Clopidogrel Gemax Pharma 75 mg comprimate filmate

Prospect Clopidogrel Gemax Pharma 75 mg comprimate filmate

Producator: Gemax Pharma s.r.o.

Clasa ATC: antitrombotice antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14593/2022/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2

Rezumatul Caracteristicilor Produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Clopidogrel Gemax Pharma 75 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține clopidogrel 75 mg (sub formă de hidrogen sulfat).

Excipienți cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 67,525 mg și ulei de ricin hidrogenat 7,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz (cu diametru aproximativ 8,7 mm), netede pe

ambele fețe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Prevenția secundară a evenimentelor aterotrombotice

Clopidogrelul este indicat la:

• Pacienţii adulţi care au suferit un infarct miocardic (în urmă cu câteva zile până la mai puțin de

35 de zile), accident vascular cerebral ischemic (în urmă cu 7 zile până la mai puțin de 6 luni)

sau boală arterială periferică diagnosticată.

• Pacienţii adulţi cu sindrom coronarian acut:
• Sindrom coronarian acut fără supradenivelarea segmentului ST (angină pectorală instabilă

sau infarct miocardic non-Q), care include pacienţii cărora li s-a efectuat procedura de

implantare de stent după o intervenţie coronariană percutană în asociere cu acidul

acetilsalicilic (AAS).

• Infarct miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST, în asociere cu AAS, la

pacienții supuși unei intervenții coronariene percutane (inclusiv pacienții supuși

implantării de stent) sau pacienţii trataţi medical, eligibili pentru tratamentul

trombolitic/fibrinolitic.

La pacienți cu accident vascular cerebral ischemic tranzitor (AIT) cu risc moderat până la crescut

sau cu accident vascular cerebral ischemic (AVC ischemic) minor

Clopidogrel în asociere cu AAS este indicat la:

• Pacienți adulți cu risc moderat până la crescut de AIT (scor ABCD21≥4) sau cu AVC

ischemic minor (NIHSS2≤3), în decurs de 24 ore fie de la evenimentul de AIT, fie de la

evenimentul de AVC ischemic.

Prevenția evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială

La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care prezintă cel puţin un factor de risc pentru evenimente

vasculare, cărora nu li se poate administra tratament cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) şi care

prezintă risc de sângerare scăzut, clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea

evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.

Pentru informații suplimentare, vă rugăm să consultați pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi și vârstnici

Clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg.

La pacienţii cu sindrom coronarian acut:

• Sindrom coronarian acut fără supradenivelarea segmentului ST (angină pectorală instabilă sau

infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză unică de încărcare

de 300 mg sau 600 mg. La pacienții cu vârsta <75 ani, atunci când se intenționează efectuarea

intervenției coronariane percutanate, poate fi avută în vedere o doză de încărcare de 600 mg

(vezi pct. 4.4). Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu 75 mg o dată pe zi (în asociere

cu acid acetilsalicilic (AAS) 75 mg–325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost

asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca doza de AAS să nu depăşească

100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile

clinice susţin utilizarea până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct.

5.1).

• Infarct miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST:
• La pacienții tratați medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic/fibrinolotic,

clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg, inițiat cu o doză de

încărcare de 300 mg în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta

peste 75 de ani tratați medical, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără administrarea

dozei de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât mai repede posibil după

debutul simptomelor şi continuat timp de cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii

clopidogrelului cu AAS pentru mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest

context (vezi pct. 5.1).

• Atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariene percutane (ICP):
• Tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat la o doză de încărcare de 600 mg la

pacienții supuși unei ICP primare și la pacienții care sunt supuși unei ICP la mai mult

de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic. La pacienții cu vârsta ≥ 75

ani doza de încărcare de 600 mg trebuie administrată cu precauție (vezi pct. 4.4).

• Doza de încărcare de 300 mg clopidogrel trebuie administrată la pacienții supuși unei

ICP în termen de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic.

Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi, în asociere cu

AAS 75 mg-100 mg pe zi. Terapia combinată trebuie începută cât mai curând posibil după

debutul simptomelor și continuată până la 12 luni (vezi pct. 5.1).

1Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis – vârstă, tensiune arterială,

caracteristici clinice, durată şi diagnostic de diabet zaharat

2 scala pentru accidentul vascular cerebral National Institutes of Health Stroke Scale

Pacienţi adulţi cu risc moderat până la crescut de AIT sau AVC ischemic minor:

La pacienţii adulţi cu risc moderat până la crescut de AIT (scor ABCD2 ≥4) sau AVC ischemic minor

(NIHSS ≤3), trebuie administrată o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel, urmată de o doză de

75 mg clopidogrel administrată o dată pe zi şi AAS (75 mg–100 mg o dată pe zi). Tratamentul cu

clopidogrel şi AAS trebuie iniţiat în decurs de 24 ore de la eveniment şi continuat timp de 21 zile,

urmat de monoterapie antiagregantă plachetară.

La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.

Tratamentul cu AAS (75–100 mg pe zi) trebuie inițiat şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi pct.

5.1).

Dacă este omisă o doză:

• în mai puțin de 12 ore față de ora programată obișnuită: pacienţii trebuie să ia doza imediat, iar

apoi să ia următoarea doză la ora programată obișnuită.

• pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia următoarea doză la ora programată obișnuită şi

nu trebuie să dubleze doza.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici

Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct

miocardic non-Q) :

-Poate fi luată în considerare o doză de încărcare de 600 mg la pacienții cu vârsta <75 ani

atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariene percutane (vezi pct. 4.4).

Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST:

-Pentru pacienții tratați medical, eligibili pentru tratament trombolitic/fibrinolitic: la pacienții

cu vârsta peste 75 ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat fără o doză de încărcare.

Pentru pacienții care sunt supuși unei ICP primare și la pacienții care sunt supuși unei ICP la mai

mult de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic:

• La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, doza de încărcare de 600 mg trebuie administrată cu

precauție (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Clopidogrelul nu trebuie administrat copiilor din cauza îngrijorărilor cu privire la eficacitate (vezi pct.

5.1).

Insuficiență renală

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).

Insuficiență hepatică

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată care pot avea diateză hemoragică

este limitată (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Insuficiență hepatică severă
• Hemoragii patologice active, cum sunt ulcerul peptic sau hemoragia intracraniană.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tulburări hemoragice și hematologice

Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie efectuată cu promptitudine

numărarea elementelor figurate sanguine şi/sau alte teste adecvate ori de câte ori apar simptome

clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Ca și în cazul altor

antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta risc

crescut de sângerare în urma traumatismelor, intervenţiilor chirurgicale sau în urma altor condiţii

patologice şi la pacienţii care primesc tratament cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa

sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), care includ inhibitori ai COX-2 sau inhibitori

selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inductori puternici ai CYP2C19 sau alte medicamente

asociate cu riscul de sângerare, cum este pentoxifilina (a se vedea pct. 4.5). Din cauza riscului crescut

de hemoragie, tripla terapie antiplachetară (clopidogrel + AAS + dipiridamol) pentru prevenția

secundară a accidentului vascular cerebral nu este recomandată la pacienții cu accident vascular

cerebral ischemic non-cardioembolic acut sau AIT (vezi pct. 4.5 și pct. 4.8). Pacienţii trebuie urmăriţi

atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în primele săptămâni de

tratament şi/sau după proceduri de cardiologie intervențională sau intervenţii chirurgicale.

Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece

poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).

Dacă unui pacient urmează să i se efectueze o intervenţie chirurgicală electivă, iar efectul antiagregant

plachetar este temporar nedorit, administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă cu 7 zile înainte de

intervenţia chirurgicală. Pacienţii trebuie să informeze medicii și stomatologii despre faptul că

urmează tratament cu clopidogrel înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a

administra orice medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu

prudenţă la pacienţii care au leziuni cu tendință de sângerare (în special, gastro-intestinale şi

intraoculare).

Pacienţii trebuie informaţi că ar putea dura mai mult decât de obicei să oprească sângerarea atunci

când urmează tratament cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) şi că trebuie să

raporteze medicului lor orice sângerare anormală (prin localizare sau durată).

Administrarea dozei de încărcare cu clopidogrel 600 mg nu este recomandată la pacienții cu sindrom

coronarian acut fără supradenivelare de segment ST și cu vârsta ≥75 ani, din cauza riscului crescut de

sângerare la această categorie de pacienți.

Din cauza datelor clinice limitate la pacienții cu vârsta ≥75 ani cu ICP STEMI (IM acut cu

supradenivelare de segment ST după ICP) și a riscului crescut de sângerare, utilizarea dozei de

încărcare de 600 mg clopidogrel trebuie luată în considerare numai după o evaluare individuală a

riscului de sângerare al pacientului de către medic.

Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)

Foarte rar, a fost raportată purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în urma utilizării

clopidogrelului, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin

trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate fie cu tulburări neurologice, fie cu

insuficiență renală sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care necesită tratament

prompt, inclusiv plasmafereză.

Hemofilie dobândită

Hemofilia dobândită a fost raportată în urma utilizării clopidogrelului. În cazuri izolate, confirmate, de

prelungire a timpului de tromboplastină parțial activată (TTPa), cu sau fără sângerare, trebuie luată în

considerare hemofilia dobândită. Pacienții cu diagnostic confirmat de hemofilie dobândită trebuie luați

în evidență și tratați de către specialiști, iar administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă.

Accident vascular cerebral ischemic recent

• Inițierea tratamentului
• La pacienții cu AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat până la crescut acute, dubla

terapie antiagregantă plachetară (clopidogrel și AAS) trebuie inițiată în cel mult 24 de ore de

la debutul evenimentului.

• Nu sunt disponibile date cu privire la beneficiul-riscul terapiei antiagregante plachetare duble

de scurtă durată la pacienții cu AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat până la crescut

acute, cu antecedente de hemoragie intracraniană (netraumatică).

• La pacienții cu AVC ischemic alt grad decât minor, monoterapia cu clopidogrel trebuie

inițiată numai după primele 7 zile de la eveniment.

• Pacienți cu AVC ischemic alt grad decât minor (NIHSS >4)

Având în vedere absența datelor, nu se recomandă administrarea terapiei antiagregante plachetare

duble (vezi pct. 4.1).

• AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat până la crescut recente la pacienții pentru care este

indicată sau planificată intervenția

Nu sunt disponibile date care să susțină utilizarea dublei terapii antiagregante plachetare la

pacienții pentru care este indicat tratamentul prin endarterectomie carotidiană sau trombectomie

intravasculară sau la pacienții pentru care este planificată tromboliza sau terapia anticoagulantă.

În aceste situații, nu se recomandă terapia antiagregantă plachetară dublă.

Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori lenți ai CYP2C19, la dozele recomandate de

clopidogrel se formează o cantitate mai mică de metabolit activ al clopidogrelului, iar clopidogrelul

are un efect mai redus asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul

CYP2C19 al pacientului.

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial la metabolitul său activ de către CYP2C19, este de

aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să ducă la scăderea

concentraţiilor metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este

incertă. Ca măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau

moderați ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru o listă a inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct.

5.2).

Este de așteptat ca utilizarea medicamentelor care induc activitatea CYP2C19 să determine creșterea

concentrației metabolitului activ al clopidogrelului și pot amplifica riscul de sângerare. Ca măsură de

precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP2C8

Este necesară prudență la pacienții tratați concomitent cu clopidogrel și medicamente care sunt

substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Reacţii încrucişate între tienopiridine

Pacienții trebuie evaluați în ceea ce privește antecedentele de hipersensibilitate la tienopiridine (cum

sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între

tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot cauza reacții alergice ușoare până la severe, cum sunt

erupţiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacții încrucișate hematologice, cum sunt

trombocitopenia și neutropenia. Pacienții care au avut în trecut reacții alergice și/sau reacții

hematologice la o tienopiridină pot avea risc crescut de a dezvolta aceleași reacții sau alte reacții la alte

tienopiridine. Se recomandă monitorizarea semnelor de hipersensibilitate la pacienții cu alergie

cunoscută la tienopiridine.

Insuficiență renală

Experiența terapeutică cu clopidogrel este limitată la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin urmare,

clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

Experienţa este limitată la pacienţii cu afecțiuni hepatice moderate care pot prezenta diateză

hemoragică. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi pct.

4.2).

Excipienţi

Clopidogrel Gemax Pharma conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la

galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să

utilizeze acest medicament.

Clopidogrel Gemax Pharma conține ulei de ricin hidrogenat care poate provoca disconfort la nivelul

stomacului și diaree.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente asociate cu risc de sângerare:

Există un risc crescut de sângerare din cauza efectului aditiv potențial. Administrarea concomitentă de

medicamente asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudență (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante orale:

Nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale deoarece poate

creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea unei doze de clopidogrel de 75

mg/zi nu a modificat farmacocinetica S-warfarinei sau International Normalised Ratio (INR) la

pacienţii trataţi pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de clopidogrel cu warfarină

creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra hemostazei.

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa

Clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori

ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS)

AAS nu a modificat inhibarea mediată de clopidogrel a agregării plachetare induse de ADP, dar

clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea,

administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de două ori pe zi, timp de o zi, nu a crescut

semnificativ prelungirea timpului de sângerare indusă de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o

interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la un risc

crescut de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct.

4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un

an (vezi pct. 5.1).

Heparină

Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat

modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea

concomitentă de heparină nu a avut niciun efect asupra inhibării agregării plachetare indusă de

clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce duce la

un risc crescut de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă trebuie efectuată cu prudenţă

(vezi pct. 4.4).

Trombolitice

Siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrin-specifice sau

fibrin nespecifice şi heparine a fost evaluată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Incidența

hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente

de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de clopidogrel şi

naproxen a crescut pierderile de sânge gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii

privind interacţiunile cu alte AINS, în prezent este neclar dacă riscul hemoragiilor gastrointestinale

este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS,

inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

ISRS

Deoarece ISRS influențează activarea plachetară și crește riscul de sângerare, administrarea

concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudență.

Alte asocieri medicamentoase:

Inductori ai CYP2C19

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial prin intermediul CYP2C19 la metabolitul său activ,

este de așteptat ca utilizarea medicamentelor care induc activitatea acestei enzime să determine

creșterea concentraţiei metabolitului activ al clopidogrelului.

Rifampicina este un inductor puternic al CYP2C19, care determină atât o creștere a concentrației

metabolitului activ al clopidogrelului, cât și a inhibării plachetare, care poate amplifica în special

riscul de sângerare. Ca măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inductori

puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai CYP2C19

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de către CYP2C19 la metabolitul său activ, este de

aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine reducerea

concentraţiei metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă.

Ca măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai

CYP2C19 (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderați ai CYP2C19 includ, de exemplu, omeprazol

şi esomeprazol, fluvoxamină, fluoxetină, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidină,

carbamazepină și efavirenz.

Inhibitori ai pompei de protoni (IPP)

Administrarea unei doze de 80 mg de omeprazol o dată pe zi, fie concomitent cu clopidogrel, fie cu un

interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ

cu 45% (doza de încărcare) şi cu 40% (doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o reducere a

inhibării agregării plachetare de 39% (doza de încărcare) şi de 21% (doza de întreţinere). Este de

aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.

Din ambele tipuri de studii, clinice şi observaţionale, au fost raportate date inconsecvente privind

implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) în ceea ce

privește evenimentele cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea

concomitentă de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).

În cazul administrării concomitente de pantoprazol sau lansoprazol au fost observate reduceri mai

puţin pronunţate ale expunerii la metabolit.

Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost reduse cu 20% (doza de încărcare) şi cu 14%

(doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu 80 mg de pantoprazol o dată pe zi. Acest

lucru a fost asociat cu o reducere medie a inhibării agregării plachetare cu 15% şi, respectiv, 11%.

Aceste rezultate indică faptul că clopidogrelul poate fi administrat cu pantoprazol.

Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antagoniștii H sau

antiacidele, interferează cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.

Terapie antiretrovirală (ART) potențată

Pacienții cu HIV tratați cu terapii antiretrovirale (ART) potențate prezintă risc crescut de apariție a

evenimentelor vasculare.

La pacienții cu HIV tratați cu terapie antiretrovirală potențată cu ritonavir sau cobicistat a fost

demonstrată o reducere semnificativă a inhibării agregării plachetare. Cu toate că relevanța clinică a

acestor constatări este incertă, au existat raportări spontane de la pacienți infectați cu HIV tratați cu

ART potențată cu ritonavir, care au prezentat evenimente reocluzive după dezobstrucția vasculară sau

care au prezentat evenimente trombotice în cursul unei scheme de tratament de încărcare cu

clopidogrel. Inhibarea medie a agregării plachetare poate scădea în cazul administrării concomitente a

clopidogrelului și ritonavirului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă a

clopidogrelului cu terapii ART potențate.

Alte medicamente

Au fost efectuate o serie de alte studii clinice pentru a investiga potențialul de interacţiuni

farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent.

Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost

administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină.

În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de

administrarea concomitentă de fenobarbital sau estrogen.

Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat farmacocinetica digoxinei sau a teofilinei.

Antiacidele nu au modificat gradul de absorbţie a clopidogrelului.

Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi

tolbutamida, care sunt metabolizate de CYP2C9, poate fi efectuată în condiții de siguranţă.

Medicamentele care sunt substraturi ale CYP2C8: s-a demonstrat faptul că clopidogrelul crește

expunerea la repaglinidă la voluntarii sănătoși. Studiile in vitro au arătat creșterea expunerii la

repaglinidă din cauza inhibării CYP2C8 de către metabolitul glucuronid al clopidogrelului. Din cauza

riscului de creștere a concentrațiilor plasmatice, administrarea concomitentă de clopidogrel și

medicamente eliminate în principal prin metabolizare CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel)

trebuie efectuată cu prudență (vezi pct. 4.4).

În afară de informaţiile despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost

efectuate studii privind interacţiunile cu clopidogrel şi unele medicamente administrare în mod curent

la pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu

clopidogrel li s-au administrat concomitent o gamă largă de medicamente, incluzând diuretice, beta-

blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu,

hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi

inhibitori ai GPIIb/IIIa, fără evidenţierea unor interacţiuni medicamentoase adverse semnificative

clinic.

Ca și în cazul altor inhibitori ai P2Y12 administrați pe cale orală, administrarea concomitentă a

agoniștilor opioizi poate întârzia și scădea absorbția clopidogrelului, probabil din cauza încetinirii

golirii gastrice. Relevanța clinică este necunoscută. La pacienții cu sindrom coronarian acut care

necesită administrarea concomitentă de morfină sau alți agoniști opiozi, trebuie luată în considerare

utilizarea unui medicament antiagregant plachetar cu administrare parenterală.

Rosuvastatină

S-a demonstrat faptul că clopidogrelul crește expunerea pacientilor la rosuvastatină de 2 ori (ASC) și

de 1,3 ori (C ) după administrarea unei doze de 300 mg de clopidogrel și de 1,4 ori (ASC) după

max

administrarea repetată a unei doze de 75 mg de clopidogrel, fără efect asupra C .

max

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Deoarece nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca

măsură de precauţie, este de preferat să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii,

dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă clopidogrelul se excretă în laptele matern. Studiile la animale au evidențiat

excreția clopidogrelului în laptele matern. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în

timpul tratamentului cuClopidogrel Gemax Pharma.

Fertilitatea

Nu a fost evidențiată afectarea fertilităţii de către clopidogrel în studiile la animale.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Clopidogrelul nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Siguranţa utilizării clopidogrelului a fost evaluată la peste 44.000 de pacienţi care au participat la

studii clinice, inclusiv peste 12.000 de pacienţi trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, în studiul

CAPRIE, efectul clopidogrelului în doză de 75 mg/zi a fost comparabil cu cel al AAS în doză de 325

mg/zi, indiferent de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile

CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de

experienţa din studiile clinice, au fost raportate reacţii adverse spontan.

Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi în experiența

după punerea pe piaţă unde a fost raportată mai ales în timpul primei luni de tratament.

În studiul CAPRIE, la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, incidența totală a sângerărilor a

fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.

În studiul CURE, nu s-a constatat creşterea ratei sângerărilor majore în cazul administrării de

clopidogrel plus AAS în decurs de 7 zile după operația de bypass coronarian cu grefă la pacienţii la

care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de cinci zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii

care au rămas sub tratament în decurs de cinci zile de la operația de bypass coronarian cu grefă, rata

evenimentelor a fost de 9,6% pentru grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi de 6,3% pentru grupul

tratat cu placebo plus AAS.

În studiul CLARITY a existat o creştere globală a ratei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus

AAS comparativ cu grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară

între grupuri. Aceasta a fost omogenă între subgrupurile de pacienţi, definite prin caracteristicile

iniţiale şi tipul de tratament, fibrinolitic sau cu heparină.

În studiul COMMIT, rata globală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost scăzută şi

similară în ambele grupuri.

În studiul ACTIVE-A, rata sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS

decât în grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% comparativ cu 4,3%). Sângerările majore au fost în cea

mai mare parte de origine extracraniană în ambele grupuri (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel +

AAS; 3,5% în grupul tratat cu placebo + AAS), în principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5%

comparativ cu 1,8%). A existat o rată mai mare a sângerărilor intracraniane în grupul tratat cu

clopidogrel + AAS, comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4% comparativ cu, respectiv,

0,8%). Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte ratele de

sângerare cu potenţial letal (1,1% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul tratat cu

placebo + AAS) şi de accident vascular cerebral hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%).

În studiul TARDIS, pacienții cu accident vascular cerebral ischemic recent care au primit tratament

antiplachetar intensiv cu trei medicamente (AAS + clopidogrel + dipiridamol) au prezentat hemoragie

mai intensă și de severitate mai mare în comparație cu clopidogrel în monoterapie sau cu AAS și

dipiridamol în combinație (OR comun ajustat 2,54, IÎ 95% 2,05-3,16, p<0,0001).

Tabelul reacţiilor adverse

Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt

prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: frecvente

(≥1/100 şi <1>

(<1>

clasificării pe aparate, sisteme și organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Clasificarea

pe aparate, Mai puţin Cu frecvenţă

Frecvente Rare Foarte rare

sisteme și frecvente necunoscută

organe

Trombocitopenie, Neutropenie, Purpură

leucopenie, inclusiv trombotică

eozinofilie neutropenie trombocitopenică

severă (PTT) (vezi pct.

4.4), anemie

Tulburări aplastică,

hematologice pancitopenie,

şi limfatice agranulocitoză,

trombocitopenie

severă, hemofilie

tip A dobândită,

granulocitopenie,

anemie

Boala serului, Hipersensibilitate

reacţii încrucișată între

anafilactoide tienopiridine

(cum sunt

ticlopidina,

prasugrel) (vezi

pct 4.4),

sindromul

Tulburări ale autoimun al

sistemului insulinei, care

imunitar poate duce la

hipoglicemie

severă, în special

la pacienții cu

subtip HLA

DRA4 (mai

frecvent la

populația

japoneză)

Tulburări Halucinații,

psihice confuzie

Hemoragie Tulburări ale

intracraniană (au gustului, ageuzie

fost raportate

Tulburări ale

unele cazuri cu

sistemului

evoluţie letală),

nervos

cefalee,

parestezii,

ameţeală

Hemoragie

oftalmică

Tulburări

(conjunctivală,

oculare

intraoculară,

retiniană)

Tulburări Vertij

acustice și

vestibulare

Sindrom Kounis

(angină

vasospastică

alergică /infarct

Tulburări miocardic

cardiace alergic) în

contextul unei

reacții de

hipersensibilitate

la clopidogrel

Hematom Hemoragie gravă,

hemoragie la

nivelul plăgii

Tulburări operatorii,

vasculare vasculită,

hipotensiune

arterială

Epistaxis Hemoragie la

nivelul tractului

respirator

(hemoptizie,

Tulburări

hemoragie

respiratorii,

pulmonară),

toracice și

bronhospasm,

mediastinale

pneumopatie

interstiţială,

pneumonie

eozinofilică

Hemoragie Ulcer gastric şi Hemoragie Hemoragie

gastro- duodenal, retroperitoneală gastro-intestinală

intestinală, gastrită, şi

diaree, vărsături, greaţă, retroperitoneală

Tulburări

durere constipaţie, cu evoluţie letală,

gastro-

abdominală, flatulenţă pancreatită, colită

intestinale

dispepsie (inclusiv colită

ulcerativă

sau limfocitară),

stomatită

Insuficienţă

hepatică acută,

Tulburări hepatită, valori

hepatobiliare anormale ale

testelor funcţiei

hepatice

Echimoze Erupţii cutanate Dermatită

tranzitorii, prurit, buloasă

hemoragie (necroliză

cutanată epidermică

(purpură) toxică, sindrom

Stevens Johnson,

eritem polimorf,

pustuloză

exantematică

generalizată acută

(PEGA)),

angioedem,

Afecţiuni

sindrom de

cutanate şi

hipersensibilitate

ale ţesutului

medicamentoasă,

subcutanat

erupții

medicamentoase

cu eozinofilie și

simptome

sistemice

(DRESS), erupţii

cutanate

eritematoase sau

exfoliative,

urticarie,

eczemă, lichen

plan

Hemoragii

Tulburări

musculo-

musculo-

scheletice

scheletice și

(hemartroză),

ale țesutului

artrită, artralgie,

conjunctiv

mialgie

Hematurie Glomerulonefrită,

Tulburări

valori crescute

renale şi ale

ale creatininei

căilor urinare

serice

Tulburări ale Ginecomastie

aparatului

genital şi

sânului

Tulburări Sângerare Febră

generale și la la locul

nivelul injectării

locului de

administrare

Prelungirea

Investigaţii timpului de

diagnostice sângerare,

scăderea

numărului de

neutrofile,

scăderea

numărului de

trombocite

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Supradozajul cu clopidogrel poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, subsecvent, la

complicaţii hemoragice. Dacă se observă sângerări, trebuie luată în considerare instituirea unui

tratament adecvat.

Nu a fost găsit niciun antidot pentru activitatea farmacologică a clopidogrelului. Dacă este necesară

corectarea rapidă a timpului de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate inversa

efectele clopidogrelului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC:

B01AC04

Mecanism de acţiune

Clopidogrelul este un promedicament, iar unul dintre metaboliţi săi este un inhibitor al agregării

plachetare. Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat de către enzimele CYP450 pentru a produce

metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv

legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată

de ADP a complexului glicoproteic GP IIb/IIIa, inhibând astfel agregarea plachetară. Din cauza legării

ireversibile, trombocitele expuse sunt afectate pentru tot restul duratei lor de viață (aproximativ 7-10

zile) și recuperarea funcţiei plachetare normale are loc într-un ritm compatibil cu turnover-ul

trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin

blocarea amplificării activării trombocitelor de către ADP-ul eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format prin intermediul enzimelor CYP450, dintre care unele sunt

polimorfe sau supuse inhibării de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea o inhibare

plachetară adecvată.

Efecte farmacodinamice

Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a produs o inhibare importantă a agregării

plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; aceasta a crescut progresiv şi a atins

starea de echilibru între ziua 3 şi ziua 7. La starea de echilibru, nivelul mediu de inhibare observat cu o

doză de 75 mg pe zi a fost între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit

treptat la valorile iniţiale, în general în decurs de 5 zile după întreruperea tratamentului.

Eficacitate și siguranță clinică

Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 7 studii dublu-orb, care au inclus peste

100.000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,

CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT şi ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo,

ambele medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a

membrelor inferioare diagnosticată

Studiul CAPRIE a inclus 19.185 de pacienţi cu aterotromboză, manifestată prin infarct miocardic

recent (<35 de zile), accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o boală

arterială periferică (BAP) diagnosticată. Pacienţii au fost randomizați pentru a li se administra

clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi şi au fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de

pacienţi cu infarct miocardic, celor mai mulţi li s-a administrat AAS în primele zile care au urmat fazei

acute a infarctului miocardic.

Clopidogrelul a redus semnificativ incidența apariţiei de evenimente ischemice noi (criteriul final de

evaluare combinat care include infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi decesul de

cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza intenţiei de tratament, au fost observate 939

evenimente în grupul de tratament cu clopidogrel şi 1.020 evenimente în grupul de tratament cu AAS

(reducere a riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 – 16,4%]; p=0,045), ceea ce corespunde, pentru

fiecare 1.000 pacienţi trataţi timp de 2 ani, unui număr suplimentar de 10 pacienţi [IÎ: 0 – 20] la care

este prevenit riscul de apariție a unui eveniment ischemic nou. Analiza mortalităţii globale, ca şi

criteriu de evaluare secundar, nu a demonstrat nicio diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi

AAS (6,0%).

Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral

ischemic și BAP), beneficiul s-a dovedit a fi mai mare (atingând semnificaţie statistică pentru

p=0,003) la pacienţii înrolați cu BAP (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct

miocardic) (RRR = 23,7%; IÎ: 8,9 – 36,2) şi mai mic (nu diferă semnificativ faţă de AAS) la pacienţii

cu accident vascular cerebral (RRR = 7,3% IÎ: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). La pacienţii care au fost înrolaţi

în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric

inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic față de cel obţinut cu AAS (RRR= -4 %; IÎ: -22,5

• 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe în funcție de vârstă a sugerat că beneficiul

tratamentului cu clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani a fost mai mic decât cel observat la

pacienţii cu vârsta ≤ 75 de ani.

Întrucât studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea subgrupurilor individuale, nu

este clar dacă diferenţele referitoare la reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de înrolare sunt

reale sau un rezultat al întâmplării.

Sindrom coronarian acut

Studiul CURE a inclus 12.562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelarea

segmentului ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q) care s-au prezentat în primele

24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic.

A fost necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie

creşteri ale valorilor enzimelor cardiace sau ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari

decât limita superioară a valorilor normale. Pacienţii au fost randomizați pentru a li se administra

clopidogrel (doză de întreținere de 300 mg, urmată de 75 mg/zi, N=6.259) sau placebo (N=6.303),

ambelor grupuri administrându-li-se în asociere AAS (75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente

standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au

fost trataţi concomitent cu inhibitori ai receptorilor GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost

administrat la peste 90% dintre pacienţi, iar riscul relativ de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a

fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.

Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final

principal de evaluare al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau

accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în

grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%:

10% – 28%, p=0,00009) pentru grupul tratat cu clopidogrel (reducerea riscului relativ de 17% la

pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii care au suferit o angioplastie coronariană

transluminală percutanată (PTCA), cu sau fără stent, şi de 10% la cei care au suferit un by-pass

coronarian cu grefă (CABG)]. Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (criteriu final principal de

evaluare) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 – 33,4), 32% (IÎ: 12,8 – 46,4),

4% (IÎ: -26,9 – 26,7), 6% (IÎ: -33,5 – 34,3) și 14% (IÎ: -31,6 – 44,2) pe parcursul intervalelor studiate:

0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni și, respectiv, 9-12 luni. Astfel, după 3 luni de tratament, beneficiul

observat în grupul tratat cu clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul de

hemoragie a persistat (vezi pct. 4.4).

Utilizarea clopidogrelului în studiul CURE a fost asociată cu o scădere a necesității de administrare a

tratamentului trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% – 57,5%) şi a inhibitorilor GP IIb/IIIa (RRR =

18,2%; IÎ: 6,5% – 28,3%).

Numărul pacienților care au prezentat una dintre componentele criteriului final co-principal de

evaluare (deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1.035 (16,5%) în

grupul tratat cu clopidogrel şi de 1.187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei

reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% – 21%, p=0,0005) pentru grupul tratat cu clopidogrel.

Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă din punct de vedere statistic a

incidenţei IM [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul tratat cu placebo]. Nu

s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.

Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu, angină pectorală

instabilă sau IM non-Q, niveluri de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,

vârstă, sex, etc.) au fost în concordanță cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei

analize post-hoc la 2.172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) cărora li s-a efectuat

procedura de implantare de stent (Stent-CURE), datele comparative între placebo şi clopidogrel au

arătat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final co-

principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR

semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co-principal de evaluare (deces de

cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al

clopidogrelului la această subgrupă de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare,

rezultatele din această subcategorie sunt în concordanță cu rezultatele globale ale studiului.

Beneficiile observate cu clopidogrel au fost independente de alte tratamente cardiovasculare

administrate în faza acută și pe termen lung (cum sunt: heparină/heparine cu greutate moleculară mică

HGMM, inhibitori ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi IECA). Eficacitatea clopidogrelului

a fost observată independent de doza de AAS administrată (75-325 mg o dată pe zi).

Infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST

La pacienţii cu IM acut cu supradenivelarea segmentului ST (STEMI), siguranţa şi eficacitatea

clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY,

o analiză prospectivă de subgrup al studiului CLARITY (CLARITY ICP) şi COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3.491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui

IM cu supradenivelarea segmentului ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţilor

li s-a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg/zi, n=1.752) sau placebo

(n=1.739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la

162 mg/zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30

zile. Criteriul final principal combinat de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a

arterei ocluzionate implicate în infarct sau în deces sau în IM recurent înainte de angiografia

coronariană. La pacienţii cărora nu li s-a efectuat angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau

infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externarea din spital. Grupul de pacienţi a

inclus 19,7% femei şi 29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. La un total de 99,7% dintre pacienţi s-au administrat

fibrinolitice (fibrin-specifice: 68,7% şi fibrin-nespecifice 31,1%), la 89,5% heparină, la 78,7% beta-

blocante, la 54,7% inhibitori ai ECA şi la 63% statine.

Cincisprezece procente (15%) dintre pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din grupul

tratat cu placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de

6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24, 47%; p < 0,001),

în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterelor implicate în infarct. Acest beneficiu a

fost consecvent în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la vârsta şi sexul

pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizate.

Analiza de subgrup CLARITY ICP a inclus 1863 de pacienți cu STEMI care au fost supuși ICP.

Pacienților cărora li s-a administrat o doză de încărcare de 300 mg de clopidogrel (n=933) au prezentat

o reducere semnificativă a incidenței decesului de cauză cardiovasculară, IM sau accidentului vascular

cerebral în urma ICP, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (n=930) (3,6% cu pre-

tratament cu clopidogrel față de 6,2% cu placebo, OR: 0,54; IÎ 95%: 0,35-0,85; p=0,008). Pacienților

cărora li s-a administrat o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel au prezentat o reducere

semnificativă a incidenței decesului de cauză cardiovasculară, IM sau accidentului vascular cerebral pe

parcursul a 30 de zile după ICP, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (7,5% cu pre-

tratament cu clopidogrel față de 12,0% cu placebo, OR: 0,59; IÎ 95%: 0,43-0,81; p=0,001). Cu toate

acestea, acest criteriu final combinat de evaluare, atunci când a fost evaluat la populația totală a

studiului CLARITY, nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic ca și criteriu final secundar de

evaluare. Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în ratele de hemoragie majoră sau minoră între

ambele tratamente (2,0% cu pre-tratament cu clopidogrel față de 1,9% cu placebo, p>0,99).

Descoperirile acestei analize sprijină utilizarea timpurie a dozei de încărcare de clopidogrel în STEMI

și strategia de pre-tratament de rutină cu clopidogrel la pacienții supuși unei ICP.

Studiul COMMIT cu protocol factorial 2×2 a inclus 45.852 de pacienţi care s-au prezentat în primele

24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ale ECG-ului (de

exemplu, supradenivelarea segmentului ST, subdenivelarea segmentului ST sau bloc de ramură

stângă). Pacienţilor li s-a administrat clopidogrel (75 mg/zi, n=22.961) sau placebo (n=22.891), în

asociere cu AAS (162 mg/zi), timp de 28 de zile sau până la externarea din spital. Criteriile finale co-

principale au fost decesul din orice cauză şi prima apariţie a re-infarctizării, accidentul vascular

cerebral sau decesul. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi

54,5% pacienţi la care s-au administrat fibrinolitice.

Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces din orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul

relativ al combinaţiei re-infarct, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce

reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost consecvent

indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice și a fost observat încă din primele 24 de

ore.

Doza de încărcare de 600 mg clopidogrel la pacienții cu sindrom coronarian acut supuși unei ICP

Studiul CURRENT-OASIS-7 (utilizarea dozelor optime de clopidogrel și acid acetilsalicilic pentru a

reduce evenimentele recurente, A Șaptea Organizație pentru Evaluarea Strategiilor în Sindroamele

Ischemice)

Acest studiu randomizat factorial a inclus 25086 de persoane cu sindrom coronarian acut (SCA)

destinate pentru ICP precoce. Pacienții au fost randomizați fie cu doză dublă (600 mg în ziua 1, apoi

150 mg în zilele 2–7, apoi 75 mg zilnic) versus doza standard (300 mg în ziua 1, apoi 75 mg zilnic) de

clopidogrel și doza crescută (300–325 mg zilnic) versus AAS în doză scăzută (75–100 mg zilnic). Cei

24835 de pacienți înrolați cu SCA au fost supuși unei angiografii coronariene și 17263 au beneficiat de

ICP. Dintre cei 17263 de pacienți tratați cu ICP, în comparație cu doza standard, clopidogrelul în doză

dublă a redus rata criteriului final primar de evaluare (3,9% față de 4,5% RR ajustat = 0,86, IÎ 95%

0,74-0,99, p=0,039) și tromboza de stent semnificativ redusă (1,6% față de 2,3%, RR: 0,68; IÎ 95%:

0,55 0,85; p=0,001). Hemoragia majoră a fost mai frecventă în cazul administrării de doze duble decât

în cazul administrării de clopidogrel în doză standard (1,6% față de 1,1%, RR=1,41, IÎ 95% 1,09-1,83,

p=0,009). În acest studiu, doza de încărcare de 600 mg clopidogrel a demonstrat o eficacitate constantă

la pacienții cu vârsta ≥75 ani și la pacienții cu vârsta <75 ani.

Studiul ARMYDA-6 MI (Terapia antiplachetară pentru reducerea leziunilor miocardice în timpul

angioplastiei-infarct miocardic)

Acest studiu randomizat, prospectiv, internațional, multicentric a evaluat pre-tratamentul cu o doză de

încărcare de 600 mg comparativ cu 300 mg clopidogrel în contextul ICP urgente pentru STEMI.

Pacienților li s-a administrat o doză de încărcare de 600 mg clopidogrel (n=103) sau o doză de

încărcare de 300 mg clopidogrel (n=98) înainte de ICP, apoi li s-a prescris 75 mg/zi din

ziua de după ICP până la 1 an. Pacienții cărora li s-a administrat o doză de încărcare de 600 mg

clopidogrel au avut o dimensiune redusă semnificativ a zonei de infarct în comparație cu cei cărora li

s-a administrat o doză de încărcare de 300 mg. A existat o frecvență mai scăzută a trombolizei la

nivelul debitului IM <3 după icp la doza de încărcare 600 mg (5,8% față 16,3%, p =0,031),

FEVS îmbunătățită la externare (52,1 ±9,5% față de 48,8 ±11,3%, p=0,026) și evenimentele adverse

cardiovasculare majore la 30 de zile au fost mai puține (5,8% față de 15%, p=0,049). Nu s-a observat

nicio creștere a sângerărilor sau a complicațiilor la locul de intrare (criterii finale secundare de

evaluare în ziua 30).

Studiul HORIZONS-AMI (Armonizarea rezultatelor referitoare la revascularizare și stenturi în

infarctul miocardic acut)

Acest studiu de analiză post-hoc a fost efectuat pentru a evalua dacă o doză de încărcare de 600 mg

clopidogrel asigură o inhibare mai rapidă și mai mare a activării trombocitelor. Analiza a examinat

impactul unei doze de încărcare de 600 mg comparativ cu 300 mg asupra rezultatelor clinice de 30 de

zile la 3311 pacienți din studiul principal (n=1153; grupul cu doza de încărcare de 300 mg; n=2158;

grupul cu doza de încărcare de 600 mg) înainte de cateterizarea cardiacă urmată de o doză de 75 mg/zi

timp de ≥6 luni după externare. Rezultatele la 30 de zile au arătat rate neajustate semnificativ mai

scăzute de deces (1,9% față de 3,1%, p=0,03), reinfarct (1,3% față de 2,3%, p=0,02) și tromboză de

stent definită sau probabilă (1,7% față de 2,8%, p=0,04) cu doza de încărcare de 600 mg fără rate mai

mari de sângerare. Prin analiza multivariabilă, o doză de încărcare de 600 mg a fost un predictor

independent al ratelor mai scăzute ale evenimentelor adverse cardiace majore la 30 de zile (RR: 0,72

[IÎ 95%: 0,53–0,98], p=0,04). Rata hemoragiei majore (neasociată cu CABG) a fost de 6,1% în grupul

cu doza de încărcare de 600 mg și de 9,4% în grupul cu doza de încărcare de 300 mg (p=0,0005). Rata

sângerărilor minore a fost de 11,3% în grupul cu doza de încărcare de 600 mg și de 13,8% în grupul cu

doza de încărcare de 300 mg (p=0,03).

Tratamentul pe termen lung (12 luni) cu clopidogrel la pacienți cu STEMI după ICP

Studiul CREDO (clopidogrel utilizat pentru reducerea evenimentelor adverse în timpul monitorizării)

Acest studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo a fost desfășurat în Statele Unite și

Canada pentru a evalua beneficiul tratamentului pe termen lung cu clopidogrel (12 luni) după ICP.

Au fost randomizați 2116 pacienți pentru a li se administra o doză de încărcare de 300 mg

clopidogrel (n=1053) sau placebo (n=1063) cu 3 până la 24 de ore înainte de ICP. Toți pacienții au

utilizat, de asemenea, 325 mg de acid acetilsalicilic. Ulterior, li s-a administrat tuturor pacienților

clopidogrel 75 mg/zi până în ziua 28 în ambele grupuri. Din ziua 29 și pe parcursul a 12 luni,

pacienților din grupul cu clopidogrel li s-a administrat clopidogrel 75 mg/zi, iar celor din grupul de

control li s-a administrat placebo. Ambelor grupuri li s-au administrat AAS pe tot parcursul

studiului (81 până la 325 mg/zi). La 1 an, s-a observat o reducere semnificativă a riscului de deces

combinat, IM sau accident vascular cerebral în cazul administrării de clopidogrel (reducere relativă

de 26,9%, IÎ 95%: 3,9%-44,4%; p=0,02; reducere absolută de 3%) comparativ cu placebo. Nu s-a

observat nicio creștere semnificativă a ratei de hemoragie majoră (8,8% cu clopidogrel față de 6,7%

cu placebo, p=0,07) sau hemoragie minoră (5,3% cu clopidogrel față de 5,6% cu placebo, p=0,84) la

1 an. Principala constatare a acestui studiu este aceea că prin continuarea administrării de clopidogrel

și AAS timp de cel puțin 1 an duce la o reducere semnificativă din punct de vedere statistic și clinic a

evenimentelor trombotice majore.

Studiul EXCELLENT (Eficacitatea Xience/Promus versus Cypher pentru a reduce pierderea tardivă

după stentare)

Acest studiu prospectiv, în regim deschis, randomizat a fost desfășurat în Coreea pentru a evalua dacă

terapia antiagregantă plachetară dublă (TAPD) de 6 luni nu este inferioară TAPD de 12 luni după

implantarea stenturilor cu eluție medicamentoasă. Studiul a inclus 1443 de pacienți cărora li s-a

implantat stent, care au fost randomizați pentru a li se administra TAPD timp de 6 luni (AAS 100-200

mg/zi plus clopidogrel 75 mg/zi timp de 6 luni și ulterior, AAS în monoterapie până la 12 luni) sau

TAPD timp de 12 luni (AAS 100-200 mg/zi plus clopidogrel 75 mg/zi pentru 12 luni). Nu s-a observat

nicio diferență semnificativă în incidența insuficienței vasului țintă (compusă din deces de cauză

cardiacă, IM sau revascularizarea vasului țintă), care a fost criteriul final primar de evaluare între

grupurile cu TAPD de 6 luni și 12 luni (RR: 1,14; IÎ 95%: 0,70 1,86; p=0,60). De asemenea, studiul nu

a arătat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește criteriul final de siguranță (compus din deces,

IM, accident vascular cerebral, tromboză de stent sau hemoragie majoră TIMI) între grupurile cu

TAPD de 6 luni și 12 luni (RR: 1,15; IÎ 95%: 0,64-2,06; p=0,64). Constatarea majoră a acestui studiu a

fost că TAPD la 6 luni a fost non-inferioară TAPD la 12 luni în ceea ce privește riscul de eșec al

vasului țintă.

Reducerea efectului medicamentelor inhibitoare ale P2Y în sindromul coronarian acut

Schimbarea tratamentului de la un inhibitor mai potent al receptorilor P2Y la clopidogrel în asociere

cu aspirină după faza acută a sindromului coronarian acut (SCA) a fost evaluată în două studii

randomizate, sponsorizate de investigator (ISS) – TOPIC şi TROPICAL-ACS – cu date despre

evoluţia clinică.

Beneficiul clinic oferit de inhibitorii mai potenți ai P2Y , ticagrelor şi prasugrel, în studiile pivot

efectuate cu acestea, este legat de o scădere semnificativă a recurenţei evenimentelor ischemice

(inclusiv tromboza de stent (TS) acută şi subacută, infarctul miocardic (IM) şi revascularizarea de

urgenţă). Cu toate că beneficiul pentru ischemie a fost consecvent pe parcursul primului an, a fost

observată o reducere mai mare în recurența ischemiei după SCA în timpul primelor zile după iniţierea

tratamentului. În schimb, analizele post-hoc au demonstrat creşteri semnificative statistic ale riscului

de sângerare în cazul inhibitorilor mai potenți ai P2Y , care au apărut predominant în timpul fazei

tratamentului de întreţinere, după prima lună de la SCA. TOPIC şi TROPICAL-ACS au fost concepute

pentru a studia cum s-ar putea diminua evenimentele hemoragice, menţinând eficacitatea.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome/ Momentul inhibării plachetare

după un sindrom coronarian acut)

Acest studiu deschis, randomizat, a inclus pacienţi cu SCA care au necesitat intervenţie coronariană

percutană (ICP). Pacienţii trataţi cu aspirină şi un inhibitor mai potent al P2Y și fără evenimente

adverse după o lună de tratament au fost desemnați să treacă la tratamentul cu aspirină în doză fixă

plus clopidogrel (terapie antiagregantă plachetară dublă (TAPD) redusă în intensitate) sau să continue

schema de tratament (TAPD nemodificată).

În total, au fost analizaţi 645 din 646 pacienţi cu IM cu supradenivelarea segmentului ST (STEMI) sau

cu IM fără supradenivelarea segmentului ST (NSTEMI) sau cu angină pectorală instabilă (TAPD

redusă în intensitate (n=322); TAPD nemodificată (n=323)). Evaluarea după un an a fost efectuată la

316 pacienţi (98,1%) din grupul cu TAPD redusă în intensitate şi la 318 pacienţi (98,5%) din grupul

cu TAPD nemodificată. Perioada mediană de urmărire pentru ambele grupuri a fost de 359 zile.

Caracteristicile cohortei din studiu au fost similare în cele 2 grupuri.

Criteriul final principal de evaluare, compus din deces din cauză cardiovasculară, accident vascular

cerebral, revascularizare de urgenţă şi sângerare de grad ≥2 pe scala BARC (Bleeding Academic

Research Consortium) la 1 an după SCA, a fost înregistrat la 43 pacienţi (13,4%) din grupul cu TAPD

redusă în intensitate şi la 85 pacienţi (26,3%) din grupul cu TAPD nemodificată (p<0,01). Această

diferenţă semnificativă statistic a fost determinată, în principal, de mai puţine evenimente hemoragice,

fără a fi raportată nicio diferenţă în ceea ce priveşte criteriile finale principale de evaluare a ischemiei

(p=0,36), în timp ce sângerările de grad ≥2 pe scala BARC au apărut mai puţin frecvent în grupul cu

TAPD redusă în intensitate (4%) faţă de 14,9% în grupul cu TAPD nemodificată (p<0,01).

Evenimentele hemoragice definite ca având orice grad BARC au apărut la 30 pacienţi (9,3%) din

grupul cu TAPD redusă în intensitate şi la 76 pacienţi (23,5%) din grupul cu TAPD nemodificată

(p<0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment

for Acute Coronary Syndromes/Testarea răspunsului la inhibarea plachetară în cazul tratamentului

antiagregant plachetar cronic pentru sindroamele coronariene acute)

Acest studiu deschis, randomizat, a inclus 2.610 pacienţi cu SCA biomarker pozitiv, după o intervenţie

coronariană percutană reuşită. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie prasugrel 5 sau

10 mg/zi (Zilele 0-14) (n=1306), fie prasugrel 5 sau 10 mg/zi (Zilele 0-7), înlocuit ulterior pentru

reducerea intensităţii tratamentului cu clopidogrel 75 mg/zi (Zilele 8-14) (n=1304) în asociere cu AAS

(<100 mg/zi). În ziua a 14-a, s-a efectuat testarea funcţiei plachetare (TFP). La pacienţii trataţi numai

cu prasugrel s-a continuat administrarea de prasugrel timp de 11,5 luni.

Pacienţilor cărora li s-a redus în intensitate tratamentul li s-a efectuat testarea reactivităţii plachetare

crescute (HPR). Dacă HPR a fost ≥46 unităţi, pacienţilor li s-a crescut înapoi intensitatea tratamentului

cu prasugrel 5 sau 10 mg/zi, timp de 11,5 luni; dacă HPR a fost <46 unităţi, s-a continuat

administrarea de clopidogrel 75 mg/zi, timp de 11,5 luni. Prin urmare, braţul cu tratament ghidat redus

în intensitate a avut pacienţi trataţi fie cu prasugrel (40%), fie cu clopidogrel (60%). Toţi pacienţii au

continuat administrarea de acid acetilsalicilic şi au fost urmăriţi timp de un an.

A fost întrunit criteriul final principal de evaluare (incidenţa combinată a decesului de cauză

cardiovasculară, IM, accident vascular cerebral şi o sângerare de grad ≥2 pe scala BARC la 12 luni),

indicând non-inferioritate. Nouăzeci şi cinci pacienţi (7%) din grupul cu tratament ghidat redus în

intensitate şi 118 pacienţi (9%) din grupul de control (p de non-inferioritate=0,0004) au avut un

eveniment. Tratamentul ghidat redus în intensitate nu a determinat o creştere a riscului combinat de

evenimente ischemice (2,5% în grupul cu tratament redus în intensitate faţă de 3,2% în grupul de

control; p de non-inferioritate=0,0115), nici ale criteriului final secundar de evaluare cheie care constă

în creşteri ale sângerărilor de grad ≥2 pe scala BARC ((5%) în grupul cu tratament redus în intensitate

faţă de 6% în grupul de control (p=0,23)). Incidenţa cumulată a tuturor evenimentele hemoragice

(clasele BARC de la 1 la 5) a fost de 9% (114 evenimente) în grupul cu tratament ghidat redus în

intensitate faţă de 11% (137 evenimente) în grupul de control (p=0,14).

Terapia antiagregantă plachetară dublă (TAPD) în AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat până

la crescut acute

TAPD cu asocierea dintre clopidogrel și AAS ca tratament pentru prevenția accidentului vascular

cerebral după un AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat până la crescut acute a fost evaluată în

două studii randomizate, sponsorizate de investigator (ISS) – CHANCE și POINT – cu date clinice

privind criterii de evaluare a siguranței și eficacității.

CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)

Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, placebo-controlat, a inclus 5170 pacienți

chinezi cu AIT acut (scor ABCD2 ≥4) sau accident vascular cerebral minor acut (NIHSS ≤3). Pacienții

din ambele grupuri de tratament au fost tratați deschis cu AAS în ziua 1 (cu doza cuprinsă între 75 mg

și 300 mg, conform evaluării medicului curant). Pacienții repartizați în mod randomizat în grupul de

tratament cu clopidogrel-AAS au fost tratați cu o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel în ziua 1,

urmată de o doză de 75 mg clopidogrel pe zi, din ziua 2 până în ziua 90 și AAS în doză de 75 mg pe

zi, din ziua 2 până în ziua 21. Pacienților repartizați în mod randomizat în grupul de tratament cu AAS

li s-a administrat o variantă placebo a clopidogrelului din ziua 1 până în ziua 90 și AAS în doză de 75

mg pe zi, din ziua 2 până în ziua 90.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost apariția unui eveniment nou de accident

vascular cerebral (ischemic sau hemoragic) în primele 90 zile după un AVC ischemic minor sau AIT

cu risc crescut acute. Acesta a apărut la 212 pacienți (8,2%) în grupul de tratament cu clopidogrel–

AAS, comparativ cu 303 pacienți (11,7%) în grupul de tratament cu AAS (risc relativ (RR), 0,68;

interval de încredere (IÎ) 95%, între 0,57 și 0,81; P<0,001). AVC ischemic a apărut la 204 pacienți

(7,9%) în grupul de tratament cu clopidogrel-AAS, comparativ cu 295 pacienți (11,4%) în grupul de

tratament cu AAS (RR, 0,67; IÎ 95%, între 0,56 și 0,81; P<0,001). Accidentul vascular cerebral

hemoragic a apărut la 8 pacienți din fiecare dintre cele două grupuri din studiu (0,3% din fiecare grup).

Hemoragia moderată sau severă a apărut la șapte pacienți (0,3%) din grupul de tratament cu

clopidogrel-AAS și la opt pacienți (0,3%) din grupul de tratament cu AAS (P = 0,73). Frecvența

oricărui tip de eveniment hemoragic a fost de 2,3% în grupul de tratament cu clopidogrel-AAS,

comparativ cu 1,6% în grupul de tratament cu AAS (RR, 1,41; IÎ 95%, între 0,95 și 2,10; P = 0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)

Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, placebo-controlat, a inclus 4881 pacienți de la

nivel internațional, cu AIT (scor ABCD2 ≥4) sau cu accident vascular cerebral minor (NIHSS ≤3)

acute. Toți pacienții din ambele grupuri au fost tratați deschis cu AAS din ziua 1 până în ziua 90 (50–

325 mg, în funcție de evaluarea medicului curant). Pacienții repartizați în mod randomizat în grupul de

tratament cu clopidogrel au fost tratați cu o doză de încărcare de 600 mg clopidogrel în ziua 1, urmată

de o doză de 75 mg clopidogrel pe zi, din ziua 2 până în ziua 90. Pacienților repartizați în mod

randomizat în grupul cu placebo li s-a administrat clopidogrel placebo din ziua 1 până în ziua 90.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost compus din evenimentele ischemice majore (IS,

IM sau deces din cauza unui eveniment vascular ischemic) în ziua 90. Acesta a apărut la 121 pacienți

(5,0%) tratați cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu 160 pacienți (6,5%) tratați numai cu AAS (RR,

0,75; IÎ 95%, între 0,59 și 0,95; P = 0,02). Criteriul final secundar de evaluare pentru AVC ischemic a

apărut la 112 pacienți (4,6%) tratați cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu 155 pacienți (6,3%)

tratați numai cu AAS (RR, 0,72; IÎ 95%, între 0,56 și 0,92; P = 0,01). Criteriul final principal de

evaluare a siguranței care a constat în apariția hemoragiei majore a apărut la 23 din 2432 pacienți

(0,9%) tratați cu clopidogrel plus AAS și la 10 din 2449 pacienți (0,4%) tratați numai cu AAS (RR,

2,32; IÎ 95%, între 1,10 și 4,87; P = 0,02). Hemoragia minoră a apărut la 40 pacienți (1,6%) tratați cu

clopidogrel plus AAS și la 13 pacienți (0,5%) tratați numai cu AAS (RR, 3,12; IÎ 95%, între 1,67 și

5,83; P < 0,001).

CHANCE și POINT – analiza evoluției în timp

Nu a existat un beneficiu în ceea ce privește eficacitatea continuării TAPD mai mult de 21 zile. Pentru

a analiza influența TAPD cu administrare de scurtă durată, s-a efectuat o distribuție în timp a

evenimentelor ischemice majore și a hemoragiilor majore în funcție de tratamentul atribuit.

Tabelul 1 – Distribuție în timp a evenimentelor ischemice majore și a hemoragiilor majore în

funcție de tratamentul atribuit în studiile CHANCE și POINT

Număr de evenimente

Criterii de

evaluare din Tratamentul atribuit Total Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3

CHANCE și

POINT

Evenimente AAS (n=5.035) 458 330 36 21

ischemice majore CLP+AAS (n=5.016) 328 217 30 14

Diferența 130 113 6 7

Hemoragii majore AAS (n=5.035) 18 4 2 1

CLP+AAS (n=5.016) 30 10 4 2

Diferența -12 -6 -2 -1

Fibrilație atrială

Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus

pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au prezentat cel puţin un factor de risc pentru evenimente

vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă

aceştia erau eligibili pentru tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K (AVK) (cum este warfarina).

Studiul ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK deoarece nu erau eligibili sau nu

au dorit să li se administreze acest tratament.

Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul anticoagulant cu antagoniști ai vitaminei K a fost mai

eficace comparativ cu tratamentul cu clopidogrel şi AAS.

Studiul ACTIVE-A (N=7.554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo şi a

comparat administrarea de clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3.772) cu administrarea de placebo + AAS

(N=3.782). Doza recomandată de AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi timp de

până la cinci ani.

Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA diagnosticată, adică,

fie FA permanentă sau cel puţin două episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni şi care au

prezentat cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi

74 ani, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM diagnosticat anterior sau boală

coronariană diagnosticată, trataţi pentru hipertensiune arterială, accident vascular cerebral în

antecedente, accident ischemic tranzitoriu (AIT) sau embolie sistemică fără implicare a SNC,

disfuncţie ventriculară stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45% sau arteriopatie a

membrelor inferioare diagnosticată. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2 (interval 0-6).

Criteriile majore de excludere din studiu a pacienţilor au fost ulcerul peptic diagnosticat în ultimele 6

luni, hemoragia intracraniană în antecedente, trombocitopenia semnificativă (numărul trombocitelor <

50 x 109/l), necesitatea de tratament cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO) sau intoleranţa la

oricare dintre cele două substanţe.

Şaptezeci şi trei la sută (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi cu

AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR

(international normalised ratio), predispoziţiei la căderi sau traumatisme craniane sau riscului specific

de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul pacientului de a

lua AVK.

Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi

având ≥75 ani. Un total de 23% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu beta-blocante,

54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.

Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului

vascular cerebral, IM, emboliei sistemice fără implicarea SNC sau a decesului de cauză vasculară) a

fost de 832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi de 924 (24,4%) în grupul tratat cu

placebo + AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% – 19,1%; p=0,013), în principal,

datorită unei scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare

cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi la 408 (10,8%)

dintre pacienţii tratați cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ de 28,4%; IÎ 95%: 16,8 – 38,3%;

p=0,00001).

Copii și adolescenți

Într-un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 de nou-născuţi sau copii mici cu vârsta de

până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze

consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi şi copii mici şi de 0,15 mg/kg numai la nou-

născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibare procentuală medie de 49,3% (inhibare a agregării

plachetare induse de ADP 5 μM) care a fost comparabilă cu cea a adulţilor trataţi cu clopidogrel 75

mg/zi.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele (CLARINET), 906 de pacienți

pediatrici (nou-născuţi și copii mici) cu boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt

arterial sistemic-pulmonar au fost randomizaţi pentru a li se administra clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467)

sau placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond până la momentul celei de a doua etape a

intervenţiei chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a

medicamentului studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi

concomitent cu AAS (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg/zi). Nu a existat nicio diferenţă semnificativă

între grupuri în ceea ce privește criteriul final principal combinat care include decesul, tromboza

şuntului sau intervenţia la nivel cardiac, înainte de împlinirea vârstei de 120 de zile, în urma unui

eveniment considerat de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul tratat cu clopidogrel şi 90

[20,5%] pentru grupul tratat cu placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost cea mai frecventă reacţie

adversă raportată, atât în grupul tratat cu clopidogrel, cât şi în grupul tratat cu placebo; totuşi, nu a

existat nicio diferenţă semnificativă între grupuri referitoare la frecvenţa de apariţie a sângerării. În

cadrul monitorizării siguranței pe termen lung, 26 pacienţi care aveau şuntul încă prezent la vârsta de

un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei monitorizări pe termen

lung, nu au fost observate probleme de siguranță noi.

Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie care conţine clopidogrel. În

cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia care conţine clopidogrel a

demonstrat o rată de absorbţie uşor crescută și în grad similar a principalului metabolit circulant

(inactiv) comparativ cu forma farmaceutică autorizată – comprimat.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală a unei doze unice şi după doze repetate de

75 mg pe zi. Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice maxime de clopidogrel nemodificat

(aproximativ 2,2 – 2,5 ng/ml după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) au apărut la

aproximativ 45 de minute după administrare. Absorbţia este de cel puţin 50%, pe baza datelor privind

eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului.

Distribuţie

In vitro, clopidogrelul şi principalul metabolit circulant (inactiv) se leagă reversibil de proteinele

plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine este

nesaturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.

Metabolizare

Clopidogrelul este metabolizat în proporție mare de către ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este

metabolizat prin două căi metabolice principale: una mediată de esteraze și care duce prin hidroliză la

derivatul său carboxilic inactiv (85% din metaboliţii circulanţi) şi una mediată de numeroasele enzime

ale citocromului P450. Clopidogrelul este metabolizat mai întâi la un metabolit intermediar 2-oxo-

clopidogrel. Metabolizarea ulterioară a metabolitului intermediar, 2-oxo-clopidogrel, duce la formarea

metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. Metabolitul activ este format în principal de

către CYP2C19 cu contribuția altor câteva enzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A4.

Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari,

inhibând astfel agregarea plachetară.

După administrarea unei dozei de încărcare unice de 300 mg de clopidogrel, C a metabolitului activ

max

este de două ori mai mare decât cea obţinută după administrarea unei doze de întreţinere de 75 mg

timp de patru zile. C este atinsă la aproximativ 30 până la 60 de minute după administrare.

max

Eliminare

La om, după administrarea pe cale orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50%

din doză a fost eliminată în urină şi aproximativ 46% în materiile fecale într-un interval de 120 de ore

de la administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are

un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare al principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore după administrare în doză unică și

repetată.

Farmacogenetică

CYP2C19 este implicat atât în formarea metabolitului activ, cât şi a metabolitul intermediar 2-oxo-

clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, măsurate

prin testul de agregare plachetară ex vivo, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 corespunde unei metabolizări complet funcţionale, în timp ce alelele CYP2C19*2

şi CYP2C19*3 sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor

cu funcţie redusă la metabolizatorii lenţi de rasă caucaziană (85%) şi asiatică (99%). Alte alele

asociate cu metabolizare absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ CYP2C19*4, *5,

*6, *7 şi *8. Un pacient cu statut de metabolizator lent va poseda două alele cu funcţie pierdută, aşa

cum s-a definit mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile de metabolizatori lenţi CYP2C19

sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populația de rasă neagră şi 14% pentru chinezi.

Sunt disponibile teste pentru a determina genotipul CYP2C19 al unui pacient.

Un studiu clinic încrucişat realizat pe 40 de subiecţi sănătoşi, câte 10 din fiecare din cele patru grupuri

de metabolizatori CYP2C19 (ultrarapid, extensiv, intermediar şi lent), a evaluat răspunsurile

farmacocinetice şi antiagregante plachetare utilizând o doză de 300 mg, urmată de 75 mg/zi şi o doză

de 600 mg, urmată de 150 mg/zi, fiecare pentru un total de 5 zile (starea de echilibru). Nu au fost

observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii ultrarapizi, extensivi şi intermediari în ceea ce

priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării plachetare (IAP). La

metabolizatorii lenți, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-71% comparativ cu metabolizatorii

extensivi. După regimul de dozare cu 300 mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la

metabolizatorii lenți în medie cu 24% (24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP)

comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58% (ziua 5) la metabolizatorii extinsivi şi de 37% (24

ore) şi 60% (ziua 5) la metabolizatorii intermediari. Atunci când metabolizatorilor lenți li s-a

administrat schema de tratament cu 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare

comparativ cu schema de tratament cu 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua

5), mai mare decât la metabolizatorii lenți cărora li s-a administrat schema de tratament cu 300 mg/75

mg şi a fost similară cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 cărora li s-a administrat schema

de tratament cu 300 mg/75 mg. Nu a fost stabilită pe baza rezultatelor studiilor clinice o schemă de

tratament adecvată pentru acest grup de pacienţi.

În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză care a inclus 6 studii efectuate pe 335

subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a scăzut

cu 28% pentru metabolizatorii intermediari şi cu 72% pentru metabolizatorii lenți, în timp ce inhibarea

agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu diferențe ale IPA de 5,9% și, respectiv, cu 21,4%, atunci

când a fost comparată cu metabolizatorii extensivi.

Influenţa genotipului CYP2C19 asupra rezultatelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a fost

evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie de

analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există

rezultate de genotipare: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),

TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.

În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de

pacienţi cu status fie de metabolizatori intermediari, fie de metabolizatori lenți, a avut o frecvenţă mai

mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau a

trombozei de stent, comparativ cu metabolizatorii extensivi.

În studiul clinic CHARISMA şi într-unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon) a fost observată o

frecvenţă crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii lenți în comparație cu metabolizatorii

extensivi.

În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi într-unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk)

nu a fost observată o frecvenţă crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.

Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţele în

răspunsul metabolizatorilor lenți.

Grupe speciale de pacienți

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de

pacienţi.

Insuficiență renală

După administrarea repetată a unei doze de 75 mg de clopidogrel pe zi la subiecți cu insuficienţă

renală severă (clearance-ul creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare

induse de ADP a fost mai mic (25%) decât cel observat la subiecţii sănătoşi; totuși, prelungirea

timpului de sângerare a fost similară cu cea observată la subiecţii sănătoşi la care s-a administrat doza

de 75 mg clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.

Insuficiență hepatică

După administrarea repetată a unei doze de 75 mg de clopidogrel pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu

insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare induse de ADP a fost similară cu cea

observată la subiecţii sănătoşi. Prelungirea medie a timpului de sângerare a fost similară în cele două

grupuri.

Rasă

Prevalenţa alelelor CYP2C19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă CYP2C19 diferă în

funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate referitoare la

populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale genotipării acestui CYP asupra

evoluției evenimentelor clinice.

5.3 Date preclinice de siguranță

În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele observate cel mai frecvent au

fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care reprezintă cel puţin de 25 ori expunerea

observată la subiecţii umani cărora li s-a administrat doza terapeutică de 75 mg/zi şi au fost consecinţa

efectului asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare. La subiecţii umani cărora li s-a

administrat clopidogrel în doză terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice

implicate în metabolizare.

De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică

pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).

Nu au existat dovezi privind apariția efectului carcinogen după administrarea clopidogrelului timp de

78 de săptămâni la şoarece şi de 104 săptămâni la şobolan în doze de până la 77 mg/kg pe zi

(reprezentând cel puţin de 25 de ori expunerea observată la subiecți umani cărora li s-a administrat

doza terapeutică de 75 mg/zi).

Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat

activitate genotoxică.

S-a constatat faptul că clopidogrelul nu are niciun efect asupra fertilității la şobolanii masculi și femele

şi că nu a prezentat teratogenicitate nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada

alăptării, clopidogrelul a determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studiile farmacocinetice

specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii

săi sunt excretați în lapte.

În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificare a palatabilității) nu

poate fi exclus.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Lactoză

Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie

Hidroxipropilceluloză

Celuloză microcristalină

Ulei de ricin hidrogenat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Film:

Hidroxipropilceluloză

Opadry II 31K34575 roz:

Lactoză monohidrat

Hipromeloză 15cP

Dioxid de titan (E171)

Triacetină

Oxid roșu de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister OPA-Al-PVC/Al

Mărimi de ambalaj: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 și 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gemax Pharma s.r.o.

Na Florenci 2116/15

Nové Město

110 00 Praga 1

Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14593/2022/01-09

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: August 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2024