Prospect Clopidogrel Arena 75 mg comprimate filmate
Producator: ARENA GROUP S.A
Clasa ATC: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11109/2018/01-16 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopidogrel Arena 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de besilat de clopidogrel).
Excipienţi cu efect cunoscut: un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 2,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 9,1 mm + 0,1 mm şi grosimea 4,2
+ 0,2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrel Arena este indicat pentru:
Pacienţii adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident
vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliterantă
a membrelor inferioare diagnosticată.
Pacienţii adulţi cu sindrom coronarian acut
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi la care s-a efectuat procedura de implantare de stent
după intervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii trataţi
medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care prezintă cel puţin un factor de risc pentru evenimente
vasculare, cărora nu li se poate administra tratament cu antagonişti ai vitaminei K şi care prezintă un risc
scăzut de sângerări, clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor
aterotrombotice şi tromboembolice, incluzând accidentul vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi vârstnici
Clopidogrel Arena trebuie administrat în doză unică de 75 mg/zi.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct
miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi
apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi).
Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca
dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate.
Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni
(vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză unică
de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi cu sau
fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără
administrarea unei doze de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după
debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu
AAS pentru o perioadă mai mare de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1).
Dacă este omisă o doză:
- În mai puţin de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia doza imediat iar
următoarea doză va fi administrată la ora obişnuită programată.
- Pentru mai mult de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia următoarea doză la ora
obişnuită programată şi nu trebuie să dubleze doza.
Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi din cauza unor îngrijorări cu privire la
eficacitate.
Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică,
este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale orală
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
Insuficienţă hepatică severă
Hemoragii active, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sângerare şi tulburări hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul elementelor
figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care
sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagregante
plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de
sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice precum şi la
pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene,
inclusiv inhibitori ai COX-2, sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau alte medicamente
asociate cu riscul de sângerare cum ar fi pentoxifilina (vezi pct. 4.5).
Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în
prima săptămână de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale.
Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această
asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientului urmează să i se efectueze o intervenţie chirurgicală programată, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul cu privire la faptul că urmează
tratament cu clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a utiliza oricare
medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii
cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) poate să
prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări
anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de
clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie şi
anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, disfuncţie renală sau febră. PTT
este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilie dobândită
Hemofilia dobândită a fost raportată după utilizarea clopidogrel. În cazuri izolate confirmate de activare a
prelungirii timpului partial de tromboplastină parțial activată (TTPa) asociată sau nu cu sângerare, trebuie
luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienții cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luați în evidență și tratați de către specialiști, iar administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular cerebral
ischemic.
Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19, la dozele
recomandate de clopidogrel se formează mai puţin metabolit activ al clopidogrelului, iar clopidogrelul are
un efect mai redus asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca
utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să reducă concentraţiile metabolitului
activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură de precauţie,
trebuie evitată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5
pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).
CYP2C8 substrat
Este necesară precauție la pacienții tratați concomitent cu clopidogrel și medicamente cu substrat CYP2C8
(a se vedea pct. 4.5)
Reacţii încrucişate între tienopiridine
Pacienții trebuie evaluați în legătură cu antecedente de hipersensibilitate la tienopiridină (cum sunt
clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între tienopiridine (vezi
pct. 4.8). Tienopiridinele pot cauza reacții alergice severe sau moderate cum sunt erupţii cutanate
tranzitorii, angioedem, sau reacții încrucișate hematologice cum sunt trombocitopenie sau neutropenie.
Pacienții care au avut în trecut reacții alergice și/sau reacții hematologice la o tienopiridină pot avea un
risc crescut de dezvoltare a acestora sau reacții la alte tienopiridine. Este necesară monitorizarea semnelor
de hipersensibilitate la pacienții cu alergie cunoscută la tienopiridine.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin
urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică este limitată, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta
diateză hemoragică. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi
pct. 4.2).
Excipienţi
Clopidogrel Arena conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente asociate cu risc de sângerare:
Există un risc de sângerare crescut datorită efectului aditiv potențial. Administrarea concomitentă de
medicamente asociate cu riscul de sângerare trebuie făcută cu atenție (vezi pct. 4.4)
Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale,
deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea unei doze de
clopidogrel 75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica a S-warfarinei sau International Normalised Ratio
(INR) la pacienţii trataţi pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de clopidogrel şi
warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi
concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare
induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de
colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a
modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel.
Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce
la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în
asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat
modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea
concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este
posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere a
riscului de sângerare. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie
efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Medicamente trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice
fibrino-specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut.
Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că
administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale
oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar
stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Ca urmare,
administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu
prudenţă (vezi pct. 4.4).
ISRS: deoarece ISRS afectează activarea plachetară și crește riscul de sângerare, administrarea
concomitentă de ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată sub o atentă supraveghere.
Interacţiuni cu alte medicamente: deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 la
metabolitul său activ, utilizarea de medicamente care inhibă activitatea acestei enzime duce la reducerea
concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei
interacţiuni este incertă. Ca o măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de inhibitori puternici sau
moderaţi ai CYP2C19 trebuie evitată (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele puternice sau moderate ce inhibă CYP2C19 includ de exemplu omeprazol şi esomeprazol,
fluvoxamină, fluoxetină, moclobemidă, voriconazol, fluconazol, ticlopidină, ciprofloxacină, cimetidină,
carbamazepină, oxcarbazepină, efavirenz şi cloramfenicol.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP):
Administrarea unei doze de omeprazol de 80 mg o dată pe zi în acelaşi timp cu doza de clopidogrel sau
între administrarea celor două medicamente existând un interval de 12 ore a scăzut expunerea la
metabolitul activ cu 45% (doza de încărcare) şi cu 40% (doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu
reducerea inhibării agregării plachetare cu 39% (doza de încărcare) şi cu 21% (doza de întreţinere). Este
de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.
Din ambele tipuri de studii, clinice şi observaţionale, au provenit date inconsecvente despre implicaţiile
clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) asupra evenimentelor
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol
trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
În cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol au fost observate reduceri mai puţin
pronunţate ale expunerii la metabolitul activ.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost reduse cu 20% (doza de încărcare) şi cu 14%
(doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu 80 mg pantoprazol o dată pe zi. Acest lucru a
fost asociat cu o reducere medie a inhibării agregării plachetare cu 15% şi respectiv 11%. Aceste rezultate
indică faptul că clopidogrelul poate fi administrat cu pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt blocantele H (cu excepţia
cimetidinei, care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a
clopidogrelului.
Interacţiuni cu alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga
eventualele interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente
administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci
când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi
nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de
administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai
teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida, care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9 poate fi efectuată în condiţii de siguranţă.
Medicamente cu substrat CYP2C8: clopidogrel a arătat că poate crește expunerea repaglinidei la voluntarii
sănătoși. Studiile in vitro au arătat o creștere a expunerii repaglinidei datorită inhibiției CYP2C8 prin
metabolitul glucuronid al clopidogrelului. Datorită riscului de creștere a concentrației plasmatice,
administrarea concomitentă de clopidogrel și medicamente ce sunt metabolizate în principal prin CYP2C8
(de exemplu repaglinida, paclitaxel) trebuie administrate cu atenție (vezi cap.4.4).
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate
studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu
boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu clopidogrel li s-au
administrat concomitent numeroase medicamente, incluzând diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără
evidenţierea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La om, nu există date despre eliminarea clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au
demonstrat eliminarea clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în
timpul tratamentului cu Clopidogrel Arena.
Fertilitate
În studiile la animale, nu s-au obervat efecte ale clopidogrelului asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Siguranţa utilizării clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în
studii clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, în
cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă, efectul clopidogrelului administrat în doză de
75 mg pe zi a fost comparabil cu cel al AAS administrat în doză de 325 mg pe zi. Reacţiile adverse
semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A sunt
prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii
adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe
piaţă; după punerea pe piaţă a medicamentului această reacţie adversă s-a raportat mai ales în decursul
primei luni de tratament.
În studiul CAPRIE la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa totală a sângerărilor a fost
de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În studiul CURE nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu
clopidogrel + AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul
cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat tratamentul pe
parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost de 9,6% pentru grupul de tratament cu clopidogrel + AAS şi de
6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo + AAS.
În studiul CLARITY a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel +
AAS comparative cu grupul la care s-a administrat placebo + AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost
similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi, definite prin
caracteristici iniţiale şi tipul de tratament, fibrinolitic sau cu heparină.
În studiul COMMIT frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri.
În studiul ACTIVE-A frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS
decât în grupul la care s-a administrat placebo + AAS (6,7% comparativ cu 4,3%). Sângerările majore au
fost în cea mai mare parte de origine extracraniană în ambele grupuri (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel
+ AAS; 3,5% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS), în principal la nivelul tractul gastro-
intestinal (3,5% comparativ cu 1,8%).
Nu a existat o frecvenţă mai mare a sângerărilor intracraniane în grupul tratat cu clopidogrel + AAS,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo + AAS (1,4% comparativ cu 0,8%, respectiv). Nu a
fost nicio diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele de sângerare cu
potenţial letal (1,1% în grupul de tratament cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul la care s-a administrat
placebo + AAS) şi de accident vascular cerebral hemoragic (0,8% şi 0,6%, respectiv).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate
în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100 şi <1>
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1>
poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificarea Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
MedDRA pe frecvente necunoscută*
aparate,
sisteme şi
organe
Tulburări Trombocitopenie, Neutropenie, Purpură
hematologice leucopenie, inclusiv trombotică
şi limfatice eozinofilie neutropenie trombocitopenică
severă (PTT) (vezi pct.
4.4), anemie
aplastică,
pancitopenie,
agranulocitoză
severă,
trombocitopenie ,
hemofilie
dobândită,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale Boală a serului, Hipersensibilitate
sistemului reacţii încrucișată între
imunitar anafilactoide tienopiridine
(cum sunt
ticlopidina,
prasugrel)( vezi
4.4)
Tulburări Halucinaţii,
psihice confuzie
Tulburări ale Hemoragie Tulburări ale
sistemului intracraniană (au gustului
nervos fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezii,
ameţeli
Tulburări Hemoragie
oculare oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Clasificarea Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
MedDRA pe frecvente necunoscută*
aparate,
sisteme şi
organe
Tulburări Vertij
acustice şi
vestibulare
Tulburări Hematom Hemoragie gravă,
vasculare hemoragie la
nivelul plăgii
operatorii,
vasculită,
hipotensiune
arterială
Tulburări Epistaxis Hemoragie la
respiratorii, nivelul tractului
toracice şi respirator
mediastinale (hemoptizie,
hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială
Tulburări Hemoragie Ulcer gastric şi Hemoragie Hemoragie
gastro- gastro- duodenal, retroperitoneală gastro-intestinală
intestinale intestinală, gastrită, şi
diaree, vărsături, greaţă, retroperitoneală
dureri constipaţie, cu evoluţie letală,
abdominale, flatulenţă pancreatită, colită
dispepsie (inclusiv colită
ulcerativă sau
limfocitară),
stomatită
Tulburări Insuficienţă
hepatobiliare hepatică acută,
hepatită, teste
funcţionale
hepatice
modificate
Clasificarea Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
MedDRA pe frecvente necunoscută*
aparate,
sisteme şi
organe
Afecţiuni Echimoze Erupţie cutanată Dermatită
cutanate şi tranzitorie, prurit, buloasă
ale ţesutului hemoragie (necroliză
subcutanat cutanată epidermică
(purpură) toxică, sindrom
Stevens Johnson,
eritem polimorf,
pustuloză acută
generalizată
exantematoasă),
angioedem,
sindrom de
hipersensibilitate
la medicamente,
erupție cutanată
la medicamente
cu eosinofilie și
simptome
sistemice
(DRESS) erupţii
cutanate
eritematoase sau
exfoliative,
urticarie, eczemă,
lichen plan
Sistem Ginecomastie
reproductive
și tulburări
ale sânilor
Tulburări Hemoragii
musculo- musculo-
scheletice, scheletice
ale ţesutului (hemartroză),
conjunctiv şi artrită, artralgie,
osos mialgie
Tulburări Hematurie Glomerulonefrită,
renale şi ale creştere a
căilor urinare creatininemiei
Tulburări Sângerare Febră
generale şi la la locul
nivelul injectării
locului de
administrare
Clasificarea Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
MedDRA pe frecvente necunoscută*
aparate,
sisteme şi
organe
Investigaţii Creştere a
diagnostice timpului de
sângerare,
scădere a
numărului de
neutrofile,
scădere a
numărului de
trombocite
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate determina prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la
complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament
adecvat.
Nu există antidot al acţiunii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a unui
timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acțiune
Clopidogrelul este un promedicament, iar unul dintre metaboliţi este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie metabolizat de către enzimele CYP450 pentru a produce metabolitul activ care
inhibă agregarea plachetară.
Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul
plachetar P2Y12 şi, prin aceasta, activarea complexului GP IIb/IIIa mediată de ADP consecutiv,
agregarea plachetară este inhibată.
Din cauza legării ireversibile, plachetele expuse sunt afectate pentru tot restul vieţii lor (aproximativ 7-10
zile) iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turnover-ului trombocitar.
Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea
amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format prin intermediul enzimelor CYP450, dintre care unele sunt
polimorfe sau inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea o inhibare plachetară adecvată.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament această inhibare creşte apoi progresiv şi
atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis
obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de
sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea
tratamentului.
Siguranță și eficacitate clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste 88000
de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE, CLARITY,
COMMIT şi ACTIVE-A care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind
administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a membrelor
inferioare diagnosticată
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi cu aterotromboză, manifestată prin infarct miocardic recent
(<35 de zile), accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată. Pacienţii au fost repartizaţi în mod randomizat în cele
două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg pe zi sau AAS 325 mg pe zi, şi au fost urmăriţi timp de 1
până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi cu infarct miocardic, celor mai mulţi li s-a administrat AAS chiar în
primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice (criteriul final
combinat de evaluare care include infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi decesul de
cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate
939 de evenimente în grupul de tratament cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul de tratament cu
AAS (reducere a riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 – 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la
fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, administrarea clopidogrelului să
permită evitarea la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 – 20) apariţia unui nou eveniment ischemic.
Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu de evaluare secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă
între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare (atingând
semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii cu arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (în
special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% IÎ: 8,9 – 36,2), şi mai mic
(nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii cu accident vascular cerebral (RRR = 7,3% IÎ: -5,7 –
18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent,
rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel
obţinut cu AAS (RRR = -4,0% IÎ: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a
sugerat că beneficiul tratamentului cu clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât
cel observat la pacienţii cu vârsta ≤ 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri, nu
este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de înrolare sunt
reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST
(angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore de la
debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca
pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori
mai mari decât limita superioară a valorilor normale. Pacienţilor li s-a administrat în mod randomizat
clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303),
ambele grupuri utilizând în asociere AAS (75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au
fost trataţi timp de până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu
antagonişti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul
relativ de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul
concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal
de evaluare al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul la care
s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% –
28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii
trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutană
(PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Apariţia de noi evenimente
cardiovasculare (criteriu final principal de evaluare) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de
22% (IÎ: 8,6 – 33,4), 32% (IÎ: 12,8 – 46,4), 4% (IÎ: -26,9 – 26,7), 6% (IÎ: -33,5 – 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 –
44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel,
după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul de tratament cu clopidogrel + AAS nu a crescut
suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în studiul CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament
trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% – 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% –
28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final principal de evaluare
(deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat
cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei
reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% – 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu
clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei
infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul la care s-a
administrat placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală
instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu, angină pectorală instabilă
sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc)
au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei analize post-hoc la 2172
de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) cărora li s-a efectuat procedura de implantare de
stent (Stent-CURE), datele comparative între placebo şi clopidogrel au arătat o RRR semnificativă de
26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final co-principal de evaluare (deces de
cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce
priveşte al doilea criteriu final co-principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral
sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului la această subgrupă de pacienţi nu
a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele
globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate în
faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai GP
IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei). Eficacitatea
clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS administrată (75-325 mg o dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost
evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui IM cu
supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţilor li s-a
administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la 162
mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30 de zile.
Criteriul final principal combinat de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei
implicate în infarct ocluzionate sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La
pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic
recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2% pacienţi
≥ 65 de ani. În total, la 99,7% din pacienţi s-au administrat fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% şi
nonfibrino-specifice 31,1%), la 89,5% s-a administrat heparină, 78,7% au utilizat beta blocante, la 54,7%
s-au administrat inhibitori ai ECA şi 63% au utilizat statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din grupul
la care s-a administrat placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%;
p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2×2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele 24
de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică supradenivelare de
segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor li s-a administrat
clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de
28 de zile sau până la externare. Criteriile finale co-principale au fost decesul de orice cauză şi prima
apariţie a re-infarctării, accidentului vascular cerebral sau decesului. Populaţia a inclus 27,8% femei,
58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi la care s-au administrat fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul relativ
al combinaţiei re-infarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce reprezintă o
reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vârstă,
sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au prezentat cel puţin un factor de risc pentru evenimente vasculare.
Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă aceştia erau
eligibili pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul
ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au dorit
să utilizeze acest tratament.
Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul anticoagulant cu un antagonist al vitaminei K a fost mai
eficace comparativ cu terapia cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo şi a
comparat administrarea de clopidogrel 75 mg pe zi + AAS (N=3772) cu administrarea placebo + AAS
(N=3782). Doza recomandată de AAS a fost de 75 până la 100 mg pe zi. Pacienţii au fost trataţi timp de
până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA diagnosticată, adică, fie
FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au prezentat cel
puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani şi, fie diabet
zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM diagnosticat în antecedente sau boală coronariană
diagnosticată, trataţi pentru hipertensiune arterială, accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitoriu (AIT) sau embolie sistemică fără implicare a SNC, disfuncţie
ventriculară stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45% sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare diagnosticată. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0-6).
Criteriile majore de excludere din studiu a pacienţilor au fost ulcer gastro-duodenal diagnosticat în
ultimele 6 luni, hemoragie intracraniană în antecedente, trombocitopenie semnificativă (numărul
trombocitelor < 50 x 109/l), necesitate de tratament cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO) sau
intoleranţă la oricare dintre cele două substanţe.
Şaptezeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi
cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul
pacientului de a utiliza AVK.
Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi
având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante,
54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice fără implicare a SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de
832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul la care s-a administrat placebo
+ AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% – 19,1%; p=0,013), în principal, datorită unei
scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi la 408 (10,8%) dintre pacienţii la
care s-au administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 – 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu în cadrul căruia s-au administrat doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-născuţi sau
sugari şi copii mici cu vârsta de până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a
fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi, sugari şi copii mici şi de
0,15 mg/kg numai la nou-născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat un procent de inhibare medie de 49,3%
(inhibare a agregării plachetare ADP-induse 5 μmoli), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţii
trataţi cu clopidogrel 75 mg pe zi.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-născuţi,
sugari şi copii mici) cu boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial
sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru a li se administra clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau
placebo (n=439), în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape de intervenţie
chirurgicală. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a medicamentului studiat
a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS (doze cuprinse
între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind criteriul final
principal combinat care include decesul, tromboza şuntului sau intervenţia la nivel cardiac, înainte de
împlinirea vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotică (89 [19,1%] pentru
grupul la care s-a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s-a administrat placebo)
(vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la care s-a
administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s-a administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă
semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În cadrul urmăririi pe termen lung
din punct de vedere al siguranţei, în acest studiu 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un
an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri pe
termen lung, nu au apărut elemente îngrijorătoare noi privind siguranţa.
Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie care conţine clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia care conţine clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o viteză de absorbţie uşor crescută a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu forma farmaceutică autorizată – comprimat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală a unei doze unice 75 mg şi după administrarea
repetată de doze a 75 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice medii de clopidogrel nemodificat (aproximativ
2,2 – 2,5 ng/ml după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) au apărut la aproximativ 45 de
minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului,
absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice
umane (în proporţie de 98% şi, respectiv 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro
pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat pe două căi
metabolice principale: una mediată de către esteraze care duce prin hidroliză la derivatul carboxilic inactiv
(85% din metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de multiplele enzime ale citocromului P450.
Clopidogrelul este metabolizat mai întâi într-un metabolit intermediar 2-oxo-clopidogrel. Metabolizarea
ulterioară a metabolitului intermediar, 2-oxo-clopidogrel, duce la formarea metabolitului activ, un derivat
tiolic de clopidogrel. Metabolitul activ este format în principal de CYP2C19 cu contribuția altor câteva
enzime CYP inclusiv CYP1A2 şi CYP2B6, CYP3A4. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro, se
leagă rapid şi ireversibil de receptorii trombocitari, inhibând astfel agregarea plachetară.
După administrarea unei dozei unice de încărcare de 300 mg clopidogrel, concentraţia plasmatică maximă
(C ) a acestui metabolit activ este de două ori mai mare decât cea obţinută după administrarea dozei de
max
întreţinere de 75 mg timp de patru zile. C este atinsă la aproximativ 30 – 60 de minute după
max
administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză s-a
eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin materii fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare pentru principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze
unice, cât şi după administrarea de doze repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ cât şi a metabolitul intermediar 2-oxo-
clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, măsurate
prin observarea agregării plachetare ex vivo, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19 * 1 corespunde unei metabolizări pe deplin funcţional în timp ce alelele CYP2C19 * 2 şi
CYP2C19 * 3 sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19 * 2 şi CYP2C19 * 3 contează pentru majoritatea
alelelor cu funcţie redusă la metabolizatorii lenţi de rasă caucaziană (85%) şi asiatici (99%). Alte alele
asociate cu metabolizare absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7
şi * 8. Un pacient cu statut de metabolizator lent va poseda două alele cu funcţie pierdută aşa cum sunt
definite mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor lenţi CYP2C19 sunt de
aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru negri şi 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a
determina genotipul CYP2C19 unui pacient.
Un studiu clinic încrucişat realizat la 40 de subiecţi sănătoşi, câte 10 din fiecare din cele patru grupuri de
metabolizator CYP2C19 (ultrarapid, extensiv, intermediar şi lent), a evaluat răspunsurile farmacocinetice
şi antiagregante plachetare utilizând o doză de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi şi o doză de 600 mg, urmată
de 150 mg pe zi, fiecare pentru un total de 5 zile (starea de echilibru). Nu au fost observate diferenţe
substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă, completă şi intermediară în ceea ce priveşte
expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării plachetare (IAP). La metabolizatorii cu
activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-71% comparativ cu metabolizatorii cu
activitate completă. După schema terapeutică cu dozele doze 300 mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s-
au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24% (24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea
IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu
activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu
activitate intermediară. Atunci când metabolizatorilor cu activitate lentă li s-a administrat schema
terapeutică cu dozele 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare comparativ cu
schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), mai
mare comparativ cu metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat schema terapeutică cu dozele
300 mg/75 mg şi a fost similară cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care
s-a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor
clinice o schemă terapeutică adecvată pentru acest grup de pacienţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la
335 subiecţi trataţi cu clopidogrel, la atingerea stării de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul
activ a scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi cu 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel, pentru care există
rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.
În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate
lentă a avut o frecvenţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent, comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.
În studiul clinic CHARISMA şi în unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o
frecvenţă crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă atunci când s-a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi în unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu
a fost observată o frecvenţă crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al
creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-induse a fost mai mic
(25%) decât cel observat la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost asemănătoare
celei înregistrate la subiecţii sănătoşi la care s-a administrat doza de 75 mg clopidogrel pe zi. În plus,
toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi, timp de 10 zile, la pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la subiecţii
sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este diferită în
funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate referitoare la
populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a acestui CYP asupra
evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost
modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de ori mai
mare decât cea observată la subiecţii umani care utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi şi au fost
consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare. La subiecţii umani care au
utilizat clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice implicate
în metabolizare.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică pentru
clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni, la
şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25 de
ori expunerea unui subiect uman care utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi).
Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici
la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o
uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studiile de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel
marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt eliminate prin lapte. În
consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificare a gustului laptelui) nu pot fi
excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină (tip pH 102)
Manitol spray-dried (Mannogem EZ)
Hidroxipropilceluloză
Crospovidonă Tip A
Acid citric monohidrat
Macrogol 6000
Acid stearic (Speziol L2SM Tip 50)
Talc
Strat de filmare
Opadry II pink 32K14834 conţine:
Hipromeloză (E 464)
Oxid roşu de fer (E172)
Lactoză monohidrat
Triacetin (E 1518)
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Pentru medicamentul conditionat în blisterele din PA-ALL-PVC/Al: Acest medicament nu necesită
condiţii speciale de păstrare.
Pentru medicamentul conditionat în blisterele din PVC/PE/PVDC/Al: A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PA-ALL-PVC/Al cu 7 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PA-ALL-PVC/Al fiecare cu 7 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PA-ALL-PVC/Al fiecare cu 7 comprimate filmate
Cutie cu 12 blistere din PA-ALL-PVC/Al fiecare cu 7 comprimate filmate
Cutie cu un blister din PA-ALL-PVC/Al cu 10 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PA-ALL-PVC/Al fiecare cu 10 comprimate filmate
Cutie cu 9 blistere din PA-ALL-PVC/Al fiecare cu 10 comprimate filmate
cutie cu 10 blistere din PA-ALL-PVC/Al fiecare cu 10 comprimate filmate
Cutie cu un blister din PVC-PE-PVDC/Al cu 7 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVDC/Al fiecare cu 7 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PE-PVDC/Al fiecare cu 7 comprimate filmate
Cutie cu 12 blistere din PVC-PE-PVDC/Al fiecare cu 7 comprimate filmate.
Cutie cu un blister din PVC-PE-PVDC/Al cu 10 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVDC/Al fiecare cu 10 comprimate filmate
Cutie cu 9 blistere din PVC-PE-PVDC/Al fiecare cu 10 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din PVC-PE-PVDC/Al fiecare cu 10 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ARENA GROUP S.A
Str. Ştefan Mihăileanu, nr.31
Sector 2, Bucureşti, cod 024022
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
11109/2018/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2018
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2018