CLOPIDOGREL EIPICO 75 mg comprimate filmate

Prospect CLOPIDOGREL EIPICO 75 mg comprimate filmate

Producator: 

Clasa ATC: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12506/2019/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CLOPIDOGREL EIPICO 75 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de clopidogrel bisulfat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 9 mm şi grosimea 4 mm,

inscripționate cu E1T1 pe una din fețe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Prevenirea secundară a evenimentelor aterotrombotice

Clopidogrelul este indicat la:

 Pacienţii adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile),

accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau

arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată.

 Pacienţii adulţi cu sindrom coronarian acut

• Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau

infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi la care s-a efectuat procedura de implantare de stent

după intervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).

• Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii

trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.

Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială

La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care prezintă cel puţin un factor de risc pentru evenimente

vasculare, cărora nu li se poate administra tratament cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) şi care

prezintă un risc scăzut de sângerări, clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea

evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice, incluzând accidentul vascular cerebral.

Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

 Adulţi şi vârstnici

Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.

La pacienţii cu sindrom coronarian acut:

• Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau

infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică,

de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic

(AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut

de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a

tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până

la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).

• Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în

doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în

asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul

cu clopidogrel trebuie iniţiat fără administrarea unei doze de încărcare. Tratamentul asociat

trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin

patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS pentru o perioadă mai mare de

patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.

Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel

(vezi pct. 5.1).

Dacă este omisă o doză:

• În mai puţin de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia doza imediat iar

următoarea doză va fi administrată la ora obişnuită programată.

• Pentru mai mult de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia următoarea

doză la ora obişnuită programată şi nu trebuie să dubleze doza.

 Copii şi adolescenţi

Clopidogrelul nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi din motive legate de probleme

referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).

 Insuficienţă renală

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).

 Insuficienţă hepatică

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză

hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare pe cale orală

Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicații

 Hipersensibilitate la clopidogrel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 2 sau la pct.

6.1.

 Insuficienţă hepatică severă

 Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul peptic sau hemoragia intracraniană

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Risc de sângerare şi tulburări hematologice

Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul

elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne

clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte

antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un

risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii

patologice precum şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau

antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2 sau cu inhibitori selectivi ai

recaptării serotoninei (ISRS), sau cu alte medicamente asociate cu risc de sângerare cum este

pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv

hemoragii oculte, mai ales în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri invazive

cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante

orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct.

4.5).

Dacă pacientului urmează să i se efectueze o intervenţie chirurgicală, iar efectul antiagregant plachetar

este temporar nedorit, administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă cu 7 zile înainte de intervenţie.

Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul cu privire la faptul că urmează tratament cu

clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a utiliza oricare

medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la

pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)

poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei

sângerări anormale (prin localizare sau durată).

Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării

de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin

trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, disfuncţie

renală sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt,

inclusiv plasmafereză.

Hemofilia dobândită

S-au raportat cazuri de apariţie a hemofiliei dobândite după utilizarea de clopidogrel. În cazurile de

prelungire izolată, confirmată, a timpul de tromboplastină parţial activat (aPTT), cu sau fără sângerare,

trebuie avută în vedere hemofilia dobândită. Pacienţii cu diagnostic confirmat de hemofilie dobândită

trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie

întreruptă.

Accident vascular cerebral ischemic recent

Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular

cerebral ischemic acut.

Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetică: la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19, la dozele

recomandate de clopidogrel se formează mai puţin metabolit activ al clopidogrelului, iar clopidogrelul

are un efect mai redus asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul

CYP2C19 al pacientului.

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat

ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să reducă concentraţiile

metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură

de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă cu clopidogrelul a inhibitorilor puternici sau

moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).

Substraturi ale CYP2C8

Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt

substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Reacții încrucișate între tienopiridine

Pacienții trebuie evaluați pentru antecedente de hipersensibilitate la alte tienopiridine (cum sunt

clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), deoarece a fost raportată o reactivitate încrucișată între

tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum

sunt erupţiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt

trombocitopenia şi neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie

hematologică la o tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie

diferită la o altă tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la

tienopiridine, pentru apariţia semnelor de hipersensibilitate.

Insuficienţă renală

Experienţa terapeutică este limitată privind utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă

renală. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Experienţa terapeutică este limitată, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta

diateză hemoragică. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi

(vezi pct. 4.2).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Medicamente asociate cu risc de sângerare: există un risc crescut de sângerare din cauza unui

potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare

trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante

orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Deşi administrarea unei doze de

clopidogrel 75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica a S-warfarinei sau International Normalised

Ratio (INR) la pacienţii trataţi pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de clopidogrel

şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra hemostazei.

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi

concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării

plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare

induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp

de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de

clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,

ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a

acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul

şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).

Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a

necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.

Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de

clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate

duce la o creştere a riscului de sângerare. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor două

medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-

specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut.

Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării

concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că

administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale

oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este

clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Ca urmare,

administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu

prudenţă (vezi pct. 4.4).

ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea

concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă și sub o atentă supraveghere.

Interacţiuni cu alte medicamente administrate concomitent: deoarece clopidogrelul este metabolizat

parţial de CYP2C19 la metabolitul său activ, utilizarea de medicamente care inhibă activitatea acestei

enzime duce la reducerea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ al clopidogrelului.

Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură de precauţie, utilizarea concomitentă

de inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 trebuie evitată (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 includ, de exemplu,

omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul,

ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina,carbamazepina, , oxcarmazepina, efavirenz şi cloramfenicol.

Inhibitorii pompei de protoni (IPP):

Administrarea unei doze de omeprazol de 80 mg o dată pe zi în acelaşi timp cu doza de clopidogrel

sau între administrarea celor două medicamente existând un interval de 12 ore a scăzut expunerea la

metabolitul activ cu 45% (doza de încărcare) şi cu 40% (doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată

cu reducerea inhibării agregării plachetare cu 39% (doza de încărcare) şi cu 21% (doza de întreţinere).

Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.

Din ambele tipuri de studii, clinice şi observaţionale, au provenit date inconsecvente despre

implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) asupra

evenimentelor cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de omeprazol

sau esomeprazol trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

În cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol au fost observate reduceri mai

puţin pronunţate ale expunerii la metabolitul activ.

Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost reduse cu 20% (doza de încărcare) şi cu 14%

(doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu 80 mg pantoprazol o dată pe zi. Acest

lucru a fost asociat cu o reducere medie a inhibării agregării plachetare cu 15% şi respectiv 11%.

Aceste rezultate indică faptul că clopidogrelul poate fi administrat cu pantoprazol.

Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt blocantele H (cu

excepţia cimetidinei, care este un inhibitor al CYP2C19)sau antiacidele, interferă cu activitatea

antiplachetară a clopidogrelului.

Interacţiuni cu alte medicamente:

Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni

farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent.

Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost

administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus,

activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea

concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.

Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau

ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului.

Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi

tolbutamida, care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9 poate fi efectuată în condiţii de siguranţă.

Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8:

La voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. În studii

in vitro s-a demonstrat că creşterea expunerii la repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei

CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a

concentraţiilor plasmatice, administrarea concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în

principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată

cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost

efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la

pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu

clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, incluzând diuretice, beta-

blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu,

hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi

inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără evidenţierea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de

precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării

embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

La om, nu există date despre eliminarea clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au

demonstrat eliminarea clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată

în timpul tratamentului cu Clopidogrel EIPICO.

Fertilitate

Nu a fost demonstrată afectarea fertilităţii în studiile cu clopidogrel efectuate la animale.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi

de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa utilizării clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat

în studii clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În

general, în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă, efectul clopidogrelului

administrat în doză de 75 mg pe zi a fost comparabil cu cel al AAS administrat în doză de 325 mg pe

zi. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT

şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost

raportate spontan reacţii adverse.

Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea

pe piaţă; după punerea pe piaţă a medicamentului această reacţie adversă s-a raportat mai ales în

decursul primei luni de tratament.

În studiul CAPRIE la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa totală a sângerărilor a

fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.

În studiul CURE nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu

clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt

tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat

tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost de 9,6% pentru grupul de tratament cu

clopidogrel plus AAS şi de 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo plus AAS.

În studiul CLARITY a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu

clopidogrel plus AAS comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo plus AAS. Incidenţa

sângerărilor majore a fost similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de

pacienţi, definite prin caracteristici iniţiale şi tipul de tratament, fibrinolitic sau cu heparină.

În studiul COMMIT frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale sau cerebrale a fost mică şi

similară în cele două grupuri.

În studiul ACTIVE-A, frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel +

AAS decât în grupul la care s-a administrat placebo + AAS (6,7% comparativ cu 4,3%). Sângerările

majore au fost în cea mai mare parte de origine extracraniană în ambele grupuri (5,3% în grupul tratat

cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS), în principal la nivelul

tractul gastro-intestinal (3,5% comparativ cu 1,8%). Nu a existat o frecvenţă mai mare a sângerărilor

intracraniane în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, comparativ cu grupul la care s-a administrat

placebo + AAS (1,4% comparativ cu 0,8%, respectiv). Nu a fost nicio diferenţă semnificativă statistic

între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele de sângerare cu potenţial letal (1,1% în grupul de

tratament cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS) şi de

accident vascular cerebral hemoragic (0,8% şi 0,6%, respectiv).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt

prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100

şi <1>

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Aparate, Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare, cu frecvenţă

sisteme şi frecvente necunoscută*

organe

Tulburări Trombocitopenie, Neutropenie, Purpură trombotică

hematologice şi leucopenie, inclusiv trombocitopenică (PTT)

limfatice eozinofilie neutropenie (vezi pct. 4.4), anemie

severă aplastică, pancitopenie,

agranulocitoză,

trombocitopenie severă,

hemofilie dobândită A,

granulocitopenie,

anemie

Aparate, Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare, cu frecvenţă

sisteme şi frecvente necunoscută*

organe

Tulburări Sindromul Kounis (angină

cardiace vasospastică alergică/infarct

miocardic alergic) în

contextul unei reacţii de

hipersensibilitate provocată

de clopidogrel*

Tulburări ale Boala serului, reacţii

sistemului anafilactoide,

imunitar hipersensibilitate încrucişată

între tienopiridine (cum sunt

ticlopidină, prasugrel) (vezi

pct.4.4)*

Tulburări psihice Halucinaţii,

confuzie

Tulburări ale Hemoragie Tulburări ale gustului

sistemului nervos intracraniană (au Ageuzie

fost raportate

câteva cazuri cu

evoluţie letală),

cefalee,

parestezii,

ameţeli

Tulburări oculare Hemoragie

oftalmică

(conjunctivală,

intraoculară,

retiniană)

Tulburări Vertij

acustice şi

vestibulare

Tulburări Hematom Hemoragie gravă,

vasculare hemoragie la nivelul plăgii

operatorii, vasculită,

hipotensiune arterială

Tulburări Epistaxis Hemoragie la nivelul

respiratorii, tractului respirator

toracice şi (hemoptizie, hemoragie

mediastinale pulmonară), bronhospasm,

pneumopatie interstiţială,

pneumonie eozinofilică

Tulburări gastro- Hemoragie Ulcer gastric şi Hemoragie Hemoragie gastro-

intestinale gastro- duodenal, retroperitoneală intestinală şi

intestinală, gastrită, retroperitoneală cu evoluţie

diaree, dureri vărsături, greaţă, letală, pancreatită, colită

abdominale, constipaţie, (inclusiv colită ulcerativă

dispepsie flatulenţă sau limfocitară), stomatită

Tulburări Insuficienţă hepatică acută,

hepatobiliare hepatită, teste funcţionale

hepatice modificate

Aparate, Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare, cu frecvenţă

sisteme şi frecvente necunoscută*

organe

Afecţiuni Echimoze Erupţie cutanată Dermatită buloasă

cutanate şi ale tranzitorie, prurit, (necroliză epidermică

ţesutului hemoragie toxică, sindrom Stevens

subcutanat cutanată Johnson, eritem polimorf,

(purpură) pustuloză exantematoasă

generalizată acută (PEGA)),

angioedem, sindrom de

hipersensibilitate la

medicamente, erupţie

cutanată la medicamente cu

eozinofilie şi simptome

sistemice (DRESS), erupţii

cutanate eritematoase sau

exfoliative, urticarie,

eczemă, lichen plan

Tulburări ale Ginecomastie

aparatului genital

şi ale sânului

Tulburări Hemoragii musculo-

musculo- scheletice (hemartroză),

scheletice, ale artrită, artralgie, mialgie

ţesutului

conjunctiv şi

osos

Tulburări renale Hematurie Glomerulonefrită, creştere a

şi ale căilor creatininemiei

urinare

Tulburări Sângerare la Febră

generale şi la locul injectării

nivelul locului de

administrare

Investigaţii Creştere a

diagnostice timpului de

sângerare,

scădere a

numărului de

neutrofile,

scădere a

numărului de

trombocite

*Informații referitoare la clopidogrel cu frecvență „necunoscută”.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected].

4.9 Supradozaj

Supradozajul cu clopidogrel poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la

complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament

adecvat.

Nu există antidot al acţiunii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a

unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele

clopidogrelului.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.

Mecanism de acţiune

Clopidogrelul este un promedicament, iar unul dintre metaboliţi este un inhibitor al agregării

plachetare. Clopidogrelul trebuie metabolizat de către enzimele CYP450 pentru a produce metabolitul

activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea

adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul plachetar P2Y12 şi, prin aceasta, activarea complexului GP

IIb/IIIa mediată de ADP consecutiv, agregarea plachetară este inhibată. Din cauza legării ireversibile,

plachetele expuse sunt afectate pentru tot restul vieţii lor (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei

funcţii trombocitare normale corespunde duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetară

indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării

plachetare de către ADP eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format prin intermediul enzimelor CYP450, dintre care unele sunt

polimorfe sau inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea o inhibare plachetară

adecvată.

Efecte farmacodinamice

Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării

plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament această inhibare creşte apoi progresiv

şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a

permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi

timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după

întreruperea tratamentului.

Siguranţa şi eficacitatea clinică

Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste

88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,

CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente

fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a

membrelor inferioare diagnosticată

Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi cu aterotromboză, manifestată prin infarct miocardic

recent (<35 de zile), accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o

arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (AOMI) diagnosticată. Pacienţii au fost repartizaţi în

mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg pe zi sau AAS 325 mg pe zi, şi

au fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi cu infarct miocardic, celor mai mulţi

li s-a administrat AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.

Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice (criteriul

final combinat de evaluare care include infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi

decesul de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost

observate 939 de evenimente în grupul de tratament cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul de

tratament cu AAS (reducere a riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 – 16,4%]; p=0,045). Aceasta

permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, administrarea

clopidogrelului să permită evitarea la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 – 20) apariţia unui

nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu de evaluare secundar, nu a

demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).

Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral

ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare

(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii cu arteriopatie obliterantă a membrelor

inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% IÎ: 8,9 –

36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii cu accident vascular cerebral (RRR

= 7,3%  IÎ: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu infarctul

miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă

statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0% IÎ: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe

subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul tratamentului cu clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75

de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta ≤ 75 de ani.

Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri,

nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de înrolare

sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.

Sindrom coronarian acut

Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment

ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore

de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost

necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie

creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel

puţin două ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. Pacienţilor li s-a administrat în

mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau

placebo (N=6303), ambele grupuri utilizând în asociere AAS (75-325 mg o dată pe zi) şi alte

tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi

(6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost

administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a

fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.

Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final

principal de evaluare al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau

accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în

grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de

20% (IÎ 95%: 10% – 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului

relativ de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană

transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)].

Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (criteriu final principal de evaluare) a fost prevenită, cu o

reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 – 33,4), 32% (IÎ: 12,8 – 46,4), 4% (IÎ: -26,9 – 26,7), 6% (IÎ: –

33,5 – 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 – 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni,

6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul de

tratament cu clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi

pct. 4.4).

Utilizarea clopidogrelului în studiul CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament

trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% – 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5%

• 28,3%).

Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final principal de evaluare

(deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul

tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde

unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% – 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu

clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei

infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul la care s-a

administrat placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină

pectorală instabilă.

Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală

instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,

vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei

analize post-hoc la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) cărora li s-a efectuat

procedura de implantare de stent (Stent-CURE), datele comparative între placebo şi clopidogrel au

arătat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final co-

principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR

semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co-principal de evaluare (deces de

cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al

clopidogrelului la această subgrupă de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare,

rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.

Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate

în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai

GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).

Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS administrată (75-325 mg o dată

pe zi).

La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au

fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui

IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţilor li

s-a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo

(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la

162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30

de zile. Criteriul final principal combinat de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a

arterei implicate în infarct ocluzionată sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană.

La pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul

miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi

29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, la 99,7% din pacienţi s-au administrat fibrinolitice (fibrino-

specifice: 68,7% şi nonfibrino-specifice 31,1%), la 89,5% s-a administrat heparină, 78,7% au utilizat

beta blocante, la 54,7% s-au administrat inhibitori ai ECA şi 63% au utilizat statine.

Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din

grupul la care s-a administrat placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a

riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%:

24,47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în

infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la

vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.

Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2×2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele

24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică

supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor

li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162

mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale co-principale au fost decesul de

orice cauză şi prima apariţie a re-infarctării, accidentului vascular cerebral sau decesului. Populaţia a

inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi la care s-au

administrat fibrinolitice.

Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul

relativ al combinaţiei re-infarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce

reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar

indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din

primele 24 de ore.

Fibrilaţie atrială

Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus

pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au prezentat cel puţin un factor de risc pentru evenimente

vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă

aceştia erau eligibili pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina).

Studiul ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau

nu au dorit să utilizeze acest tratament.

Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul anticoagulant cu un antagonist al vitaminei K a fost

mai eficace comparativ cu terapia cu clopidogrel şi AAS.

Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo şi a

comparat administrarea de clopidogrel 75 mg pe zi + AAS (N=3772) cu administrarea placebo + AAS

(N=3782). Doza recomandată de AAS a fost de 75 până la 100 mg pe zi. Pacienţii au fost trataţi timp

de până la 5 ani.

Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA diagnosticată, adică,

fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au prezentat

cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani şi,

fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM diagnosticat în antecedente sau boală

coronariană diagnosticată, trataţi pentru hipertensiune arterială, accident vascular cerebral în

antecedente, accident ischemic tranzitoriu (AIT) sau embolie sistemică fără implicare a SNC,

disfuncţie ventriculară stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45% sau arteriopatie

obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0

(interval 0-6).

Criteriile majore de excludere din studiu a pacienţilor au fost ulcer gastro-duodenal diagnosticat în

ultimele 6 luni, hemoragie intracraniană în antecedente, trombocitopenie semnificativă (numărul

trombocitelor < 50 x 109/l), necesitate de tratament cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO) sau

intoleranţă la oricare dintre cele două substanţe.

Şaptezeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi

cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR

(international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului

specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul

pacientului de a utiliza AVK.

Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi

având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante,

54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.

Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului

vascular cerebral, IM, emboliei sistemice fără implicare a SNC sau decesului de cauză vasculară) a

fost de 832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul la care s-a

administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% – 19,1%; p=0,013), în

principal, datorită unei scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele

vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi la 408

(10,8%) dintre pacienţii la care s-au administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ

95%: 16,8 – 38,3%; p=0,00001).

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu în cadrul căruia s-au administrat doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-născuţi sau

sugari şi copii mici cu vârsta de până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO),

clopidogrelul a fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi, sugari şi

copii mici şi de 0,15 mg/kg numai la nou-născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat un procent de inhibare

medie de 49,3% (inhibare a agregării plachetare ADP-induse 5 μmoli), care a fost comparabilă cu cea

realizată la adulţii trataţi cu clopidogrel 75 mg pe zi.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-născuţi,

sugari şi copii mici) cu boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial

sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru a li se administra clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau

placebo (n=439), în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape de

intervenţie chirurgicală. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a

medicamentului studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi

concomitent cu AAS (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă

între grupuri privind criteriul final principal combinat care include decesul, tromboza şuntului sau

intervenţia la nivel cardiac, înainte de împlinirea vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat

de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%]

pentru grupul la care s-a administrat placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai

frecvent raportată, atât în grupul la care s-a administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s-a

administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind frecvenţa de

apariţie a sângerării. În cadrul monitorizării pe termen lung din punct de vedere al siguranţei, în acest

studiu 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până la

vârsta de 18 luni. În timpul acestei monitorizări pe termen lung, nu au apărut elemente îngrijorătoare

noi privind siguranţa.

Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie care conţine clopidogrel. În

cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia care conţine clopidogrel a

demonstrat un grad similar şi o viteză de absorbţie uşor crescută a principalului metabolit (inactiv)

circulant, comparativ cu forma farmaceutică autorizată – comprimat.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbţie

Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală a unei doze unice 75 mg şi după

administrarea repetată de doze a 75 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice medii de clopidogrel

nemodificat (aproximativ 2,2 – 2,5 ng/ml după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) au

apărut la aproximativ 45 de minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a

metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.

Distribuţie

In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice

umane (în proporţie de 98% şi, respectiv 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro

pentru un interval larg de concentraţii.

Metabolizare

Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat pe

două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze care duce prin hidroliză la derivatul

carboxilic inactiv (85% din metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de multiplele enzime ale

citocromului P450. Clopidogrelul este metabolizat mai întâi într-un metabolit intermediar 2-oxo-

clopidogrel. Metabolizarea ulterioară a metabolitului intermediar, 2-oxo-clopidogrel, duce la formarea

metabolitului activ, un derivat tiolic de clopidogrel.

Metabolitul activ se formează, în principal, pe calea CYP2C19, cu contribuţia altor câtorva enzime

CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro, se

leagă rapid şi ireversibil de receptorii trombocitari, inhibând astfel agregarea plachetară.

După administrarea unei dozei unice de încărcare de 300 mg clopidogrel, concentraţia plasmatică

maximă (C ) a acestui metabolit activ este de două ori mai mare decât cea obţinută după

max

administrarea dozei de întreţinere de 75 mg timp de patru zile. C este atinsă la aproximativ 30 – 60

max

de minute după administrare.

Eliminare

La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză

s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după

administrare. După o doză orală unică de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătăţire plasmatică

prin eliminare de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru

principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi

după administrarea de doze repetate.

Farmacogenetică

CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ cât şi a metabolitul intermediar 2-oxo-

clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, măsurate

prin observarea agregării plachetare ex vivo, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.

Alela CYP2C19 * 1 corespunde unei metabolizări pe deplin funcţionale în timp ce alelele CYP2C19 *

2 şi CYP2C19 * 3 sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19 * 2 şi CYP2C19 * 3 contează pentru

majoritatea alelelor cu funcţie redusă la metabolizatorii lenţi de rasă caucaziană (85%) şi asiatici

(99%). Alte alele asociate cu metabolizare absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ

CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 şi * 8. Un pacient cu statut de metabolizator lent va poseda două alele cu

funcţie pierdută aşa cum sunt definite mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile

metabolizatorilor lenţi CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de

rasă neagră şi 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a determina genotipul CYP2C19 unui

pacient.

Un studiu clinic încrucişat realizat la 40 de subiecţi sănătoşi, câte 10 din fiecare din cele patru grupuri

de metabolizator CYP2C19 (ultrarapid, extensiv, intermediar şi lent), a evaluat răspunsurile

farmacocinetice şi antiagregante plachetare utilizând o doză de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi şi o

doză de 600 mg, urmată de 150 mg pe zi, fiecare pentru un total de 5 zile (starea de echilibru). Nu au

fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă, completă şi

intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării plachetare

(IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-71%

comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După schema terapeutică cu dozele doze 300

mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu

24% (24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore)

şi 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore)

şi 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorilor cu

activitate lentă li s-a administrat schema terapeutică cu dozele 600 mg/150 mg, expunerea la

metabolitul activ a fost mai mare comparativ cu schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg. În plus,

IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), mai mare comparativ cu metabolizatorii cu activitate lentă

la care s-a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg şi a fost similară cu celelalte

grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75

mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice o schemă terapeutică adecvată pentru acest

grup de pacienţi.

În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la 335

subiecţi trataţi cu clopidogrel, la atingerea stării de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul

activ a scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi cu 72% pentru

metabolizatorii cu activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu

5,9% respectiv, cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.

Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a

fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie

de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel, pentru care există

rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),

TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.

În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de

pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate

lentă a avut o frecvenţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident

vascular cerebral) sau a trombozei de stent, comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.

În studiul clinic CHARISMA şi în unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o

frecvenţă crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă atunci când s-a

comparat cu metabolizatorii cu activitate completă.

În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi în unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk),

nu a fost observată o frecvenţă crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.

Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul

metabolizatorilor cu activitate lentă.

Grupe speciale de pacienţi

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de

pacienţi.

Insuficienţă renală

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance

al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-induse a fost mai

mic (25%) decât cel observat la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost

asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi la care s-a administrat doza de 75 mg clopidogrel

pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.

Insuficienţă hepatică

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi, timp de 10 zile, la pacienţi cu insuficienţă

hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la subiecţii

sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.

Rasă

Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este

diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate

referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a

acestui CYP asupra evenimentelor clinice.

5.3 Date preclinice de siguranță

În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au

fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de

ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi şi

au fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare. La subiecţii umani

care au utilizat clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor

hepatice implicate în metabolizare.

De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică

pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).

Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,

la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin

25 de ori expunerea unui subiect uman care utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi).

Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat

genotoxicitate.

Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate

nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a

determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studiile de farmacocinetică specifice efectuate cu

clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt eliminate

prin lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificare a gustului

laptelui) nu pot fi excluse.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleu

Manitol

Celuloza microcristalină PH 102

Stearat de magneziu

Croscarmeloza sodică

Povidonă K 30

Macrogol 6000

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Film

Hipromeloza 2910

Hidroxipropilceluloza LF

Macrogol 6000

Oxid rosu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Ftalat de dibutil

Ceară Carnauba

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu trei blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate fiecare.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

E.I.P.I.CO MED S.R.L.,

Bd. Unirii nr. 6, bl. 8C, sc. 1,etaj 3, ap. 9,

sect 4, București,

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

12506/2019/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Septembrie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .