Ciclofosfamidă Accord 200 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Prospect Ciclofosfamidă Accord 200 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Producator: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Clasa ATC: Antineoplazice și imunomodulatoare, antineoplazice, agenți alchilanți,

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15486/2024/01-16 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ciclofosfamidă Accord 200 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

1 ml concentrat conține ciclofosfamidă monohidrat echivalent cu ciclofosfamidă 200 mg.

Un flacon de 1 ml de concentrat conține ciclofosfamidă monohidrat echivalent cu ciclofosfamidă 200

mg.

Un flacon de 2,5 ml de concentrat conține ciclofosfamidă monohidrat echivalentă cu ciclofosfamidă

500 mg.

Un flacon de 5 ml de concentrat conține ciclofosfamidă monohidrat echivalentă cu ciclofosfamidă

1000 mg.

Un flacon de 10 ml de concentrat conține ciclofosfamidă monohidrat echivalentă cu ciclofosfamidă

2000 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

1 ml de concentrat conține 34 mg de propilenglicol (E1520) și 620 mg de etanol (alcool).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă (concentrat steril)

O soluție limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Ciclofosfamida este utilizată în combinație cu regimuri de chimioterapie sau singură, în funcție de

indicație. Ciclofosfamidă Accord este indicat în tratamentul:

• Leucemie limfocitară cronică (LLC)

• Leucemie limfocitară acută (LLA)

• Ca tratament de condiționare prealabil unui transplant de măduvă osoasă, în tratamentul

leucemiei limfocitare acute, leucemiei mielogene cronice și leucemiei mielogene acute, în

asociere cu iradierea corporală totală sau cu busulfan.

• Limfom Hodgkin, limfom non-Hodgkin și mielom multiplu

• Cancer ovarian și mamar metastazic

• Tratament adjuvant al cancerului mamar

• Sarcom Ewing

• Cancer pulmonar cu celule mici

• Neuroblastom avansat sau metastazic

• Boli autoimune cu potențial letal: forme progresive severe ale nefritei lupice și ale

granulomatozei Wegener

4.2 Doze şi mod de administrare

Ciclofosfamidă Accord trebuie utilizat doar de clinicieni cu experiență în administrarea chimioterapiei.

Ciclofosfamidă Accord trebuie administrată numai în cadrul unităților care fac posibilă

monitorizarea regulată a parametrilor clinici, biochimici și hematologici înainte de administrare, în

timpul administrării și după aceasta și sub supravegherea unui specialist în oncologie.

Doze

Dozele trebuie adaptate individual. Dozele și durata tratamentului și/sau intervalele între cure depind

de indicația terapeutică, de schema unui tratament de asociere, de starea generală de sănătate și de

funcția organelor pacientului și de rezultatele parametrilor de laborator (în special monitorizarea

celulelor sanguine).

În asociere cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară o reducere a dozei sau o

prelungire a intervalelor între cure.

Utilizarea agenților de stimulare a hematopoiezei (factori de stimulare a coloniilor și agenți de

stimulare a eritropoiezei) poate fi luată în considerare pentru reducerea riscului de complicații

mielosupresive și/sau ca ajutor în facilitarea administrării dozei prevăzute.

Înainte de administrare, în timpul administrării și imediat după aceasta, trebuie să se administreze

cantități adecvate de lichide, pe cale orală sau prin perfuzie, pentru forțarea diurezei în scopul

reducerii riscului de toxicitate asupra aparatului urinar. De aceea, Ciclofosfamidă Accord trebuie

administrată dimineața. Vezi pct. 4.4.

Medicul are responsabilitatea de a decide cu privire la utilizarea ciclofosfamidei în conformitate

cu recomandările privind tratamentul operator.

Dozele de mai jos pot fi considerate recomandări generale:

Tumori hematologice și solide

• Pentru tratamentul continuu:

3 – 6 mg/kg corp (= 120 – 240 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție intravenoasă

• Pentru tratamentul intermitent:

10 – 15 mg/kg corp (= 400 – 600 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție

intravenoasă, cu intervale de 2 până la 5 zile.

• Pentru tratamentul intermitent cu doze mari:

20 – 40 mg/kg corp (= 800 – 1600 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție

intravenoasă, cu intervale de 21 până la 28 de zile.

Ca pregătire pentru un transplant de măduvă osoasă

60 mg/kg corp timp de 2 zile sau 50 mg/kg corp timp de 4 zile, prin injecție intravenoasă.

Dacă se utilizează o schemă busulfan-ciclofosfamidă (Bu/Cy), prima doză de ciclofosfamidă trebuie

administrată cu cel puțin 24 de ore după ultima doză de busulfan (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Boli autoimune

500 – 1000 mg/m2 din aria suprafeței corporale pe lună.

Pacienți cu insuficiență hepatică

Insuficiența hepatică severă poate fi asociată cu o activare scăzută a ciclofosfamidei. Aceasta poate

altera eficacitatea tratamentului cu Ciclofosfamidă Accord și trebuie luată în considerare în selectarea

dozei și în interpretarea răspunsului la doza selectată. (Vezi pct. 4.4).

În cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă, doza trebuie redusă. La pacienții cu concentrații

ale bilirubinei serice de 3,1 – 5 mg/100 ml (= 0,053 – 0,086 mmol/l), se recomandă o reducere a dozei

cu 25%.

Pacienți cu insuficiență renală

În cazul pacienților cu insuficiență renală, în special în cazul pacienților cu insuficiență renală severă,

excreția renală scăzută poate duce la concentrații plasmatice crescute ale ciclofosfamidei și ale

metaboliților acesteia. Acest lucru poate duce la o toxicitate crescută și trebuie luat în considerare în

stabilirea dozei la acești pacienți. (Vezi pct. 4.4). Pentru o rată de filtrare glomerulară de sub

10 ml/minut, se recomandă o reducere a dozei cu 50%.

Ciclofosfamida și metaboliții acesteia sunt dializabili, deși pot exista diferențe în ceea ce privește

clearance-ul, în funcție de sistemul de dializă utilizat. La pacienții care necesită dializă, trebuie luată în

considerare utilizarea unui interval potrivit între administrarea Ciclofosfamidă Accord și dializă. Vezi

pct. 4.4.

Ajustarea dozei din cauza mielosupresiei

În timpul tratamentului cu ciclofosfamidă, trebuie să se efectueze cu regularitate analiza numărului de

leucocite și de trombocite. Dacă semnele mielosupresiei devin evidente, se recomandă ajustarea dozei

după caz.

Consultați tabelul de mai jos. De asemenea, sedimentul urinar trebuie verificat cu regularitate pentru a

depista prezența eritrocitelor.

Număr de leucocite Număr de trombocite Doză

(microlitru) (microlitru)

mai mult de 4000 mai mult de 100 000 100% din doza planificată

2500 – 4000 50 000 – 100 000 50% din doza planificată

mai puțin de 2500 mai puțin de 50 000 Se omite până când valorile se

normalizează sau se decide

individual

În cazul tratamentului de asociere, pot fi luate în considerare reduceri suplimentare ale dozei.

Vârstnici

La pacienții vârstnici, monitorizarea pentru depistarea toxicităților și necesitatea ajustării dozei trebuie

să ia în considerare incidența mai mare a scăderii funcției hepatice, renale, cardiace sau a altui organ și

a bolilor

concomitente sau a tratamentului cu alte medicamente.

Copii și adolescenți

Ciclofosfamida a fost administrată la copii. Profilul de siguranță al ciclofosfamidei la pacienții copii și

adolescenți este similar cu cel al populației adulte.

Mod de administrare

Ciclofosfamida este inertă până când este activată de enzimele din ficat. Cu toate acestea, la fel ca în

cazul tuturor medicamentelor citotoxice, se recomandă ca diluarea să fie efectuată de personal

instruit, într-o zonă desemnată.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau de administrarea medicamentului

Persoanele care manipulează medicamentul trebuie să poarte mănuși de protecție. Trebuie procedat cu

atenție pentru a se evita contactul materialului cu ochii. Materialul nu trebuie manipulat de femei

gravide sau care alăptează.

Administrare intravenoasă

Produsele medicamentoase pentru utilizare intravenoasă trebuie să fie inspectate vizual pentru

detectarea particulelor și a decolorării înainte de administrare, ori de câte ori soluția și recipientul

permit acest lucru.

Perfuzie:

Administrarea intravenoasă trebuie efectuată de preferință sub formă de perfuzie.

În cazul în care soluția urmează să fie utilizată pentru perfuzie intravenoasă, Ciclofosfamidă Accord se

diluează până la o concentrație minimă de 2 mg per ml prin utilizarea oricăruia dintre următorii

diluanți:

• 0,9% Clorură de sodiu injectabilă,

• 45% clorură de sodiu injectabilă,

• 5% glucoză injectabilă,

• 5% Glucoză și 0,9% Clorură de sodiu injectabilă.

Injecție directă:

În cazul în care soluția urmează să fie utilizată pentru injecție directă, Ciclofosfamidă Accord se

diluează până la o concentrație minimă de 20 mg per ml, utilizând oricare dintre următorii diluanți:

• 0,9% Clorură de sodiu injectabilă,

• 45% clorură de sodiu injectabilă,

• 5% glucoză injectabilă

• 5% Glucoză și 0,9% Clorură de sodiu injectabilă

Nu folosiți apă sterilă pentru preparate injectabile pentru diluare, deoarece rezultă o soluție

hipotonă și nu trebuie injectată direct.

Pentru a reduce probabilitatea de reacții adverse dependente de viteza de administrare (de ex. edem

facial, cefalee, congestie nazală, senzație de arsură la nivelul scalpului), ciclofosfamida trebuie

injectată sau perfuzată foarte lent. Durata perfuziei trebuie să fie adecvată pentru volumul și pentru

tipul de soluție de transport care va fi perfuzată.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Ciclofosfamidă Accord nu trebuie prescris pacienților în următoarele cazuri:

• hipersensibilitate la ciclofosfamidă, la oricare dintre metaboliții săi sau la oricare dintre

excipienții enumerați la pct. 6.1

• infecții acute

• aplazie medulară sau depresie medulară anterioară tratamentului

• infecție a tractului urinar

• toxicitate urotelială acută din cauza chimioterapiei citotoxice sau din cauza radioterapiei

• obstrucție a debitului urinar

• alăptare (vezi pct. 4.6)

Ciclofosfamidă Accord nu trebuie utilizat în abordarea terapeutică a bolilor nemaligne, cu excepția

imunosupresiei în situații care pun viața în pericol.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

ATENȚIONĂRI

Reacții anafilactice, sensibilitate încrucișată cu alți agenți alchilanți

Au fost raportate reacții anafilactice, inclusiv cu evoluție letală, la administrarea de ciclofosfamidă. A

fost raportată o posibilă reacție de sensibilitate încrucișată cu alți agenți alchilanți.

Mielosupresie, imunosupresie, infecții

Tratamentul cu ciclofosfamidă poate provoca mielosupresie (anemie, leucopenie, neutropenie și

trombocitopenie) și supresia semnificativă a răspunsului sistemului imunitar, care poate duce la

infecții, sepsis și șoc septic severe, uneori letale. Infecțiile raportate cu ciclofosfamidă includ

pneumonii, precum și alte infecții bacteriene, fungice, virale, cu protozoare și parazitice.

Se pot reactiva infecțiile latente. Reactivarea a fost raportată în cazul infecțiilor cu diferite bacterii,

fungi, virusiri, protozoare și paraziți.

Infecțiile care apar în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă, inclusiv febra neutropenică, trebuie

tratate corespunzător. Profilaxia antimicrobiană poate fi indicată în anumite cazuri de neutropenie (în

funcție de decizia medicului curant). În cazul febrei neutropenice, pot fi administrate antibiotice și/sau

antimicotice. Ciclofosfamida se poate administra cu precauția necesară la pacienții cu

insuficiență funcțională severă a măduvei osoase și la pacienții cu imunosupresie severă.

Monitorizarea hematologică atentă în timpul tratamentului este necesară pentru toți pacienții.

Parametrii hematologici trebuie verificați înainte de fiecare administrare și cu regularitate în timpul

tratamentului. Poate fi necesară monitorizarea mai frecventă, dacă numărul leucocitelor scade sub

3000 de celule/microlitru (celule/mm³). Se recomandă ajustarea dozei în cazul apariției mielosupresiei

(vezi pct. 4.2).

Cu excepția cazului în care este esențială, ciclofosfamida nu trebuie administrată la pacienții cu un

număr de leucocite sub 2500 celule/microlitru (celule/mm3) și/sau cu un număr de trombocite sub

50000 celule/microlitru (celule/mm3).

În principiu, scăderea numărului de celule și trombocite din sângele periferic, precum și perioada

necesară pentru refacerea acestuia, pot crește odată cu creșterea dozelor de ciclofosfamidă.

Limitele inferioare ale scăderii numărului de leucocite și de trombocite sunt atinse în general în prima

și în a doua săptămână de tratament. Măduva osoasă se reface relativ repede, iar nivelurile celulelor

din sângele periferic revin la normal, de regulă, după aproximativ 20 de zile.

Este posibil ca tratamentul cu ciclofosfamidă să nu fie indicat sau să fie întrerupt sau ca doza să fie

redusă la pacienții care au sau care dezvoltă o infecție gravă.

Mielosupresia severă trebuie luată în considerare în special la pacienții tratați anterior cu și/sau cărora

li se administrează chimioterapie concomitentă și/sau radioterapie.

Toxicitate asupra tractului urinar și toxicitate renală

În timpul tratamentul cu ciclofosfamidă au fost raportate cazuri de cistită hemoragică, pielită, ureterită

și hematurie. Este posibil ca pacienții să dezvolte ulcerație/necroză vezicală, fibroză/contractură și

cancer secundar. Urotoxicitatea poate impune întreruperea tratamentului. Au fost raportate cazuri de

urotixicitate cu evoluție letală. Urotoxicitatea poate apărea după administrarea ciclofosfamidei pe o

perioadă scurtă sau lungă de timp. A fost raportată cistita hemoragică în urma administrării

ciclofosfamidei în doze unice. Cistectomia poate deveni necesară din cauza fibrozei, sângerării sau

afecțiunilor maligne secundare. Radioterapia sau administrarea de busulfan, anterioare sau

concomitente, pot crește riscul de cistită hemoragică indusă de ciclofosfamidă. În general, cistita este

abacteriană inițial. Ulterior poate apărea colonizarea bacteriană secundară.

Înainte de începerea tratamentului, trebuie exclusă sau corectată orice obstrucție a tractului urinar.

Vezi pct. 4.3. De asemenea, sedimentul urinar trebuie verificat cu regularitate pentru a depista

prezența eritrocitelor și a altor semne de uro-/nefrotoxicitate. Tratamentul adecvat cu Mesna și/sau

hidratarea abundentă pentru forțarea diurezei pot reduce semnificativ frecvența și severitatea toxicității

vezicale. Este important să vă asigurați că pacientul micționează la intervale regulate. Hematuria este

remisă în general în câteva zile de la oprirea tratamentului cu ciclofosfamidă, însă este posibil să

persiste. Cistita hemoragică severă necesită în general întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă.

De asemenea, ciclofosfamida a fost asociată cu nefrotoxicitate, inclusiv necroză tubulară renală.

La administrarea ciclofosfamidei au fost raportate cazuri de hiponatremia asociată cu creșterea

volumului total de apă din organism, intoxicarea acută cu apă și un sindrom asemănător cu

sindromul secreției inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Au fost raportate cazuri cu evoluție

letală.

Cardiotoxicitate, utilizarea la pacienți cu afectare cardiacă

În timpul tratamentului cu ciclofosfamidă au fost raportate miocardită și miopericardită, care pot fi

însoțite de efuziune pericardică semnificativă și tamponadă cardiacă, acestea ducând la insuficiență

cardiacă congestivă severă, uneori letală. Examinarea histopatologică a evidențiat în primul rând

miocardită hemoragică. Hemopericardul a fost raportat secundar ca o consecință a miocarditei

hemoragice și necrozei miocardice. A fost raportată toxicitate cardiacă acută în urma administrării

ciclofosfamidei în doze unice scăzute de până la 20 mg/kg.

În urma expunerii la scheme de tratament care au inclus ciclofosfamidă, au fost raportate aritmii

supraventriculare (inclusiv fibrilație atrială și flutter atrial), precum și aritmii ventriculare (inclusiv

prelungirea severă a intervalului QT asociată cu tahiaritmie ventriculară) la pacienți cu sau fără alte

semne de cardiotoxicitate.

Riscul de cardiotoxicitate asociată ciclofosfamidei ca rezultat al tratamentului cu ciclofosfamidă poate,

de exemplu, să fie crescut în urma administrării ciclofosfamidei în doze ridicate, la pacienții vârstnici

și la pacienții cu radioterapie anterioară a regiunii cardiace sau tratament anterior sau concomitent

cu alți agenți cardiotoxici. Vezi pct. 4.5.

Este necesară o precauție deosebită la pacienții cu factori de risc pentru cardiotoxicitate și la pacienții

cu boală cardiacă preexistentă.

Toxicitate pulmonară

În timpul și ulterior tratamentului cu ciclofosfamidă au fost raportate pneumonita și fibroza

pulmonară. De asemenea, au fost raportate boala veno-ocluzivă pulmonară și alte forme ale toxicității

pulmonare. A fost raportată toxicitate pulmonară care a dus la insuficiență respiratorie. Deși incidența

toxicității pulmonare asociate cu ciclofosfamida este redusă, prognosticul pentru pacienții afectați este

scăzut. Debutul târziu al pneumonitei (la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului cu

ciclofosfamidă) pare a fi asociat cu o mortalitate deosebit de ridicată. Pneumonita se poate dezvolta

chiar și la mai mulți ani de la tratamentul cu ciclofosfamidă. Au existat rapoarte privind toxicitatea

pulmonară acută după o doză unică de ciclofosfamidă.

Afecțiuni maligne secundare

La fel ca în cazul tuturor tratamentelor citotoxice, tratamentul cu ciclofosfamidă implică riscul

apariției de neoplazii secundare și a precursorilor acestora, ca sechele.

Riscul de a dezvolta cancer de tract urinar, precum și riscul de modificări mielodisplazice cu potenţial

evolutiv către leucemii acute este crescut. Alte afecțiuni maligne raportate după utilizarea

ciclofosfamidei sau a schemelor de tratament care includ ciclofosfamidă includ limfoame, cancer

tiroidian și sarcoame.

În unele cazuri, a doua afecțiune malignă s-a dezvoltat la câțiva ani după întreruperea tratamentului cu

ciclofosfamidă. De asemenea, au fost raportate afecțiuni maligne în urma expunerii in utero.

Riscul de cancer vezical poate fi redus semnificativ prin profilaxia cistitei hemoragice.

Boala hepatică veno-ocluzivă (BHVO)

Boala hepatică veno-ocluzivă a fost raportată la pacienți cărora li s-a administrat

ciclofosfamidă. Cel mai important factor în cazul bolii veno-ocluzive este terapia citoreductivă care

este folosită în pregătirea unui transplant de măduvă osoasă în asociere cu iradierea corporală totală,

busulfan sau alți agenți (vezi pct. 4.5). După tratamentul citoreductiv, sindromul clinic apare în mod

tipic între 1 și 2 săptămâni de la transplant și este caracterizat prin creșterea bruscă în greutate,

hepatomegalie dureroasă, ascită și hiperbilirubinemie/icter. Cu toate acestea, a fost raportată

dezvoltarea treptată a BHVO la pacienții cărora li s-a administrat ciclofosfamidă în doze

imunosupresive scăzute pe termen lung.

Ca o complicație a BHVO, se pot dezvolta sindromul hepatorenal și insuficiența mai multor organe.

Au fost raportate cazuri cu evoluție letală de BHVO asociată cu ciclofosfamidă. Factorii de risc care

predispun un pacient la dezvoltarea BHVO includ perturbări preexistente ale funcției hepatice,

radioterapie anterioară a abdomenului și un scor de performanță scăzut.

S-a raportat scăderea incidenței BHVO dacă se respectă un interval de cel puțin 24 de ore între ultima

administrare a busulfanului și prima administrare a ciclofosfamidei (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Genotoxicitate

Ciclofosfamida este genotoxică și mutagenă, atât în celulele somatice, cât și în celulele germinale

masculine și feminine. Prin urmare, femeile nu trebuie să rămână gravide, iar bărbații nu trebuie să

conceapă în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă.

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului și pe o perioadă de 12 luni de la

întreruperea tratamentului.

Bărbații nu trebuie să conceapă în timpul tratamentului și pe o perioadă de 6 luni de la întreruperea

tratamentului.

Datele din studiile efectuate pe animale indică faptul că expunerea ovocitelor în timpul dezvoltării

foliculare poate avea ca rezultat scăderea ratei de implantare și de sarcini viabile și un risc crescut de

malformații. Acest efect trebuie luat în considerare dacă se are în vedere fertilizarea sau o

sarcină după întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă. Durata exactă a dezvoltării foliculare la

oameni nu este cunoscută, însă poate fi mai lungă decât 12 luni. Femeile și bărbații activi sexual

trebuie să utilizeze metode de contracepție eficace în aceste perioade (vezi pct. 4.6).

Fertilitatea

Ciclofosfamida influențează ovogeneza și spermatogeneza. Acest lucru poate duce la sterilitate la

ambele sexe. Bărbații tratați cu ciclofosfamidă trebuie să fie informați despre conservarea spermei

înainte de tratament (vezi pct. 4.6).

Afectarea vindecării plăgilor

Ciclofosfamida poate afecta procesul de vindecarea a rănilor.

PRECAUȚII

Alopecie

Alopecia a fost raportată mai frecvent la utilizarea dozelor crescute. Alopecia poate evolua către

calviție. Este de așteptat ca părul să crească la loc după tratament sau chiar în timpul tratamentului,

însă poate fi diferit ca textură sau culoare.

Greață și vărsături

Administrarea ciclofosfamidei poate duce la greață și vărsături. Trebuie să se ia în considerare

recomandările actuale privind utilizarea antiemeticelor pentru prevenirea și ameliorarea greței și

vărsăturilor.

Consumul de alcool poate crește incidența vărsăturilor și greței induse de ciclofosfamidă.

Stomatită

Administrarea ciclofosfamidei poate duce la stomatită (mucozită orală). Trebuie să fie luate în

considerare recomandările actuale privind măsurile pentru prevenirea și ameliorarea stomatitei.

Administrare paravenoasă

Efectul citostatic al ciclofosfamidei apare după activarea acesteia, care se produce în principal la

nivelul ficatului. De aceea, riscul de leziuni tisulare ca urmare a administrării paravenoase accidentale

este scăzut.

În caz de administrare paravenoasă accidentală a ciclofosfamidei, perfuzia trebuie oprită imediat,

soluția de ciclofosfamidă extravasculară trebuie aspirată cu canula fixată și trebuie să se instituie

măsurile adecvate. După aceea, zona trebuie clătită cu soluție fiziologică salină, iar brațul sau piciorul

lăsat să se odihnească.

Administrarea la pacienți cu insuficiență renală

În cazul pacienților cu insuficiență renală, în special în cazul pacienților cu insuficiență renală severă,

excreția renală scăzută poate duce la niveluri plasmatice crescute ale ciclofosfamidei și ale

metaboliților acesteia. Acest lucru poate duce la o toxicitate crescută și trebuie luat în considerare în

stabilirea dozei la acești pacienți. Vezi pct. 4.2.

Administrarea la pacienți cu insuficiență hepatică

Insuficiența hepatică severă poate fi asociată cu un efect scăzut al ciclofosfamidei. Acest lucru poate

influența negativ eficacitatea tratamentului cu ciclofosfamidă și trebuie luat în considerare în

selectarea dozei și interpretarea răspunsului la doza selectată. Vezi pct. 4.2. Din cauza efectului

porfirogen al ciclofosfamidei, pacienții cu porfirie acută trebuie tratați cu precauție.

Administrarea la pacienți cu adrenalectomie

Pacienții cu insuficiență suprarenaliană pot necesita o creștere a dozei de substituție cu corticoizi

atunci când sunt expuși stresului provocat de toxicitatea citostaticelor, inclusiv ciclofosfamidă.

Administrarea la pacienți cu diabet zaharat

Se recomandă precauție în cazul pacienților cu diabet zaharat, deoarece ciclofosfamida poate

interacționa cu insulina și alți agenți hipoglicemici (vezi și pct. 4.5).

Administrarea la pacienți care au suferit intervenții chirurgicale recente

În general, citostaticele (printre care și ciclofosfamida) nu trebuie administrate la pacienți care au

suferit o intervenție chirurgicală cu mai puțin de 10 zile în urmă.

O doză maximă de 60 mg/kg din acest medicament administrată la un adult cu greutatea de 70 kg ar

duce la expunerea la 186 mg/kg de etanol, ceea ce poate determina o creștere a concentrației de alcool

în sânge (CAS) de aproximativ 31 mg/100 ml.

Pentru comparație, pentru un adult care bea un pahar de vin sau 500 ml de bere, CAS este probabil să

fie de aproximativ 50 mg/100 ml.

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate

duce la acumularea de etanol și induce reacții adverse, în special la copiii mici cu capacitate

metabolică scăzută sau imatură.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ciclofosfamida este inactivă, însă este metabolizată la nivelul ficatului, în special de CYP2A6, 2B6,

2C9, 2C19 și 3A4, în doi metaboliți activi.

Administrarea concomitentă sau succesivă a ciclofosfamidei cu alte substanțe sau tratamente care pot

crește probabilitatea sau severitatea efectelor toxice (din cauza interacțiunilor farmacodinamice sau

farmacocinetice) necesită evaluarea individuală atentă a beneficiului așteptat și a riscurilor.

Pacienții trataţi cu asemenea asocieri trebuie monitorizați îndeaproape pentru a depista semnele de

toxicitate și a permite intervenția din timp. Pacienții aflați sub tratament cu ciclofosfamidă și agenți

care reduc activarea acesteia trebuie monitorizați pentru a depista o potenţială diminuare a eficacităţii

și necesitatea ajustării dozei.

Interacțiuni care afectează negativ farmacocinetica ciclofosfamidei și a metaboliților săi

• Activarea redusă a ciclofosfamidei poate altera eficacitatea tratamentului cu ciclofosfamidă.

Substanțele care întârzie activarea ciclofosfamidei includ:

• Aprepitant
• Bupropion
• Busulfan: au fost raportate scăderea eliminării și prelungirea timpului de înjumătățire ale

ciclofosfamidei la pacienții cărora li s-a administrat ciclofosfamidă în doze mari la mai puțin

de 24 de ore după busulfan în doze mari; la administrarea concomitentă, au fost raportate

incidența crescută a bolii hepatice veno-ocluzive și mucozitei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

• Ciprofloxacină: când se administrează înainte de tratamentul cu ciclofosfamidă (utilizată ca

tratament de condiționare prealabil unui transplant de măduvă osoasă), ciprofloxacina poate

duce la regresia bolii subiacente.

• Cloramfenicol
• Antimicotice azolice (fluconazol, itraconazol): Antimicoticele azolice sunt cunoscute pentru

inhibarea enzimelor citocromului P450. S-a raportat existența produșilor de degradare toxici ai

ciclofosfamidei în cantități crescute la asocierea cu itraconazol.

• Inhibitori ai CYP2B6 și CYP3A4 (nevirapin, ritonavir): administrarea concomitentă poate

reduce eficacitatea ciclofosfamidei.

• Prasugrel
• Sulfonamide, de ex. sulfadiazină, sulfametoxazol și sulfapiridină
• Thiotepa: a fost raportată o inhibare puternică a bioactivării ciclofosfamidei de către thiotepa

în schemele chimioterapeutice cu doze mari, atunci când thiotepa a fost administrată cu 1 oră

înaintea ciclofosfamidei.

• Ondansetron: Au existat rapoarte privind o interacțiune farmacocinetică între ondansetron și

ciclofosfamida în doze mari, fapt ce a determinat scăderea ASC a ciclofosfamidei.

• Grepfrut (fruct sau suc), rifampicină, sunătoare: Administrarea concomitentă cu inhibitorii sau

inductorii CYP3A4 poate reduce eficacitatea sau poate crește toxicitatea ciclofosfamidei.

• O creștere a concentrației metaboliților citotoxici poate apărea în asociere cu:

• Alopurinol: a fost raportată o creștere a supresiei măduvei osoase.
• Azatioprină: risc crescut de hepatotoxicitate (necroză hepatică).
• Cloralhidrat
• Cimetidină
• Disulfiram
• Gliceraldehidă
• Inductori ai enzimelor microzomale hepatice și extrahepatice umane (de ex. enzimele

citocromului P450): potențialul pentru creșterea posibilă a activității acestor enzime trebuie

luat în considerare în cazul tratamentului anterior sau concomitent cu substanțe cunoscute

pentru inducerea unei activități crescute a acestor enzime, cum ar fi rifampină, fenobarbital,

carbamazepină, fenitoină, sunătoare, benzodiazepinde și corticosteroizi.

• Inhibitori de protează: utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează poate crește

concentrația metaboliților citotoxici. S-a arătat că utilizarea schemelor bazate pe inhibitori de

protează este asociată cu o incidență mai mare a infecțiilor și neutropeniei la pacienții tratați

cu ciclofosfamidă, doxorubicină și etoposid (CDE) decât utilizarea unei scheme bazate pe

inhibitori non-nucleozidici ai transcriptazei inverse (INNTI). În tratamentul asociat cu

ciclofosfamidă (CDE) și saquinavir s-a raportat incidența crescută a mucozitei.

• Dabrafenib

Interacțiuni farmacodinamice și interacțiuni cu mecanism necunoscut care afectează utilizarea

ciclofosfamidei

Utilizarea în asociere sau ulterioară a ciclofosfamidei cu alte medicamente cu toxicități similare poate

duce la cumularea efectelor toxice.

• Hematotoxicitatea accentuată și/sau imunosupresia pot prezenta un efect combinat al

ciclofosfamidei cu, de exemplu

• Inhibitori ECA: Inhibitorii ECA pot provoca leucopenie.
• Natalizumab
• Paclitaxel: S-a raportat hematotoxicitate crescută la administrarea ciclofosfamidei după

perfuzia cu paclitaxel.

• Diuretice tiazidice (de ex. hidroclorotiazidă): S-a raportat o creștere a supresiei măduvei

osoase.

• Zidovudină
• Clozapină

• Cardiotoxicitatea crescută poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu, de

exemplu

• Antracicline
• Mitomicină
• Citarabină
• Pentostatină
• Radioterapia zonei cardiace sau iradierea corporală totală în asociere cu ciclofosfamida în

doze mari

• Trastuzumab

• Toxicitatea pulmonară crescută poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu, de

exemplu

• Amiodaronă
• G-CSF, GM-CSF (factorul stimulator al coloniilor de granulocite, factorul stimulator al

coloniilor de granulocite-macrofage): rapoartele sugerează un risc crescut de toxicitate

pulmonară la pacienții tratați cu chimioterapie citotoxică ce include ciclofosfamidă și G-CSF

sau GM-CSF.

• Nefrotoxicitatea poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu, de exemplu

• Amfotericina B
• Indometacin: în urma administrării concomitente de indometacin, a fost raportată intoxicarea

acută cu apă.

Alte interacțiuni

• Alcool etilic

La animalele cu tumori a fost observată o reducere a activității antitumorale în timpul

consumului de etanol (alcool) concomitent cu administrarea orală de ciclofosfamidei în doze

mici.

La unii pacienți, alcoolul poate crește incidența vărsăturilor și greței induse de ciclofosfamidă.

• Etanercept

La pacienții cu granulomatoză Wegener, adăugarea etanerceptului la tratamentul standard,

care include ciclofosfamidă, a fost asociată cu o incidență mai mare a afecțiunilor maligne

solide necutanate.

• Metronidazol

La un pacient tratat cu ciclofosfamidă şi metronidazol a fost raportată encefalopatie acută.

Relația cauzală nu este clară. Într-un studiu efectuat pe animale, asocierea dintre

ciclofosfamidă și metronidazol a fost corelată cu o creștere a toxicității ciclofosfamidei.

• Tamoxifen

Utilizarea concomitentă a tamoxifenului și chimioterapiei poate crește riscul de complicații

tromboembolice.

Interacțiuni care afectează farmacocinetica și/sau acțiunea altor medicamente

• Bupropion

Metabolizarea ciclofosfamidei de către CYP2B6 poate inhiba metabolizarea bupropionului.

• Cumarine

La pacienții tratați cu warfarină și ciclofosfamidă, au fost raportate efecte atât crescute, cât și

scăzute ale warfarinei.

• Ciclosporină

La pacienții cărora li se administrează tratamentul de asociere cu ciclofosfamidă și

ciclosporină au fost observate concentrații serice mai scăzute ale ciclosporinei decât la

pacienții care au luat doar ciclosporină. Această interacțiune poate duce la o incidență crescută

a bolii grefă-contra-gazdă (BGcG).

• Miorelaxante depolarizante

Tratamentul cu ciclofosfamidă determină o inhibare semnificativă și persistentă a activității

colinesterazei. La administrarea concomitentă a miorelaxantelor depolarizante (de ex.

succinilcolină, suxametoniu) poate apărea apneea prelungită, ca urmare a scăderii nivelului de

pseudocolinesterază. Dacă un pacient a fost tratat cu ciclofosfamidă în intervalul de 10 zile ce

precedă o anestezie generală, anestezistul trebuie informat.

• Digoxină, β-acetildigoxină

A fost raportată absorbția redusă a comprimatelor de digoxină și β-acetildigoxină în timpul

unui tratament citotoxic concomitent.

• Vaccinuri

Este de așteptat ca efectele imunosupresive ale ciclofosfamidei să reducă răspunsul la

vaccinare; utilizarea vaccinurilor vii poate duce la infecție indusă de vaccin.

• Verapamil

A fost raportată scăderea absorbției intestinale a verapamilului administrat pe cale orală.

• Derivate de sulfoniluree

La utilizarea concomitentă a ciclofosfamidei și derivatelor de sulfoniluree este posibil să apară

scăderea glicemiei.

Excipienți:

Administrarea concomitentă cu orice substrat pentru alcool dehidrogenază, cum ar fi etanolul, poate

induce reacții adverse grave la nou-născuți.

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate

duce la acumularea de etanol și induce reacții adverse, în special la copiii mici cu capacitate

metabolică scăzută sau imatură.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei cu potențial fertil

Fetele tratate cu ciclofosfamidă în perioada prepubertară dezvoltă în general caracteristici sexuale

secundare normale și au cicluri menstruale regulate.

Fetele tratate cu ciclofosfamidă în perioada prepubertară au putut rămâne însărcinate ulterior.

Fetele tratate cu ciclofosfamidă la care s-a păstrat funcția ovariană după încheierea tratamentului

prezintă un risc crescut de instalare prematură a menopauzei (oprirea ciclurilor menstruale înaintea

vârstei de 40 de ani).

Contracepția la bărbați și femei

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului și pe o perioadă de 12 luni de la

întreruperea tratamentului.

Bărbații nu trebuie să conceapă în timpul tratamentului și pe o perioadă de 6 luni de la întreruperea

tratamentului.

Femeile și bărbații activi sexual trebuie să utilizeze metode de contracepție eficace în aceste perioade.

Sarcina

Există date foarte limitate cu privire la utilizarea ciclofosfamidei la femeile gravide. Există rapoarte

privind apariția unor aberații congenitale multiple după utilizarea în primul trimestru de sarcină.

Studiile efectuate pe animale au demonstrat teratogenitate și alte toxicități asupra aparatului

reproducător (vezi pct. 5.3).

Luând în considerare datele din rapoartele de caz privitoare la utilizarea la om, studiile pe animale și

mecanismul de acțiune al ciclofosfamidei nu se recomandă utilizarea acesteia în timpul sarcinii, în

special în primul trimestru.

În fiecare caz în parte, beneficiul potențial al tratamentului trebuie să fie pus în balanță cu riscul

potențial pentru făt.

Alăptarea

Ciclofosfamida trece în laptele matern. Neutropenie, trombocitopenie, hemoglobină scăzută și diaree

au fost observate la copiii ale căror mame au fost tratate cu ciclofosfamidă și au continuat să alăpteze.

Alăptarea nu este permisă în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Ciclofosfamida influențează ovogeneza și spermatogeneza. Poate cauza sterilitate la ambele sexe. La

femei, ciclofosfamida poate determina amenoree tranzitorie sau permanentă, iar la băieții tratați cu

ciclofosfamidă în perioada prepubertară, la oligospermie sau azoospermie. Bărbații tratați cu

ciclofosfamidă pot dezvolta oligospermie sau azoospermie. Înainte de tratamentul cu ciclofosfamidă,

bărbații trebuie să fie informați cu privire la posibilitatea de conservare și păstrarea viabilă a spermei

colectate înainte de tratament.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienții cărora li se administrează ciclofosfamidă pot manifesta reacții adverse (inclusiv greață,

vărsături, amețeală, vedere neclară, tulburări de vedere) care pot afecta capacitatea de a conduce

vehicule și de a folosi utilaje. Decizia de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje trebuie luată de

doctor după caz.

4.8 Reacţii adverse

Frecvența reacțiilor adverse raportate în tabelul de mai jos este derivată din studiile clinice și din

experiența ulterioară punerii pe piață. Frecvența reacțiilor adverse este definită utilizând următoarea

convenție: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1>

<1>

Infecții și infestări

Frecvente: Infecții1

Mai puțin frecvente: Pneumonie2, sepsis1

Tumori benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi)

Rare: Leucemie acută3, sindrom mielodisplazic, neoplasme maligne secundare, cancer vezical, cancer

ureteral

Foarte rare: Sindrom de liză tumorală

Cu frecvență necunoscută: Limfom non-Hodgkin, sarcom, carcinom cu celule renale, cancer la nivelul

pelvisului renal, cancer tiroidian

Tulburări hematologice și limfatice

Foarte frecvente: Mielosupresie4, leucopenie , neutropenie

Frecvente: Neutropenie febrilă

Mai puțin frecvente: Trombocitopenie, anemie

Foarte rare: Coagulare diseminată intravasculară, sindrom hemolitic uremic

Cu frecvență necunoscută: Agranulocitoză, limfopenie, creșterea hemoglobinei

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte frecvente: Imunosupresie

Mai puțin frecvente: Reacție anafilactică/anafilactoidă, reacție de hipersensibilitate

Foarte rare: Șoc anafilactic

Tulburări endocrine

Rare: SIADH (sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic)

Cu frecvență necunoscută: Intoxicație acută cu apă

Tulburări metabolice și de nutriție

Mai puțin frecvente: Anorexie

Rare: Deshidratare

Foarte rare: Hiponatremie

Cu frecvență necunoscută: Creșterea glicemiei, scăderea glicemiei

Tulburări psihice

Foarte rare: Stare de confuzie

Tulburări ale sistemului nervos

Mai puțin frecvente: Neuropatie periferică, polineuropatie, nevralgie

Rare: Convulsie, amețeală

Foarte rare: Disgeuzie, hipogeuzie, parestezie

Cu frecvență necunoscută: Neurotoxicitate5, sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă6,

encefalopatie

Tulburări oculare

Rare: Vedere neclară

Foarte rare: Tulburări de vedere, conjunctivită, edem ocular7

Cu frecvență necunoscută: Hiperlacrimație

Tulburări acustice și vestibulare

Mai puțin frecvente: Surzenie

Cu frecvență necunoscută: Tinitus

Tulburări cardiace

Mai puțin frecvente: Insuficiență cardiacă8, cardiomiopatie, miocardită, tahicardie

Rare: Aritmie ventriculară, aritmie supraventriculară

Foarte rare: Fibrilație ventriculară, angină, infarct miocardic, pericardită, fibrilație atrială, stop cardiac

Cu frecvență necunoscută: Tahicardie ventriculară, soc cardiogen, efuziune pericardiacă, insuficiență

ventriculară stângă, hemoragie intramiocardică difuză, palpitații, bradicardie, prelungirea intervalului

QT pe electrocardiogramă

Tulburări vasculare

Mai puțin frecvente: Hiperemie

Rare: Hemoragie

Foarte rare: Tromboembolie, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială

Cu frecvență necunoscută: Embolie pulmonară, tromboză venoasă, vasculită, ischemie periferică

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale8,9

Foarte rare: Sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), fibroză interstițială pulmonară cronică,

edem pulmonar, bronchospasm, dispnee, hipoxie, tuse

Cu frecvență necunoscută: Boală veno-ocluzivă pulmonară, alveolită alergică, pneumonită, congestie

nazală, durere orofaringiană, rinoree, strănut, bronșiolită obliterantă, efuziune pleurală

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Inflamația mucoasei

Foarte rare: Enterocolită hemoragică, pancreatită acută, ascită, stomatită, diaree, vărsături, constipație,

greață

Cu frecvență necunoscută: Hemoragie gastrointestinală, cecită, colită, enterită, durere abdominală,

inflamație a glandelor salivare parotide

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: Anomalii ale funcției hepatice

Rare: Hepatită

Foarte rare: Boală hepatică veno-ocluzivă, hepatomegalie, icter, activarea hepatitei virale

Cu frecvență necunoscută: Hepatită colestatică, hepatotoxicitate10, hepatită citolitică

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Foarte frecvente: Alopecie11

Rare: Erupție cutanată tranzitorie, dermatită, decolorarea unghiilor, decolorarea pielii12

Foarte rare: Sindromul Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, reapariția dermatitei la un

pacient iradiat anterior, prurit (inclusiv mâncărime din cauza inflamației), dermatită toxică

Cu frecvență necunoscută: Eritemul multiform, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (sindromul

mână-picior), urticaria, eritem, edem facial, hiperhidroză

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Foarte rare: Rabdomioliză, crampe

Cu frecvență necunoscută: Sclerodermie, spasme musculare, mialgie, artralgie

Tulburări renale și ale căilor urinare

Foarte frecvente: Cistită, microhematurie

Frecvente: Cistită hemoragică, macrohematurie

Foarte rare: Hemoragie suburetrală, edem al peretelui vesical, fibroză și scleroză vezicală, insuficiență

renală, creșterea valorilor creatininei din sânge, necroză tubulară renală, cistită ulcerativă

Cu frecvență necunoscută: Tulburare tubulară renală, nefropatie toxică, uretrită hemoragică,

contractură vezicală, diabet insipid nefrogen, celule epiteliale atipice ale vezicii urinare, creșterea

valorilor azotului ureic din sânge

Condiții în legătură cu sarcina, cu perioada puerperală și perinatală

Cu frecvență necunoscută: Travaliu prematur

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Frecvente: Afectarea spermatogenezei

Mai puțin frecvente: Tulburare de ovulație (rareori ireversibilă)

Rare: Amenoree13, azoospermie/aspermie13, oligospermie13

Cu frecvență necunoscută: Infertilitate, insuficiență ovariană, oligomenoree, atrofie testiculară

Afecțiuni congenitale, familiale și genetice

Cu frecvență necunoscută: Moarte intrauterină, malformație fetală, întârzierea dezvoltării fetale,

toxicitate fetală, efect carcinogen asupra progeniturilor

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Febră

Frecvente: Frisoane, astenie, indispoziție

Rare: Durere toracică

Foarte rare: Cefalee, durere, insuficiență a mai multor organe, reacții la locul injecției/perfuziei

(tromboză, necroză, flebită, inflamație, durere, umflătură, eritem)

Cu frecvență necunoscută: Edem, boală asemănătoare gripei

Investigații

Mai puțin frecvente: Creșterea valorilor lactat dehidrogenazei din sânge, creșterea valorilor proteinei

C-reactive, modificări EKG, scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS), niveluri mai

scăzute de hormoni sexuali feminini

Foarte rare: Creștere în greutate

Cu frecvență necunoscută: Scăderea valorilor estrogenului din sânge, creșterea valorilor

gonadotropinei din sânge

1Un risc crescut de pneumonii și o creștere a severității acestora (inclusiv cu evoluție letală), alte

infecții bacteriene, fungice, virale, cu protozoare și parazitice; reactivarea infecțiilor latente, inclusiv

hepatită virală, tuberculoză, virusul JC cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (inclusiv cu

evoluție letală), pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloides, sepsis și șoc septic (inclusiv cu

evoluție letală).

2Inclusiv cu evoluție letală.

3Inclusiv leucemie mieloidă acută, leucemie promielocitară acută.

4Manifestată ca insuficiență a măduvei osoase, pancitopenie, neutropenie, agranulocitoză,

granulocitopenie, trombocitopenie (complicată prin sângerare), leucopenie, anemie.

5Manifestată ca mielopatie, neuropatie periferică, polineuropatie, nevralgie, disestezie, hipoestezie,

parestezie, tremor, disgeuzie, hipogeuzie, parosmie.

6Manifestată ca cefalee, stare mintală alterată, convulsii și vedere anormală, de la încețoșare până la

pierderea vederii.

7Observat în legătură cu o reacție alergică.

8Inclusiv cu evoluție letală.

9Deși incidența toxicității pulmonare asociată ciclofosfamidei este mică, prognosticul pentru pacienții

afectați este slab.

10Insuficiență hepatică, encefalopatie hepatică, ascită, hepatomegalie, icter, creșterea valorilor

bilirubinei din sânge, creșterea valorilor enzimelor hepatice (ASAT, ALAT, ALP, glutamil

transferaza).

11Poate evolua către calviție.

12A palmelor sau călcâielor.

13Persistentă.

Copii și adolescenți

Profilul de siguranță al ciclofosfamidei la pacienții copii și adolescenți este similar cu cel al populației

adulte.

Observații:

Anumite complicații, precum tromboembolii, coagulare intravasculară diseminată și sindrom uremic

hemolitic, pot apărea ca rezultat al tulburărilor subiacente, însă frecvența acestor complicații poate

crește din cauza chimioterapiei cu Ciclofosfamidă Accord.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected].

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

• Consecințele grave ale supradozajului includ manifestări ale toxicităților dependente de doză,

precum mielosupresie, urotixicitate, cardiotoxicitate (inclusiv insuficiență cardiacă), boală

hepatică veno-ocluzivă și stomatită. Vezi pct. 4.4.

• Pacienții cărora li s-a administrat o supradoză trebuie să fie monitorizați îndeaproape pentru

dezvoltarea toxicităților și în special a hematotoxicității.

• Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu ciclofosfamidă.

• Ciclofosfamida și metaboliții săi sunt dializabili. Prin urmare, hemodializa rapidă este indicată

în tratamentul oricărei supradoze suicidare sau accidentale sau al unei intoxicări.

• Supradozajul trebuie să fie gestionat cu măsuri simptomatice, inclusiv tratamentul adecvat, de

ultimă oră, pentru orice infecție concomitentă, mielosupresie sau altă toxicitate, în cazul

apariției acestora.

• Profilaxia cistitei cu mesna poate ajuta la prevenirea sau reducerea efectelor urotoxice în cazul

supradozajului cu ciclofosfamidă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice și imunomodulatoare, antineoplazice, agenți alchilanți,

analogi ai derivaților de azot din muștar.

codul ATC: L01AA01.

S-a demonstrat că ciclofosfamida are un efect citostatic în multe tipuri de tumori.

Ciclofosfamida acționează probabil în faza S sau G2 a ciclului celular.

Rămâne de demonstrat dacă efectul citostatic este dependent în întregime de alchilarea ADN-ului sau

de alte mecanisme, precum inhibarea proceselor de transformare a cromatinei sau inhibarea

polimerazelor ADN. Metabolitul acroleină nu are activitate antineoplazică, însă este responsabil

pentru efectul advers urotoxic.

Efectul imunosupresiv al ciclofosfamidei se bazează pe faptul că ciclofosfamida are un efect de

inhibare asupra limfocitelor B, limfocitelor T CD4+ și, într-o mai mică măsură, asupra limfocitelor T

CD8+. În plus, se presupune că ciclofosfamida are un efect de inhibare asupra supresorului care

reglează clasa de anticorpi IgG2. Nu poate fi exclusă rezistența încrucișată, în special cu agenții

citotoxici înrudiți structural, de ex. ifosfamidă, precum și alți agenți alchilanți.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Ciclofosfamida se administrează ca precursor inactiv de medicament, care este activat în ficat.

Absorbție

Ciclofosfamida este absorbită rapid și aproape complet din locurile de administrare parenterale.

Distribuție

Ciclofosfamida se leagă de proteinele plasmatice în proporție de mai puțin de 20%. Metaboliții

ciclofosfamidei se leagă de proteine într-o proporție mai mare, însă sub 70%. Nu este cunoscută

proporția în care se leagă de proteine metaboliții activi.

Ciclofosfamida se regăsește în lichidul cefalorahidian și laptele matern. Ciclofosfamida și metaboliții

săi pot traversa placenta.

Metabolizare

Ciclofosfamida este activată la nivelul ficatului în metaboliții activi 4-hidroxi-ciclofosfamidă și

aldofosfamidă (formă tautomerică a 4-hidroxi-ciclofosfamidei) prin metabolizarea de primă fază de

către enzimele citocromului P450 (CYP). Diferite izoenzime CYP contribuie la bioactivarea

ciclofosfamidei, inclusiv CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 și 3A4, iar 2B6 prezintă cea mai intensă activitate

a 4-hidroxilazei. Detoxificarea se efectuează cu preponderență prin intermediul glutation-S-

transferazelor (GSTA1, GSTP1) și alcool dehidrogenazei (ALDH1, ALDH3). Între două și patru ore

de la administrarea ciclofosfamidei, concentrațiile plasmatice ale metaboliților activi sunt maxime,

după care urmează o scădere rapidă a concentrațiilor plasmatice.

Eliminare

Timpul de înjumătățire plasmatică al ciclofosfamidei este între 4 și 8 ore la adulți și copii. Nu sunt

cunoscuți timpii de înjumătățire plasmatică ai metaboliților activi.

În urma administrării i.v. în doze mari, în contextul transplantului de măduvă osoasă alogenă,

concentrația plasmatică a ciclofosfamidei pure urmează cinetica liniară de prim ordin. Comparativ cu

tratamentul convențional cu ciclofosfamidă, există o creștere a concentrației metaboliților inactivi,

ceea ce indică saturația sistemelor enzimatice de activare, însă nu a stadiilor de metabolizare din care

rezultă metaboliții inactivi. În timpul tratamentului cu ciclofosfamidă în doză mare cu durata de câteva

zile, există o scădere a ariilor de sub curba concentrație plasmatică-timp a compusului-mamă, probabil

din cauza auto-inducerii activității de metabolizare microzomală.

Ciclofosfamida și metaboliții săi se excretă în principal prin rinichi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate acută

Toxicitatea acută a ciclofosfamidei este relativ mică. Acest lucru a fost demonstrat în studiile efectuate

pe șoareci, cobai, iepuri și câini.

Toxicitate cronică

Administrarea cronică în doze toxice a dus la leziuni hepatice, manifestate ca degenerescență grasă

urmată de necroză. Mucoasa intestinală nu a fost afectată. Pragul de hepatotoxicitate a fost de

100 mg/kg la iepure și 10 mg/kg la câine.

Mutagenitate și carcinogenitate

Efectele mutagene ale ciclofosfamidei au fost demonstrate în diverse teste in vitro și in vivo. De

asemenea, la oameni au fost observate aberații cromozomiale apărute după administrarea

ciclofosfamidei.

Efectele carcinogene ale ciclofosfamidei au fost demonstrate în studiile efectuate pe animale, la

șobolani și șoareci.

Teratogenitate

Efectele teratogene ale ciclofosfamidei au fost demonstrate la diverse animale (șoareci, șobolani,

iepuri, maimuțe rhesus și câini). Ciclofosfamida poate duce la malformații ale scheletului, țesuturilor,

precum și alte malformații.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Propilenglicol (E1520)

Macrogol

Monothioglycerol

Etanol, anhidru

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis:

18 luni.

După deschidere:

După prima utilizare, păstrați flaconul cu doze multiple parțial utilizat în ambalajul original la 2°C –

8°C timp de până la 28 de zile.

Aruncați porțiunea neutilizată după 28 de zile.

După diluare:

Stabilitatea chimică și fizică a soluției diluate a fost demonstrată timp de 7 zile la 2°C – 8°C (ferit de

lumină) și 24 de ore la 20°C – 25°C (lumină normală din încăpere), folosind diluanții menționați în pct.

4.2.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul diluat trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu

este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea

utilizatorului și, în mod normal, nu ar trebui să fie mai lungi de 24 de ore la 2°C – 8°C, cu excepția

cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C–8°C).

Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere sau diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon tubular de 2 ml din sticlă de tip I, incoloră, transparenă, cu dop din cauciuc clorobutil și sigiliu

flip-off simplu de culoare albastră, care conține 1 ml de concentrat.

Flacon tubular de 5 ml din sticlă de tip I, incoloră, transparenă, cu dop din cauciuc clorobutil și sigiliu

flip-off simplu de culoare galbenă, care conține 2,5 ml de concentrat.

Flacon tubular de 5 ml din sticlă de tip I, incoloră, transparenă, cu dop din cauciuc clorobutil și sigiliu

flip-off simplu de culoare albastră, care conține 5 ml de concentrat.

Flacon tubular de 10 ml din sticlă de tip I, incoloră, transparenă, cu dop din cauciuc clorobutil și

sigiliu flip-off simplu de culoare albastră, care conține 10 ml de concentrat.

Ambalaj cu 1 flacon

Ambalaj cu 5 flacoane

Ambalaj cu 6 flacoane

Ambalaj cu 10 flacoane

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Manipulare

Ciclofosfamida este un agent citostatic. Prin urmare, prepararea și manipularea Ciclofosfamidă Accord

trebuie să fie întotdeauna în conformitate cu măsurile de siguranță pentru manipularea agenților

citotoxici. Medicamentul nu trebuie manipulat de femeile însărcinate sau care alăptează.

Ciclofosfamidă Accord este o soluție sterilă, limpede, incoloră, gata de diluare, cu o concentrație de

200 mg/ml de ciclofosfamidă.

Ciclofosfamidă injectabilă

Concentrație Prezentarea

flaconului

200 mg/1 ml Flacon 2 ml

500 mg/2,5 ml Flacon 5 ml

1000 mg/ 5 ml Flacon 5 ml

2000 mg/10 ml Flacon 10 ml

Instrucțiuni pentru diluare

1. Folosiți o tehnică aseptică în timpul diluării Ciclofosfamidă Accord pentru administrare

intravenoasă.

2. Volumul corespunzător de soluție de Ciclofosfamidă Accord trebuie diluat până la o concentrație

minimă de 2 mg per ml (dacă este pentru perfuzie intravenoasă) sau 20 mg per ml (dacă este pentru

injectare intravenoasă directă) cu diluanții enumerați la punctul 4.2.

3. Medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual pentru detectarea particulelor și a decolorării

înainte de administrare. În cazul în care se observă particule, nu se administrează.

4. Flacoanele sau materialele goale (seringi, ace etc.) care au fost utilizate pentru diluare și

administrare, trebuie eliminate în conformitate cu cerințele locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa,

Polonia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15486/2024/01-16

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări – Mai 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2024