice timp de cel puţin 24 de ore, s-a observat că timpul de înjumătăţire

plasmatică variază între 5,6 şi 14,8 ore, iar concentraţiile plasmatice maxime s-au înregistrat între 1 şi 5 ore

după administrarea dozei.

Distribuţie

Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmatice, iar volumul său de distribuţie aparent

este de 0,83-1,14 l/kg. Hidroclorotiazida traversează bariera placentară, însă nu şi bariera hematoencefalică.

Metabolizare

Metabolizarea hidroclorotiazidei este foarte redusă. Aproximativ toată cantitatea de hidroclorotiazidă este

eliminată în urină sub formă nemodificată.

Eliminare

Hidroclorotiazida se elimină în principal pe cale renală. Mai mult de 95% din hidroclorotiazidă apare la nivel

urinar nemodificată la 3-6 ore după administrarea unei doze pe cale orală. La pacienţii cu afecţiuni renale,

concentraţiile plasmatice de hidroclorotiazidă sunt crescute, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare este prelungit.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele nonclinice referitoare la combinaţia nebivolol şi hidroclorotiazidă nu au evidenţiat niciun risc specific

pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze

repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, fiecărei componente.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Polisorbat 80 (E 433)

Hipromeloză (E 464)

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Croscarmeloză sodică (E 468)

Celuloză microcristalină (E 460(i))

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)

Stearat de magneziu (E 470b)

Film

Hipromeloză (E 464)

Celuloză microcristalină (E 460(i))

Stearat de macrogol 40 tip I (E 431)

Dioxid de titan (E 171)

Carmin (acid carminic, lac de aluminiu) (E 120)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele sunt furnizate în blistere (PP-COC-PP/Aluminiu).

Cutii cu 7, 14, 28 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Menarini International Operations Luxemboug S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxembourg

Luxemburg

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

5382/2013/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 Mai 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 13 Februarie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2024