Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 500 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Prospect Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 500 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Producator: 

Clasa ATC: Antineoplazice și imunomodulatoare, antineoplazice, agenți alchilanți,

AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIȚĂ NR. 14350/2022/01-02-03-04 Anexa 2

14351/2022/01-02-03-04

14352/2022/01-02-03-04

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 500 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 1000 mg/2 ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 2000 mg/4 ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

1 ml de concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă conține 500 mg de ciclofosfamidă.

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 500 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Un flacon de 1 ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă conține ciclofosfamidă monohidrat

echivalent cu 500 mg ciclofosfamidă anhidră.

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Fiecare flacon conține 65 vol% etanol anhidru, adică 513,5 mg per flacon.

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 1000 mg/2 ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Un flacon de 2 ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă conține ciclofosfamidă monohidrat

echivalentă cu 1000 mg ciclofosfamidă anhidră.

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Fiecare flacon de 2 ml conține 65 vol% etanol anhidru, adică 1027 mg per flacon.

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 2000 mg/4 ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Un flacon de 4 ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă conține ciclofosfamidă monohidrat

echivalentă cu 2000 mg ciclofosfamidă anhidră.

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Fiecare flacon de 4 ml conține 65 vol% etanol anhidru, adică 2054 m per flacon.

Când este diluată pentru utilizare intravenoasă, soluția pentru administrare conține 20 mg

ciclofosfamidă per ml.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă.

Soluție limpede, incoloră până la galbenă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Ciclofosfamida poate fi utilizată în monoterapie sau în asociere cu alți agenți chimioterapeutici, în

funcție de indicație.

Ciclofosfamida este indicată numai la adulți, în tratamentul pentru:

 leucemie limfocitară cronică (LLC)

 leucemie limfocitară acută (LLA)

 ca tratament de condiționare prealabil unui transplant de măduvă osoasă, în tratamentul leucemiei

limfoblastice acute, leucemiei mielogene cronice și leucemiei mielogene acute, în asociere cu

iradierea corporală totală sau cu busulfan.

 limfom Hodgkin, limfom non-Hodgkin și mielom multiplu

 cancer ovarian și mamar metastazic

 tratament adjuvant al cancerului mamar

 sarcom Ewing

 cancer pulmonar cu celule mici

 neuroblastom avansat sau metastazic

 boli autoimune cu potențial letal: forme progresive severe ale nefritei lupice și ale granulomatozei

Wegener.

4.2 Doze și mod de administrare

Ciclofosfamida trebuie utilizată doar de clinicieni cu experiență în administrarea chimioterapiei

antineoplazice. Ciclofosfamida trebuie administrată numai în cadrul unităților care fac posibilă

monitorizarea regulată a parametrilor clinici, biochimici și hematologici înainte de administrare, în

timpul administrării și după aceasta și sub supravegherea unui serviciu oncologic specializat.

Doze

Numai pentru adulți: Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient. Dozele și durata

tratamentului și/sau intervalele între cure depind de indicația terapeutică, de schema unui tratament de

asociere, de starea generală de sănătate și de funcția organelor pacientului și de rezultatele parametrilor

de laborator (în special monitorizarea celulelor sanguine).

În asociere cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară o reducere a dozei sau o

prelungire a intervalelor între cure.

Utilizarea agenților de stimulare a hematopoiezei (factori de stimulare a coloniilor și agenți de

stimulare a eritropoiezei) poate fi luată în considerare pentru reducerea riscului de complicații

mielosupresive și/sau ca ajutor în facilitarea administrării dozei prevăzute.

Înainte de administrare, în timpul administrării și imediat după aceasta, trebuie să se administreze

cantități adecvate de lichide, pe cale orală sau prin perfuzie, pentru forțarea diurezei în scopul reducerii

riscului de toxicitate asupra aparatului urinar. De aceea, ciclofosfamida trebuie administrată dimineața.

Vezi pct. 4.4.

Medicul are responsabilitatea de a decide cu privire la utilizarea ciclofosfamidei în conformitate

cu recomandările privind tratamentul operator.

Dozele de mai jos pot fi considerate recomandări generale:

Tumori hematologice și solide

a. Pentru tratamentul continuu:

3 – 6 mg/kg corp (= 120 – 240 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție intravenoasă

b. Pentru tratamentul intermitent:

10 – 15 mg/kg corp (= 400 – 600 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție intravenoasă,

cu intervale de 2 până la 5 zile.

c. Pentru tratamentul intermitent cu dozemari:

20 – 40 mg/kg corp (= 800 – 1600 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție intravenoasă,

cu intervale de 21 până la 28 de zile.

Ca pregătire pentru un transplant de măduvă osoasă

60 mg/kg corp timp de 2 zile sau 50 mg/kg corp timp de 4 zile, prin injecție intravenoasă.

Dacă se utilizează o schemă busulfan-ciclofosfamidă (Bu/Cy), prima doză de ciclofosfamidă trebuie

administrată cu cel puțin 24 de ore după ultima doză de busulfan (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Boli autoimune

500 – 1000 mg/m2 din aria suprafeței corporale pe lună.

Pacienți cu insuficiență hepatică

Insuficiența hepatică severă poate fi asociată cu o activare scăzută a ciclofosfamidei. Aceasta poate

altera eficacitatea tratamentului cu ciclofosfamidă și trebuie luată în considerare în selectarea dozei și

în interpretarea răspunsului la doza selectată. (Vezi pct. 4.4).

În cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă, doza trebuie redusă. La pacienții cu concentrații

ale bilirubinei serice de 3,1 – 5 mg/100 ml (= 0,053 – 0,086 mmol/l), se recomandă o reducere a dozei

cu 25%.

Pacienți cu insuficiență renală

În cazul pacienților cu insuficiență renală, în special în cazul pacienților cu insuficiență renală severă,

excreția renală scăzută poate duce la concentrații plasmatice crescute ale ciclofosfamidei și ale

metaboliților acesteia. Acest lucru poate duce la o toxicitate crescută și trebuie luat în considerare în

stabilirea dozei la acești pacienți. (Vezi pct. 4.4). Pentru o rată de filtrare glomerulară de sub

10 ml/minut, se recomandă o reducere a dozei cu 50%.

Ciclofosfamida și metaboliții acesteia sunt dializabili, deși pot exista diferențe în ceea ce privește

clearance-ul, în funcție de sistemul de dializă utilizat. La pacienții care necesită dializă, trebuie luată în

considerare utilizarea unui interval consistent între administrarea ciclofosfamidei și dializă. Vezi

pct. 4.4.

Vârstnici

La pacienții vârstnici, monitorizarea pentru depistarea toxicităților și necesitatea ajustării dozei trebuie

să reflecte incidența mai mare a scăderii funcției hepatice, renale, cardiace sau a altui organ și bolile

concomitente sau tratamentul cu alte medicamente.

Copii și adolescenți

Ciclofosfamida este contraindicată la copii și la adolescenți (<18 ani), deoarece sunt disponibile

medicamente alternative pe bază de ciclofosfamidă care nu conțin alcool (vezi pct. 4.3).

Ajustarea dozei din cauza mielosupresiei

În timpul tratamentului cu ciclofosfamidă, trebuie să se efectueze cu regularitate analiza numărului de

leucocite și de trombocite. Dacă semnele mielosupresiei devin evidente, se recomandă ajustarea dozei

după caz.

Consultați tabelul de mai jos. De asemenea, sedimentul urinar trebuie verificat cu regularitate pentru a

depista prezența eritrocitelor.

Număr de leucocite/μl Număr de trombocite/μl Doză

> 4000 > 100000 100% din doza recomandată

2500 – 4000 50000 – 100000 50% din doza recomandată

< 2500 < 50000 Omiteți până când valorile revin

la normal sau decideți în fiecare

caz individual

În cazul tratamentului de asociere, pot fi luate în considerare reduceri suplimentare ale dozei.

Mod de administrare

Ciclofosfamida este inertă până când este activată de enzimele hepatice. Cu toate acestea, la fel ca în

cazul tuturor medicamentelor citotoxice, se recomandă ca reconstituirea să fie efectuată de personal

instruit, într-o zonă desemnată.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau de administrarea medicamentului

Persoanele care manipulează medicamentul trebuie să poarte mănuși de protecție. Trebuie procedat cu

atenție pentru a se evita contactul materialului cu ochii. Materialul nu trebuie manipulat de femei

gravide sau care alăptează.

Alegerea solventului pentru reconstituirea ciclofosfamidei depinde de calea de administrare utilizată.

Perfuzie:

Dacă soluția va fi utilizată pentru perfuzia i.v., Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s trebuie diluată

suplimentar, înainte de perfuzare, în soluție perfuzabilă de glucoză 5% (50 mg/ml), soluție perfuzabilă

de clorură de sodiu 0,9% masă/volum și glucoză 5% masă/volum sau soluție perfuzabilă de clorură de

sodiu 0,45%.

Injecție directă:

Dacă soluția va fi utilizată pentru injecție directă, Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s trebuie reconstituit prin

adăugarea de soluție de clorură de sodiu 0,9% sterilă.

Rețineți că doar Ciclofosfamida Dr. Reddy’s reconstituită în soluție de clorură de sodiu 0,9% sterilă

este adecvată pentru injecția în bolus.

Pentru instrucțiuni detaliate privind reconstituirea, consultați pct. 6.6.

Administrare intravenoasă

Administrarea intravenoasă trebuie efectuată, de preferință, sub formă de perfuzie.

Pentru a reduce probabilitatea de reacții adverse dependente de viteza de administrare (de ex. edem

facial, cefalee, congestie nazală, senzație de arsură la nivelul scalpului), ciclofosfamida trebuie

injectată sau perfuzată foarte lent. Durata perfuziei (între 30 de minute și 2 ore) trebuie să fie adecvată

pentru volumul și pentru tipul de soluție de transport care va fi perfuzată.

Înainte de administrare, medicamentele pentru administrare intravenoasă trebuie inspectate vizual,

dacă soluția și recipientul permit acest lucru, pentru a depista particulele în suspensie și schimbarea

culorii.

4.3 Contraindicații

 hipersensibilitate la ciclofosfamidă, la oricare dintre metaboliții săi sau la oricare dintre excipienții

enumerați la pct. 6.1

 infecții acute

 aplazie medulară sau depresie medulară anterioară tratamentului

 infecție a tractului urinar

 toxicitate urotelială acută din cauza chimioterapiei citotoxice sau din cauza radioterapiei

 obstrucție a debitului urinar

 sarcină (vezi pct. 4.6)

 alăptare (vezi pct. 4.6)

 copii și adolescenți, deoarece sunt disponibile medicamente alternative pe bază de ciclofosfamidă

care nu conțin alcool.

 persoane asiatice cu genotip ALDH2 mutant, deoarece la acești pacienți nu a fost stabilit un raport

pozitiv între beneficiu și risc

Ciclofosfamida nu trebuie utilizată în abordarea terapeutică a afecțiunilor nemaligne, cu excepția

imunosupresiei în situații cu potențial letal.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

ATENȚIONĂRI

Reacții anafilactice, sensibilitate încrucișată cu alți agenți alchilanți

Au fost raportate reacții anafilactice, inclusiv cu evoluție letală, la administrarea de ciclofosfamidă. A

fost raportată o posibilă reacție de sensibilitate încrucișată cu alți agenți alchilanți.

Mielosupresie, imunosupresie, infecții

Tratamentul cu ciclofosfamidă poate provoca mielosupresie (anemie, leucopenie, neutropenie și

trombocitopenie) și supresia semnificativă a răspunsului sistemului imunitar, care poate duce la

infecții, sepsis și șoc septic severe, uneori letale. Infecțiile raportate cu ciclofosfamidă includ

pneumonii, precum și alte infecții bacteriene, fungice, virale, cu protozoare și parazitice.

Se pot reactiva infecțiile latente. Reactivarea a fost raportată în cazul infecțiilor cu diferite bacterii,

fungi, virusiri, protozoare și paraziți.

Infecțiile care apar în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă, inclusiv febra neutropenică, trebuie

tratate corespunzător. Profilaxia antimicrobiană poate fi indicată în anumite cazuri de neutropenie (în

funcție de decizia medicului curant). În cazul febrei neutropenice, pot fi administrate antibiotice și/sau

antimicotice. Ciclofosfamida se poate administra cu precauția necesară (sau deloc) la pacienții cu

insuficiență funcțională severă a măduvei osoase și la pacienții cu imunosupresie severă.

Monitorizarea hematologică atentă în timpul tratamentului este necesară pentru toți pacienții.

Parametrii hematologici trebuie verificați înainte de fiecare administrare și cu regularitate în timpul

tratamentului. Poate fi necesară monitorizarea mai frecventă, dacă numărul leucocitelor scade sub

3000 de celule/microlitru (celule/mm³). Se recomandă ajustarea dozei în cazul apariției mielosupresiei

(vezi pct. 4.2).

Cu excepția cazului în care este esențială, ciclofosfamida nu trebuie administrată la pacienții cu un

număr de leucocite sub 2500 celule/microlitru (celule/mm3) și/sau cu un număr de trombocite sub

50000 celule/microlitru (celule/mm3).

În principiu, scăderea numărului de celule și trombocite din sângele periferic, precum și perioada

necesară pentru refacerea acestuia, pot crește odată cu creșterea dozelor de ciclofosfamidă.

Limitele inferioare ale scăderii numărului de leucocite și de trombocite sunt atinse în general în prima

și în a doua săptămână de tratament. Măduva osoasă se reface relativ repede, iar nivelurile celulelor

din sângele periferic revin la normal, de regulă, după aproximativ 20 de zile.

Este posibil ca tratamentul cu ciclofosfamidă să nu fie indicat sau să fie întrerupt sau ca doza să fie

redusă la pacienții care au sau care dezvoltă o infecție gravă.

Mielosupresia severă trebuie luată în considerare în special la pacienții tratați anterior cu și/sau cărora

li se administrează chimioterapie concomitentă și/sau radioterapie.

Toxicitate asupra tractului urinar și toxicitate renală

În timpul tratamentul cu ciclofosfamidă au fost raportate cazuri de cistită hemoragică, pielită, ureterită

și hematurie. Este posibil ca pacienții să dezvolte ulcerație/necroză vezicală, fibroză/contractură și

cancer secundar. Urotoxicitatea poate impune întreruperea tratamentului. Au fost raportate cazuri de

urotixicitate cu evoluție letală.

Urotoxicitatea poate apărea după administrarea ciclofosfamidei pe o perioadă scurtă sau lungă de timp.

A fost raportată cistita hemoragică în urma administrării ciclofosfamidei în doze unice. Cistectomia

poate deveni necesară din cauza fibrozei, sângerării sau afecțiunilor maligne secundare. Radioterapia

sau administrarea de busulfan, anterioare sau concomitente, pot crește riscul de cistită hemoragică

indusă de ciclofosfamidă. În general, cistita este abacteriană inițial. Ulterior poate apărea colonizarea

bacteriană secundară.

Înainte de începerea tratamentului, trebuie exclusă sau corectată orice obstrucție a tractului urinar.

Vezi pct. 4.3. De asemenea, sedimentul urinar trebuie verificat cu regularitate pentru a depista

prezența eritrocitelor și a altor semne de uro-/nefrotoxicitate. Tratamentul adecvat cu Mesna și/sau

hidratarea abundentă pentru forțarea diurezei pot reduce semnificativ frecvența și severitatea toxicității

vezicale. Este important să vă asigurați că pacientul micționează la intervale regulate. Hematuria este

remisă în general în câteva zile de la oprirea tratamentului cu ciclofosfamidă, însă este posibil să

persiste. Cistita hemoragică severă necesită în general întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă.

De asemenea, ciclofosfamida a fost asociată cu nefrotoxicitate, inclusiv necroză tubulară renală.

La administrarea ciclofosfamidei au fost raportate cazuri de hiponatremia asociată cu creșterea

volumului total de apă din organism, intoxicarea acută cu apă și un sindrom asemănător cu SIADH

(sindromul secreției inadecvată a hormonului antidiuretic). Au fost raportate cazuri cu evoluție letală.

Cardiotoxicitate, utilizarea la pacienți cu afectare cardiacă

În timpul tratamentului cu ciclofosfamidă au fost raportate miocardită și miopericardită, care pot fi

însoțite de efuziune pericardică semnificativă și tamponadă cardiacă, acestea ducând la insuficiență

cardiacă congestivă severă, uneori letală. Examinarea histopatologică a evidențiat în primul rând

miocardită hemoragică. Hemopericardul a fost raportat secundar miocarditei hemoragice și necrozei

miocardice. A fost raportată toxicitate cardiacă acută în urma administrării ciclofosfamidei în doze

unice scăzute de până la 20 mg/kg.

În urma expunerii la scheme de tratament care au inclus ciclofosfamidă, au fost raportate aritmii

supraventriculare (inclusiv fibrilație atrială și flutter atrial), precum și aritmii ventriculare (inclusiv

prelungirea severă a intervalului QT asociată cu tahiaritmie ventriculară) la pacienți cu sau fără alte

semne de cardiotoxicitate.

Riscul de cardiotoxicitate asociată ciclofosfamidei ca rezultat al tratamentului cu ciclofosfamidă poate,

de exemplu, să fie crescut în urma administrării ciclofosfamidei în doze ridicate, la pacienții vârstnici

și la pacienții cu radioterapie anterioară a regiunii cardiace și/sau tratament anterior sau concomitent

cu alți agenți cardiotoxici. Vezi pct. 4.5.

Este necesară o precauție deosebită la pacienții cu factori de risc pentru cardiotoxicitate și la pacienții

cu boală cardiacă preexistentă.

Toxicitate pulmonară

În timpul și ulterior tratamentului cu ciclofosfamidă au fost raportate pneumonita și fibroza

pulmonară. De asemenea, au fost raportate boala veno-ocluzivă pulmonară și alte forme ale toxicității

pulmonare. A fost raportată toxicitate pulmonară care a dus la insuficiență respiratorie. Deși incidența

toxicității pulmonare asociate cu ciclofosfamida este redusă, prognosticul pentru pacienții afectați este

scăzut. Debutul târziu al pneumonitei (la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului cu

ciclofosfamidă) pare a fi asociat cu o mortalitate deosebit de ridicată. Pneumonita se poate dezvolta

chiar și la mai mulți ani de la tratamentul cu ciclofosfamidă. Au existat rapoarte privind toxicitatea

pulmonară acută după o doză unică de ciclofosfamidă.

Afecțiuni maligne secundare

La fel ca în cazul tuturor tratamentelor citotoxice, tratamentul cu ciclofosfamidă implică riscul

apariției de neoplazii secundare și a precursorilor acestora, ca sechele.

Riscul de a dezvolta cancer de tract urinar, precum și riscul de modificări mielodisplazice cu potenţial

evolutiv către leucemii acute este crescut. Alte afecțiuni maligne raportate după utilizarea

ciclofosfamidei sau a schemelor de tratament care includ ciclofosfamidă includ limfoame, cancer

tiroidian și sarcoame.

În unele cazuri, a doua afecțiune malignă s-a dezvoltat la câțiva ani după întreruperea tratamentului cu

ciclofosfamidă. De asemenea, au fost raportate afecțiuni maligne în urma expunerii in utero.

Riscul de cancer vezical poate fi redus semnificativ prin profilaxia cistitei hemoragice.

Boala hepatică veno-ocluzivă

Boala hepatică veno-ocluzivă (BHVO) a fost raportată la pacienți cărora li s-a administrat

ciclofosfamidă, în special la pacienții cărora li s-a administrat o schemă citoreductivă în pregătirea

unui transplant de măduvă osoasă în asociere cu iradierea corporală totală, busulfan sau alți agenți

(vezi pct. 4.5). După tratamentul citoreductiv, sindromul clinic apare în mod tipic între 1 și 2

săptămâni de la transplant și este caracterizat prin creșterea bruscă în greutate, hepatomegalie

dureroasă, ascită și hiperbilirubinemie/icter. Cu toate acestea, a fost raportată dezvoltarea treptată a

BHVO la pacienții cărora li s-a administrat ciclofosfamidă în doze imunosupresive scăzute pe termen

lung.

Ca o complicație a BHVO, se pot dezvolta sindromul hepatorenal și insuficiența mai multor organe.

Au fost raportate cazuri cu evoluție letală de BHVO asociată cu ciclofosfamidă. Factorii de risc care

predispun un pacient la dezvoltarea BHVO includ perturbări preexistente ale funcției hepatice,

radioterapie anterioară a abdomenului și un scor de performanță scăzut.

S-a raportat scăderea incidenței BHVO dacă se respectă un interval de cel puțin 24 de ore între ultima

administrare a busulfanului și prima administrare a ciclofosfamidei (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Genotoxicitate

Ciclofosfamida este genotoxică și mutagenă, atât în celulele somatice, cât și în celulele germinale

masculine și feminine. Prin urmare, femeile nu trebuie să rămână gravide, iar bărbații nu trebuie să

conceapă în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă.

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului și pe o perioadă de 12 luni de la

întreruperea tratamentului.

Bărbații nu trebuie să conceapă în timpul tratamentului și pe o perioadă de 6 luni de la întreruperea

tratamentului.

Datele din studiile efectuate pe animale indică faptul că expunerea ovocitelor în timpul dezvoltării

foliculare poate avea ca rezultat scăderea ratei de implantare și de sarcini viabile și un risc crescut de

malformații. Acest efect trebuie luat în considerare dacă se are în vedere fertilizarea in vitro sau o

sarcină după întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă. Durata exactă a dezvoltării foliculare la

oameni nu este cunoscută, însă poate fi mai lungă decât 12 luni. Femeile și bărbații activi sexual

trebuie să utilizeze metode de contracepție eficace în aceste perioade (vezi pct. 4.6).

Fertilitatea

Ciclofosfamida influențează ovogeneza și spermatogeneza. Acest lucru poate duce la sterilitate la

ambele sexe. Bărbații tratați cu ciclofosfamidă trebuie să fie informați despre conservarea spermei

înainte de tratament (vezi pct. 4.6).

Afectarea vindecării plăgilor

Ciclofosfamida poate afecta procesul de vindecarea a rănilor.

PRECAUȚII

Alopecie

Alopecia a fost raportată mai frecvent la utilizarea dozelor crescute. Alopecia poate evolua către

calviție. Este de așteptat ca părul să crească la loc după tratament sau chiar în timpul tratamentului,

însă poate fi diferit ca textură sau culoare.

Greață și vărsături

Administrarea ciclofosfamidei poate duce la greață și vărsături. Trebuie să se ia în considerare

recomandările actuale privind utilizarea antiemeticelor pentru prevenirea și ameliorarea greței și

vărsăturilor.

Consumul de alcool poate crește incidența vărsăturilor și greței induse de ciclofosfamidă.

Stomatită

Administrarea ciclofosfamidei poate duce la stomatită (mucozită orală). Trebuie să fie luate în

considerare recomandările actuale privind măsurile pentru prevenirea și ameliorarea stomatitei.

Administrare paravenoasă

Efectul citostatic al ciclofosfamidei apare după activarea acesteia, care se produce în principal la

nivelul ficatului. De aceea, riscul de leziuni tisulare ca urmare a administrării paravenoase accidentale

este scăzut.

În caz de administrare paravenoasă accidentală a ciclofosfamidei, perfuzia trebuie oprită imediat,

soluția de ciclofosfamidă extravasculară trebuie aspirată cu canula fixată și trebuie să se instituie

măsurile adecvate. După aceea, zona trebuie clătită cu soluție fiziologică salină, iar brațul sau piciorul

lăsat să se odihnească.

Administrarea la pacienți cu insuficiență renală

În cazul pacienților cu insuficiență renală, în special în cazul pacienților cu insuficiență renală severă,

excreția renală scăzută poate duce la niveluri plasmatice crescute ale ciclofosfamidei și ale

metaboliților acesteia. Acest lucru poate duce la o toxicitate crescută și trebuie luat în considerare în

stabilirea dozei la acești pacienți. Vezi pct. 4.2.

Administrarea la pacienți cu insuficiență hepatică

Insuficiența hepatică severă poate fi asociată cu un efect scăzut al ciclofosfamidei. Acest lucru poate

influența negativ eficacitatea tratamentului cu ciclofosfamidă și trebuie luat în considerare în

selectarea dozei și interpretarea răspunsului la doza selectată. Vezi pct. 4.2. Din cauza efectului

porfirogen al ciclofosfamidei, pacienții cu porfirie acută trebuie tratați cu precauție.

Administrarea la pacienți cu adrenalectomie

Pacienții cu insuficiență suprarenaliană pot necesita o creștere a dozei de substituție cu corticoizi

atunci când sunt expuși stresului provocat de toxicitatea citostaticelor, inclusiv ciclofosfamidă.

Administrarea la pacienți cu diabet zaharat

Se recomandă precauție în cazul pacienților cu diabet zaharat, deoarece ciclofosfamida poate

interacționa cu insulina și alți agenți hipoglicemici (vezi și pct. 4.5).

Administrarea la pacienți care au suferit intervenții chirurgicale recente

În general, citostaticele (printre care și ciclofosfamida) nu trebuie administrate la pacienți care au

suferit o intervenție chirurgicală cu mai puțin de 10 zile în urmă.

Copii și adolescenți

Din cauza conținutului de alcool, această soluție concentrată de ciclofosfamidă nu trebuie administrată

la copii și adolescenți.

Excipienți:

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 500 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Acest medicament conține etanol anhidru (alcool) 65% din volum, adică 513,5 mg per flacon,

echivalent cu 13 ml de bere sau 6 ml de vin.

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 1000 mg/2 ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Acest medicament conține etanol anhidru (alcool) 65% din volum, adică 1027 mg per flacon,

echivalent cu 26 ml de bere sau 11 ml de vin.

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 2000 mg/4 ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Acest medicament conține etanol anhidru (alcool) 65% din volum, adică 2054 mg/flacon, echivalent

cu 52 ml de bere sau 21 ml de vin.

Pentru comparare, în cazul în care un adult bea un pahar cu vin sau 500 ml de bere, alcoolemia va fi de

aproximativ 50 mg/100 ml.

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate

duce la acumularea de etanol și poate induce reacții adverse, în mod special la copiii mici cu o

capacitate de metabolizare redusă sau imatură.

Deoarece acest medicament este administrat de regulă lent, într-o perioadă de 2 ore, efectele

determinate de alcool pot fi mai scăzute.

Dăunător pentru cei care suferă de alcoolism.

De luat în considerare în cazul grupurilor cu risc crescut, cum ar fi pacienții cu boală hepatică sau

epilepsie.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Ciclofosfamida este inactivă, însă este metabolizată la nivelul ficatului, în special de CYP2A6, 2B6,

2C9, 2C19 și 3A4, în doi metaboliți activi.

Administrarea concomitentă sau succesivă a ciclofosfamidei cu alte substanțe sau tratamente care pot

crește probabilitatea sau severitatea efectelor toxice (din cauza interacțiunilor farmacodinamice sau

farmacocinetice) necesită evaluarea individuală atentă a beneficiului așteptat și a riscurilor.

Pacienții i trataţi cu asemenea asocieri trebuie monitorizați îndeaproape pentru a depista semnele de

toxicitate și a permite intervenția din timp. Pacienții aflați sub tratament cu ciclofosfamidă și agenți

care reduc activarea acesteia trebuie monitorizați pentru a depista o potenţială diminuare a eficacităţii

și necesitatea ajustării dozei.

Interacțiuni care afectează negativ farmacocinetica ciclofosfamidei și a metaboliților săi

 Activarea redusă a ciclofosfamidei poate altera eficacitatea tratamentului cu ciclofosfamidă.

Substanțele care întârzie activarea ciclofosfamidei includ:

• Aprepitant
• Bupropion
• Busulfan: au fost raportate scăderea eliminării și prelungirea timpului de înjumătățire ale

ciclofosfamidei la pacienții cărora li s-a administrat ciclofosfamidă în doze mari la mai puțin de

24 de ore după busulfan în doze mari. La administrarea concomitentă, au fost raportate

incidența crescută a bolii hepatice veno-ocluzive și mucozitei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

• Ciprofloxacină: când se administrează înainte de tratamentul cu ciclofosfamidă (utilizată ca

tratament de condiționare prealabil unui transplant de măduvă osoasă), ciprofloxacina poate

duce la regresia bolii subiacente.

• Cloramfenicol
• Antimicotice azolice (fluconazol, itraconazol): Antimicoticele azolice sunt cunoscute pentru

inhibarea enzimelor citocromului P450. S-a raportat existența produșilor de degradare toxici ai

ciclofosfamidei în cantități crescute la asocierea cu itraconazol.

• Inhibitori ai CYP2B6 și CYP3A4 (nevirapin, ritonavir): administrarea concomitentă poate

reduce eficacitatea ciclofosfamidei.

• Prasugrel
• Sulfonamide, de ex. sulfadiazină, sulfametoxazol și sulfapiridină
• Thiotepa: a fost raportată o inhibare puternică a bioactivării ciclofosfamidei de către thiotepa în

schemele chimioterapeutice cu doze mari, atunci când thiotepa a fost administrată cu 1 oră

înaintea ciclofosfamidei.

• Ondansetron: Au existat rapoarte privind o interacțiune farmacocinetică între ondansetron și

ciclofosfamida în doze mari, fapt ce a determinat scăderea ASC a ciclofosfamidei.

• Grepfrut (fruct sau suc), rifampicină, sunătoare: Administrarea concomitentă cu inhibitorii sau

inductorii CYP3A4 poate reduce eficacitatea sau poate crește toxicitatea ciclofosfamidei.

 O creștere a concentrației metaboliților citotoxici poate apărea în asociere cu:

• Alopurinol: a fost raportată o creștere a supresiei măduvei osoase.
• Azatioprină: risc crescut de hepatotoxicitate (necroză hepatică).
• Cloralhidrat
• Cimetidină
• Disulfiram
• Gliceraldehidă
• Inhibitori de protează: utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează poate crește

concentrația metaboliților citotoxici. S-a arătat că utilizarea schemelor bazate pe inhibitori de

protează este asociată cu o incidență mai mare a infecțiilor și neutropeniei la pacienții tratați cu

ciclofosfamidă, doxorubicină și etoposid (CDE) decât utilizarea unei scheme bazate pe

inhibitori non-nucleozidici ai transcriptazei inverse (INNTI). În tratamentul asociat cu

ciclofosfamidă (CDE) și saquinavir s-a raportat incidența crescută a mucozitei.

• Inductori ai enzimelor microzomale hepatice și extrahepatice umane (de ex. enzimele

citocromului P450): Potențialul pentru inducerea enzimelor microzomale hepatice și

extrahepatice trebuie luat în considerare în cazul tratamentului anterior sau concomitent cu

substanțe cunoscute pentru inducerea unei activități crescute a acestor enzime, cum ar fi

rifampină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină, sunătoare, benzodiazepinde și corticosteroizi.

• Dabrafenib

Interacțiuni farmacodinamice și interacțiuni cu mecanism necunoscut care afectează utilizarea

ciclofosfamidei

Utilizarea în asociere sau ulterioară a ciclofosfamidei cu alte medicamente cu toxicități similare poate

duce la cumularea efectelor toxice.

 Hematotoxicitatea accentuată și/sau imunosupresia pot prezenta un efect combinat al

ciclofosfamidei cu, de exemplu

• Inhibitori ECA: Inhibitorii ECA pot provoca leucopenie.
• Natalizumab
• Paclitaxel: S-a raportat hematotoxicitate crescută la administrarea ciclofosfamidei după perfuzia

cu paclitaxel.

• Diuretice tiazidice (de ex. hidroclorotiazidă): S-a raportat o creștere a supresiei măduvei osoase.
• Zidovudină
• Clozapină

 Cardiotoxicitatea crescută poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu, de exemplu

• Antracicline
• Mitomicină
• Citarabină
• Pentostatină
• Radioterapia zonei cardiace sau iradierea corporală totală în asociere cu ciclofosfamida în doze

mari

• Trastuzumab

 Toxicitatea pulmonară crescută poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu, de

exemplu

• Amiodaronă
• G-CSF, GM-CSF (factorul stimulator al coloniilor de granulocite, factorul stimulator al

coloniilor de granulocite-macrofage): rapoartele sugerează un risc crescut de toxicitate

pulmonară la pacienții tratați cu chimioterapie citotoxică ce include ciclofosfamidă și G-CSF

sau GM-CSF.

 Nefrotoxicitatea poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu, de exemplu

• Amfotericina B
• Indometacin: în urma administrării concomitente de indometacin, a fost raportată intoxicarea

acută cu apă.

Alte interacțiuni

 Alcool etilic

La animalele cu tumori a fost observată o reducere a activității antitumorale în timpul consumului

de etanol (alcool) concomitent cu administrarea orală de ciclofosfamidei în doze mici. La unii

pacienți, alcoolul poate crește incidența vărsăturilor și greței induse de ciclofosfamidă.

 Etanercept

La pacienții cu granulomatoză Wegener, adăugarea etanerceptului la tratamentul standard, care

include ciclofosfamidă, a fost asociată cu o incidență mai mare a afecțiunilor maligne solide

necutanate.

 Metronidazol

La un pacient tratat cu ciclofosfamidă şi metronidazol a fost raportată encefalopatie acută. Relația

cauzală nu este clară.

Într-un studiu efectuat pe animale, asocierea dintre ciclofosfamidă și metronidazol a fost corelată

cu o creștere a toxicității ciclofosfamidei.

 Tamoxifen

Utilizarea concomitentă a tamoxifenului și chimioterapiei poate crește riscul de complicații

tromboembolice.

Interacțiuni care afectează farmacocinetica și/sau acțiunea altor medicamente

 Bupropion

Metabolizarea ciclofosfamidei de către CYP2B6 poate inhiba metabolizarea bupropionului.

 Cumarine

La pacienții tratați cu warfarină și ciclofosfamidă, au fost raportate efecte atât crescute, cât și

scăzute ale warfarinei.

 Ciclosporină

La pacienții cărora li se administrează tratamentul de asociere cu ciclofosfamidă și ciclosporină au

fost observate concentrații serice mai scăzute ale ciclosporinei decât la pacienții care au luat doar

ciclosporină. Această interacțiune poate duce la o incidență crescută a bolii grefă-contra-gazdă

(BGcG).

 Miorelaxante depolarizante

Tratamentul cu ciclofosfamidă determină o inhibare semnificativă și persistentă a activității

colinesterazei. La administrarea concomitentă a miorelaxantelor depolarizante (de ex.

succinilcolină, suxametoniu) poate apărea apneea prelungită, ca urmare a scăderii nivelului de

pseudocolinesterază. Dacă un pacient a fost tratat cu ciclofosfamidă în intervalul de 10 zile ce

precedă o anestezie generală, anestezistul trebuie informat.

 Digoxină, β-acetildigoxină

A fost raportată absorbția redusă a comprimatelor de digoxină și β-acetildigoxină în timpul unui

tratament citotoxic concomitent.

 Vaccinuri

Este de așteptat ca efectele imunosupresive ale ciclofosfamidei să reducă răspunsul la vaccinare.

Utilizarea vaccinurilor vii poate duce la infecție indusă de vaccin.

 Verapamil

A fost raportată scăderea absorbției intestinale a verapamilului administrat pe cale orală.

 Derivate de sulfoniluree

La utilizarea concomitentă a ciclofosfamidei și derivatelor de sulfoniluree este posibil să apară

scăderea glicemiei.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei cu potențial fertil

Fetele tratate cu ciclofosfamidă în perioada prepubertară dezvoltă în general caracteristici sexuale

secundare normale și au cicluri menstruale regulate.

Fetele tratate cu ciclofosfamidă în perioada prepubertară au putut rămâne însărcinate ulterior.

Fetele tratate cu ciclofosfamidă la care s-a păstrat funcția ovariană după încheierea tratamentului

prezintă un risc crescut de instalare prematură a menopauzei (oprirea ciclurilor menstruale înaintea

vârstei de 40 de ani).

Contracepția la bărbați și femei

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului și pe o perioadă de 12 luni de la

întreruperea tratamentului.

Bărbații nu trebuie să conceapă în timpul tratamentului și pe o perioadă de 6 luni de la întreruperea

tratamentului.

Femeile și bărbații activi sexual trebuie să utilizeze metode de contracepție eficace în aceste perioade.

Sarcina

Există date foarte limitate cu privire la utilizarea ciclofosfamidei la femeile gravide. Există rapoarte

privind apariția unor aberații congenitale multiple după utilizarea în primul trimestru de sarcină.

Studiile efectuate pe animale au demonstrat teratogenitate și alte toxicități asupra aparatului

reproducător (vezi pct. 5.3).

Luând în considerare datele din rapoartele de caz privitoare la utilizarea la om, studiile pe animale și

mecanismul de acțiune al ciclofosfamidei, precum și disponibilitatea opțiunilor alternative de

tratament, utilizarea soluției etanolice de ciclofosfamidă este contraindicată în timpul sarcinii (vezi

pct. 4.3).

Alăptarea

Ciclofosfamida trece în laptele matern și poate duce la neutropenie, trombocitopenie, scăderea

hemoglobinei și diaree la copil. Ciclofosfamida este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Ciclofosfamida influențează ovogeneza și spermatogeneza. Poate cauza sterilitate la ambele sexe. La

femei, ciclofosfamida poate determina amenoree tranzitorie sau permanentă, iar la băieții tratați cu

ciclofosfamidă în perioada prepubertară, la oligospermie sau azoospermie. Bărbații tratați cu

ciclofosfamidă pot dezvolta oligospermie sau azoospermie. Înainte de tratamentul cu ciclofosfamidă,

bărbații trebuie să fie informați cu privire la posibilitatea de conservare și păstrarea viabilă a spermei

colectate înainte de tratament.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pacienții cărora li se administrează ciclofosfamidă pot manifesta reacții adverse (inclusiv greață,

vărsături, amețeală, vedere neclară, tulburări de vedere) care pot afecta capacitatea de a conduce

vehicule și de a folosi utilaje. Decizia de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje trebuie luată după

caz.

4.8 Reacții adverse

Frecvența reacțiilor adverse raportate în tabelul de mai jos este derivată din studiile clinice și din

experiența ulterioară punerii pe piață și sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente

(≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1>

<1>

Clasa de aparate, sisteme și Termenul MedDRA recomandat Frecvență

organe (ASO)

Infecții și infestări Infecții1 Frecvente

Pneumonie2 Mai puțin frecvente

Sepsis1 Mai puțin frecvente

Tumori benigne, maligne și Leucemie acută3 Rare

nespecificate (inclusiv chisturi Sindrom mielodisplazic Rare

și polipi) Neoplasme secundare Rare

Cancer vezical Rare

Cancer ureteral Rare

Sindrom de liză tumorală Foarte rare

Limfom non-Hodgkin Cu frecvență necunoscută

Sarcom Cu frecvență necunoscută

Carcinom cu celule renale Cu frecvență necunoscută

Cancer pelvin renal Cu frecvență necunoscută

Cancer tiroidian Cu frecvență necunoscută

Tulburări hematologice și Mielosupresie4 Foarte frecvente

limfatice Leucopenie Foarte frecvente

Neutropenie Foarte frecvente

Neutropenie febrilă Frecvente

Trombocitopenie Mai puțin frecvente

Anemie Mai puțin frecvente

Coagulare diseminată intravasculară Foarte rare

Sindrom hemolitic uremic Foarte rare

Agranulocitoză Cu frecvență necunoscută

Limfopenie Cu frecvență necunoscută

Creșterea hemoglobinei Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului Imunosupresie Foarte frecvente

imunitar Reacție anafilactică/anafilactoidă Mai puțin frecvente

Reacție de hipersensibilitate Mai puțin frecvente

Șoc anafilactic Foarte rare

Tulburări endocrine SIADH (sindromul secreției inadecvate Rare

de hormon antidiuretic)

Tulburări metabolice și de Anorexie Mai puțin frecvente

nutriție Deshidratare Rare

Hiponatremie Foarte rare

Creșterea glicemiei Cu frecvență necunoscută

Scăderea glicemiei Cu frecvență necunoscută

Tulburări psihice Stare de confuzie Foarte rare

Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie periferică Mai puțin frecvente

Polineuropatie Mai puțin frecvente

Nevralgie Mai puțin frecvente

Convulsie Rare

Amețeală Rare

Disgeuzie Foarte rare

Hipogeuzie Foarte rare

Parestezie Foarte rare

Neurotoxicitate5 Cu frecvență necunoscută

Sindrom de leucoencefalopatie Cu frecvență necunoscută

posterioară reversibilă6

Encefalopatie Cu frecvență necunoscută

Tulburări oculare Vedere neclară Rare

Tulburări de vedere Rare

Conjunctivită Foarte rare

Edem ocular7 Foarte rare

Hiperlacrimație Cu frecvență necunoscută

Tulburări acustice și vestibulare Hipoacuzie Mai puțin frecvente

Tinitus Cu frecvență necunoscută

Tulburări cardiace Cardiomiopatie Mai puțin frecvente

Miocardită Mai puțin frecvente

Insuficiență cardiacă8 Mai puțin frecvente

Tahicardie Mai puțin frecvente

Aritmie ventriculară Rare

Aritmie supraventriculară Rare

Fibrilație ventriculară Foarte rare

Angină Foarte rare

Infarct miocardic Foarte rare

Pericardită Foarte rare

Fibrilație atrială Foarte rare

Tahicardie ventriculară Cu frecvență necunoscută

Șoc cardiogen Cu frecvență necunoscută

Efuziune pericardică Cu frecvență necunoscută

Bradicardie Cu frecvență necunoscută

Palpitații Cu frecvență necunoscută

Prelungirea intervalului QT pe Cu frecvență necunoscută

electrocardiogramă

Tulburări vasculare Hiperemie Mai puțin frecvente

Hemoragie Rare

Tromboembolie Foarte rare

Hipertensiune arterială Foarte rare

Hipotensiune arterială Foarte rare

Embolie pulmonară Cu frecvență necunoscută

Tromboză venoasă Cu frecvență necunoscută

Vasculită Cu frecvență necunoscută

Ischemie periferică Cu frecvență necunoscută

Tulburări respiratorii, toracice Sindrom de detresă respiratorie acută Foarte rare

și mediastinale8,9 (SDRA)

Fibroză interstițială pulmonară cronică, Foarte rare

Edem pulmonar Foarte rare

Bronhospasm Foarte rare

Dispnee Foarte rare

Hipoxie Foarte rare

Tuse Foarte rare

Congestie nazală Cu frecvență necunoscută

Durere orofaringiană Cu frecvență necunoscută

Rinoree Cu frecvență necunoscută

Strănut Cu frecvență necunoscută

Boală veno-ocluzivă pulmonară Cu frecvență necunoscută

Bronșiolită obliterantă Cu frecvență necunoscută

Alveolită alergică Cu frecvență necunoscută

Pneumonită Cu frecvență necunoscută

Efuziune pleurală Cu frecvență necunoscută

Tulburări gastro-intestinale Inflamația mucoasei Frecvente

Enterocolită hemoragică Foarte rare

Pancreatită acută Foarte rare

Ascită Foarte rare

Stomatită Foarte rare

Diaree Foarte rare

Vărsături Foarte rare

Constipație Foarte rare

Greață Foarte rare

Durere abdominală Cu frecvență necunoscută

Inflamația glandelor parotide Cu frecvență necunoscută

Hemoragie gastrointestinală Cu frecvență necunoscută

Tiflită Cu frecvență necunoscută

Colită Cu frecvență necunoscută

Enterită Cu frecvență necunoscută

Tulburări hepatobiliare Anomalii ale funcției hepatice Frecvente

Hepatită Rare

Boală hepatică veno-ocluzivă Foarte rare

Hepatomegalie Foarte rare

Icter Foarte rare

Hepatită colestatică Cu frecvență necunoscută

Hepatotoxicitate10 Cu frecvență necunoscută

Afecțiuni cutanate și ale Alopecie11 Foarte frecvente

țesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitorie Rare

Dermatită Rare

Decolorarea unghiilor Rare

Decolorarea pielii12 Rare

Sindromul Stevens-Johnson Foarte rare

Necroliză epidermică toxică Foarte rare

Eritem de iradiere Foarte rare

Prurit (inclusiv mâncărime din cauza

inflamației) Foarte rare

Eritem polimorf

Sindrom de eritrodisestezie palmo- Cu frecvență necunoscută

plantară (sindromul mână-picior) Cu frecvență necunoscută

Urticarie

Eritem Cu frecvență necunoscută

Edem facial Cu frecvență necunoscută

Hiperhidroză Cu frecvență necunoscută

Cu frecvență necunoscută

Tulburări musculo-scheletice și Rabdomioliză Foarte rare

ale țesutului conjunctiv Crampe Foarte rare

Sclerodermie Cu frecvență necunoscută

Spasme musculare Cu frecvență necunoscută

Mialgie Cu frecvență necunoscută

Artralgie Cu frecvență necunoscută

Tulburări renale și ale căilor Cistită Foarte frecvente

urinare Microhematurie Foarte frecvente

Cistită hemoragică Frecvente

Macrohematurie Frecvente

Hemoragie suburetrală Foarte rare

Edem al peretelui vezical Foarte rare

Fibroză și scleroză vezicală Foarte rare

Insuficiență renală Foarte rare

Creșterea valorilor creatininei din sânge Foarte rare

Necroză tubulară renală Foarte rare

Tulburare tubulară renală Cu frecvență necunoscută

Nefropatie toxică Cu frecvență necunoscută

Ureterită hemoragică Cu frecvență necunoscută

Contractură vezicală Cu frecvență necunoscută

Diabet insipid nefrogen Cu frecvență necunoscută

Celule epiteliale atipice ale vezicii Cu frecvență necunoscută

urinare

Creșterea valorilor azotului ureic din Cu frecvență necunoscută

sânge

Condiții în legătură cu sarcina, Travaliu prematur Cu frecvență necunoscută

cu perioada puerperală și

perinatală

Tulburări ale aparatului genital Afectarea spermatogenezei Frecvente

și sânului Tulburare de ovulație (rareori Mai puțin frecvente

ireversibilă)

Amenoree13 Rare

Azoospermie/aspermie13 Rare

Oligospermie13 Rare

Infertilitate Cu frecvență necunoscută

Insuficiență ovariană Cu frecvență necunoscută

Oligomenoree Cu frecvență necunoscută

Atrofie testiculară Cu frecvență necunoscută

Afecțiuni congenitale, familiale Moarte intrauterină Cu frecvență necunoscută

și genetice Malformație fetală Cu frecvență necunoscută

Întârzierea dezvoltării fetale Cu frecvență necunoscută

Leziuni fetale Cu frecvență necunoscută

Efect carcinogen asupra progeniturilor Cu frecvență necunoscută

Tulburări generale și la nivelul Febră Foarte frecvente

locului de administrare Frisoane Frecvente

Astenie Frecvente

Indispoziție Frecvente

Durere toracică Rare

Cefalee Foarte rare

Insuficiență a mai multor organe Foarte rare

Reacții la locul injecției/perfuziei Foarte rare

(tromboză, necroză, flebită, inflamație,

durere, umflătură, eritem)

Investigații diagnostice Creșterea valorilor lactat dehidrogenazei Mai puțin frecvente

din sânge

Creșterea valorilor proteinei C-reactive Mai puțin frecvente

Modificări EKG Mai puțin frecvente

Scăderea FEVS Mai puțin frecvente

Creștere în greutate Foarte rare

Scăderea valorilor hormonilor sexuali Mai puțin frecvente

feminini

Scăderea valorilor estrogenului din sânge Cu frecvență necunoscută

Creșterea valorilor gonadotropinei din Cu frecvență necunoscută

sânge

1Un risc crescut de pneumonii și severitatea acestora (inclusiv cu evoluție letală), alte infecții

bacteriene, fungice, virale, cu protozoare și parazitice; reactivarea infecțiilor latente, inclusiv hepatită

virală, tuberculoză, virusul JC cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (inclusiv cu evoluție

letală), pneumocystis jiroveci, herpes Zoster, strongyloides, sepsis și șoc septic (inclusiv cu evoluție

letală).

2Inclusiv cu evoluție letală.

3Inclusiv leucemie mieloidă acută, leucemie promielocitară acută.

4Manifestată ca insuficiență a măduvei osoase, pancitopenie, neutropenie, agranulocitoză,

granulocitopenie, trombocitopenie (complicată prin sângerare), leucopenie, anemie.

5Manifestată ca mielopatie, neuropatie periferică, polineuropatie, nevralgie, disestezie, hipoestezie,

parestezie, tremor, disgeuzie, hipogeuzie, parosmie.

6Manifestată ca cefalee, stare mintală alterată, convulsii și vedere anormală, de la încețoșare până la

pierderea vederii.

7Observat în legătură cu o reacție alergică.

8Inclusiv cu evoluție letală.

9Deși incidența toxicității pulmonare asociată ciclofosfamidei este mică, prognosticul pentru pacienții

afectați este slab.

10Insuficiență hepatică, encefalopatie hepatică, ascită, hepatomegalie, icter, creșterea valorilor

bilirubinei din sânge, creșterea valorilor enzimelor hepatice (ASAT, ALAT, ALP, Gamma-GT).

11Poate evolua către calviție.

12A palmelor sau călcâielor.

13Persistentă.

Observații:

Anumite complicații, precum tromboembolii, coagulare intravasculară diseminată și sindrom uremic

hemolitic, pot apărea ca rezultat al tulburărilor subiacente, însă frecvența acestor complicații poate

crește din cauza chimioterapiei cu ciclofosfamidă.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

e-mail: [email protected].

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Consecințele grave ale supradozajului includ manifestări ale toxicităților dependente de doză, precum

mielosupresie, urotixicitate, cardiotoxicitate (inclusiv insuficiență cardiacă), boală hepatică veno-

ocluzivă și stomatită. Vezi pct. 4.4.

Pacienții cărora li s-a administrat o supradoză trebuie să fie monitorizați îndeaproape pentru

dezvoltarea toxicităților și în special a hematotoxicității.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu ciclofosfamidă.

Ciclofosfamida și metaboliții săi sunt dializabili. Prin urmare, hemodializa rapidă este indicată în

tratamentul oricărei supradoze suicidare sau accidentale sau al unei intoxicări.

Supradozajul trebuie să fie gestionat cu măsuri simptomatice, inclusiv tratamentul adecvat, de ultimă

oră, pentru orice infecție concomitentă, mielosupresie sau altă toxicitate, în cazul apariției acestora.

Profilaxia cistitei cu mesna poate ajuta la prevenirea sau reducerea efectelor urotoxice în cazul

supradozajului cu ciclofosfamidă.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice și imunomodulatoare, antineoplazice, agenți alchilanți,

analogi ai derivaților de azot din muștar, codul ATC: L01AA01.

S-a demonstrat că ciclofosfamida are un efect citostatic în multe tipuri de tumori.

Ciclofosfamida acționează probabil în faza S sau G2 a ciclului celular.

Rămâne de demonstrat dacă efectul citostatic este dependent în întregime de alchilarea ADN-ului sau

de alte mecanisme, precum inhibarea proceselor de transformare a cromatinei sau inhibarea

polimerazelor ADN. Metabolitul acroleină nu are activitate antineoplazică, însă este responsabil

pentru efectul advers urotoxic.

Efectul imunosupresiv al ciclofosfamidei se bazează pe faptul că ciclofosfamida are un efect de

inhibare asupra limfocitelor B, limfocitelor T CD4+ și, într-o mai mică măsură, asupra limfocitelor T

CD8+. În plus, se presupune că ciclofosfamida are un efect de inhibare asupra supresorului care

reglează clasa de anticorpi IgG2.

Nu poate fi exclusă rezistența încrucișată, în special cu agenții citotoxici înrudiți structural, de ex.

ifosfamidă, precum și alți agenți alchilanți.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Ciclofosfamida se administrează ca precursor inactiv de medicament, care este activat în ficat.

Absorbție

Ciclofosfamida este absorbită rapid și aproape complet din locurile de administrare parenterale.

Distribuție

Ciclofosfamida se leagă de proteinele plasmatice în proporție de mai puțin de 20%. Metaboliții

ciclofosfamidei se leagă de proteine într-o proporție mai mare, însă sub 70%. Nu este cunoscută

proporția în care se leagă de proteine metaboliții activi.

Ciclofosfamida se regăsește în lichidul cefalorahidian și laptele matern. Ciclofosfamida și metaboliții

săi pot traversa placenta.

Metabolizare

Ciclofosfamida este activată la nivelul ficatului în metaboliții activi 4-hidroxi-ciclofosfamidă și

aldofosfamidă (formă tautomerică a 4-hidroxi-ciclofosfamidei) prin metabolizarea de primă fază de

către enzimele citocromului P450 (CYP). Diferite izoenzime CYP contribuie la bioactivarea

ciclofosfamidei, inclusiv CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 și 3A4, iar 2B6 prezintă cea mai intensă activitate

a 4-hidroxilazei. Detoxificarea se efectuează cu preponderență prin intermediul glutation-S-

transferazelor (GSTA1, GSTP1) și alcool dehidrogenazei (ALDH1, ALDH3). Între două și patru ore

de la administrarea ciclofosfamidei, concentrațiile plasmatice ale metaboliților activi sunt maxime,

după care urmează o scădere rapidă a concentrațiilor plasmatice.

Eliminare

Timpul de înjumătățire plasmatică al ciclofosfamidei este între 4 și 8 ore la adulți și copii. Nu sunt

cunoscuți timpii de înjumătățire plasmatică ai metaboliților activi.

În urma administrării i.v. în doze mari, în contextul transplantului de măduvă osoasă alogenă,

concentrația plasmatică a ciclofosfamidei pure urmează cinetica liniară de prim ordin. Comparativ cu

tratamentul convențional cu ciclofosfamidă, există o creștere a concentrației metaboliților inactivi,

ceea ce indică saturația sistemelor enzimatice de activare, însă nu a stadiilor de metabolizare din care

rezultă metaboliții inactivi. În timpul tratamentului cu ciclofosfamidă în doză mare cu durata de câteva

zile, există o scădere a ariilor de sub curba concentrație plasmatică-timp a compusului-mamă, probabil

din cauza auto-inducerii activității de metabolizare microzomală.

Ciclofosfamida și metaboliții săi se excretă în principal pe cale renală.

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitate acută

Toxicitatea acută a ciclofosfamidei este relativ mică. Acest lucru a fost demonstrat în studiile efectuate

pe șoareci, cobai, iepuri și câini. Valoarea LD după o injecție i.v. unică a fost de 160 mg/kg la

șobolan, 400 mg/kg la șoarece și cobai, 130 mg/kg la iepure și 400 mg/kg la câine.

Toxicitate cronică

Administrarea cronică în doze toxice a dus la leziuni hepatice, manifestate ca degenerescență grasă

urmată de necroză. Mucoasa intestinală nu a fost afectată. Pragul de hepatotoxicitate a fost de

100 mg/kg la iepure și 10 mg/kg la câine.

Mutagenitate și carcinogenitate

Efectele mutagene ale ciclofosfamidei au fost demonstrate în diverse teste in vitro și in vivo. De

asemenea, la oameni au fost observate aberații cromozomiale apărute după administrarea

ciclofosfamidei. Pacienții maturi sexual trebuie să ia măsuri contraceptive în timpul tratamentului și

timp de cel puțin 6 luni de la oprirea tratamentului (vezi pct. 4.4. Atenționări și precauții).

Efectele carcinogene ale ciclofosfamidei au fost demonstrate în studiile efectuate pe animale, la

șobolani și șoareci.

Teratogenitate

Efectele teratogene ale ciclofosfamidei au fost demonstrate la diverse animale (șoareci, șobolani,

iepuri, maimuțe rhesus și câini). Ciclofosfamida poate duce la malformații ale scheletului, țesuturilor,

precum și alte malformații. Experiența administrării la om indică un risc crescut de malformații atunci

când ciclofosfamida este utilizată în timpul primelor trei luni de sarcină. Nu există studii cu privire la

posibilele efecte pe termen lung la copiii expuși în timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Etanol anhidru

6.2 Incompatibilități

Alcoolul benzilic crește viteza de degradare a ciclofosfamidei.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

După diluare:

Injecție directă:

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore la 25°C și de 6 zile

la 2°C până la 8°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează

imediat, durata și condițiie de păstrare înaintea administrării reprezintă responsabilitatea utilizatorului

și în mod normal nu trebuie să depășească 24 de ore la 2°C–8°C, cu excepția cazului în care diluarea a

avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

Pentru perfuzie intravenoasă

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore la 25°C și 6 zile la

2°C–8°C când este diluată cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45%; 24 de ore la 25°C și 36 de

ore la 2°C–8°C când este diluată cu soluție perfuzabilă de glucoză 5% (50 mg/ml); și 24 de ore la 25°C

și 36 de ore la 2°C–8°C când este diluată cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% w/v și glucoză

5% w/v

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat,

durata și condițiie de păstrare înaintea administrării reprezintă responsabilitatea utilizatorului și în mod

normal nu trebuie să depășească 24 de ore la 2°C–8°C, cu excepția cazului în care diluția a avut loc în

condiții aseptice controlate și validate.

Depozitare

Diluant Temperatura

La frigider

camerei

Soluție diluată pentru injecție intravenoasă directă (20 mg/ml)

Soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% până la 24 de ore până la 6 zile

Soluții diluate pentru perfuzie intravenoasă (2 mg/ml)

Soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45% până la 24 de ore până la 6 zile

Soluție perfuzabilă de glucoză 5% (50 mg/ml) până la 24 de ore până la 36 de ore

Soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% până la 24 de ore până la 36 de ore

masă/volum și glucoză 5% masă/volum

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C–8°C).

Pentru condițiile de depozitare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 500 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă este

disponibilă în mărimile de ambalaj:

1, 6, 10 sau 50 flacoane tubulare de 2 ml din sticlă de tip I transparentă incoloră, conținând 500 mg/ml

de ciclofosfamidă, închise cu dopuri din cauciuc acoperit cu teflon și sigilate cu capsă de aluminiu flip

off de culoare roșie.

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 1000 mg/2 ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă este

disponibilă în mărimile de ambalaj:

1, 6, 10 sau 50 flacoane tubulare de 2 ml din sticlă de tip I transparentă incoloră, conținând

1000 mg/2 ml de ciclofosfamidă, închise cu dopuri din cauciuc acoperit cu teflon și sigilate cu capsă

de aluminiu flip off de culoare gri.

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 2000 mg/4 ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă este

disponibilă în mărimile de ambalaj:

1, 6, 10 sau 50 flacoane tubulare de 5 ml din sticlă de tip I transparentă incoloră, conținând

2000 mg/4 ml de ciclofosfamidă, închise cu dopuri din cauciuc acoperit cu teflon și sigilate cu capsă

de aluminiu flip off de culoare violet.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Alegerea diluantului pentru reconstituirea Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s depinde de calea de

administrare utilizată.

Pentru injecție intravenoasă directă

Extrageți cantitatea prescrisă de Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s din flacon cu o seringă și adăugați-o la

cantitatea necesară de soluție de clorură de sodiu 0,9% sterilă, pentru a obține o concentrație finală de

20 mg/ml de ciclofosfamidă.

Tabelul 1: Diluare pentru injecție intravenoasă directă

Volumul de Ciclofosfamidă Dr. Diluați cu clorură de

Concentrația de

Concentrație Reddy’s concentrată care va fi sodiu 0,9% până la

ciclofosfamidă

extras volumul final

500 mg/ml 1 ml 25 ml

1000 mg/2 ml 2 ml 50 ml 20 mg/ml

2000 mg/4 ml 4 ml 100 ml

Pentru perfuzie intravenoasă

Extrageți cantitatea prescrisă de Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s din flacon cu o seringă și diluați-o pentru

a obține o concentrație finală de 2 mg/ml cu oricare dintre următorii diluanți:

 Soluție perfuzabilă cu glucoză 5% (50 mg/ml)

 Soluție perfuzabilă cu clorură de sodiu 0,9% w/v și glucoză 5% w/v

 Soluție perfuzabilă cu clorură de sodiu 0,45%

Tabelul 2: Diluare pentru perfuzie intravenoasă

Volumul de Ciclofosfamidă Dr.

Diluați cu diluantul Concentrația de

Concentrație Reddy’s concentrată care va fi

până la volumul final ciclofosfamidă

extras

500 mg/ml 1 ml 250ml

1000 mg/2 ml 2 ml 500ml 2 mg/ml

2000 mg/4 ml 4 ml 1000ml

Soluția trebuie administrată cât mai rapid posibil după reconstituire.

Înainte de administrare, medicamentele pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual, dacă

soluția și flaconulpermit acest lucru, pentru a depista particulele în suspensie și schimbarea culorii.

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s nu conține niciun conservant antimicrobian; de aceea, trebuie procedat cu

atenție pentru a asigura caracterul steril al soluțiilor preparate. Utilizați tehnica aseptică.

În timpul reconstituirii sau manipulării ciclofosfamidei, trebuie să fie respectate regulile și

reglementările pentru manipularea citostaticelor. În măsura în care este posibil, reconstituirea trebuie

efectuată într-un cabinet de siguranță biologică cu flux de aer laminar. Persoana care manipulează

medicamentul trebuie să poarte mască și mănuși de protecție. În caz de vărsare, zona trebuie spălată

foarte bine cu apă.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Dr. Reddy’s Laboratories România S.R.L.

Str. Nicolae Caramfil nr. 71-73, etaj 5, spațiul 10

Sector 1, București

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

14350/2022/01-02-03-04

14351/2022/01-02-03-04

14352/2022/01-02-03-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Martie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2022